1、肺鱗癌個體化治療：現狀與前景江西省腫瘤醫院陳穎蘭第1頁，共54頁。目錄肺鱗癌的治療現狀 -晚期肺鱗癌治療：一線化療的崎嶇之旅！ -晚期肺鱗癌分子靶向治療：曙光乍現！肺鱗癌的未來方向信號通路藥物抗腫瘤血管藥物免疫治療第2頁，共54頁。肺鱗狀細胞癌組織學亞型與吸煙狀態顯著相關近20年肺癌主要組織學類型已從鱗癌變為腺癌組織學類型在非小細胞肺癌中作用日趨重要免疫組化可協助疑難病例診斷P40,P63,CK5/6陽性，TTF-1,粘蛋白陰性第3頁，共54頁。晚期肺鱗癌仍然是晚期NSCLC的一個重要類型12509例 NSCLC回顧性分析：鱗癌主要見于男性患者，約占總體NSCLC的39%Sakurai H,

2、et al. J Thorac Oncol. 2010; 5(10): 1594-601.第4頁，共54頁。NSCLC治療經歷的歷程 80s90s20s21s鉑類單藥與含鉑方案含鉑三代化療藥物兩聯方案GP，NP，TP培美曲塞肺腺癌治療方案針對EGFR，ALK基因分子靶向治療第5頁，共54頁。晚期肺癌治療30年回顧1983-19941995-20042005-20082009-2013分類藥物分類藥物分類藥物分類藥物SCLEPSCLEPSCLEPSCLEP肺鱗癌GP NPTP DP肺鱗癌GP NPTP DPGPNPTPDPNSCLC含鉑方案NSCLC非鱗NSCLCAPEGFR/ALK w/unk

3、nownAPEGFR +APTKI, BevALK + /ROS1APCriz, Bev第6頁，共54頁。以鉑類為基礎的化療：1980s 1990s無數建立在以鉑類為基礎的治療試圖達到更進一步生存獲益的嘗試最后都以失敗告終 -改變劑量強度 -改變聯合方案并未證實哪一種藥物優于順鉑單藥Gandara JCO, Weick JCO; Sculier JCO 16: 1388-1396,1998第7頁，共54頁。90年代中期鉑類單藥/舊方案聯合化療 vs. 新藥兩藥聯合化療1990s中期：爭論的問題主要為是否應該將新藥加入目前的治療方案中，如與順鉑單藥聯用沒有任何一個新藥被證實在OS獲益上優于鉑類單

4、藥Wozniak, JCO 16:2459-2465,1998; Sandler JCO 2000,18:122-130; Kubota JCO 22: 254-261,2004吉西他濱長春瑞濱多西他賽第8頁，共54頁。StudyDrugs# Pts%, St. IV%,ORRMST%,1-YSKelly,2001SWOG 9509Vnr/CisTax225/Cb20220888892825883336Schiller,2002ECOG 1594Tax135/CisGem/CisTxt/CisTax225/Cb2922882932908986868621.32117.315.38.18.17.

5、48.331363135Scagliotti,2002ILCPVnr/CisGem/CisTax225/Cb2012052018181823030329.59.89.9373743Belani,2002TAX 326Vnr/CisTxt/CisTxT/Cb40440840267676725322410.111.39.44146388-10月30-40%35%Kelly K, et al. J Clin Oncol. 2001; 19(13): 3210-18； Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2002; 346:92-98Scagliotti GV, et

6、al. J Clin Oncol. 2002; 20(21): 4285-91； Fossella F, et al. J Clin Oncol. 2003; 21(16): 3016-24以鉑類為基礎的三代化療藥是晚期NSCLC一線治療基石第9頁，共54頁。WCLC 2009- Tien Hoang, et al. Abstract # PD6.4.1.方案鱗癌(N=224)腺癌(N=647)大細胞癌(N=74)其他(N=194)P值mOS(m)紫杉醇/順鉑6.99.16.160.09吉西他濱/順鉑9.48.19.77.90.63多西紫杉醇/順鉑8.17.76.88.20.91紫杉醇/卡鉑9

7、.37.68.36.90.37P值0.180.390.390.82PFS(m)紫杉醇/順鉑2.63.73.52.80.43吉西他濱/順鉑4.44.44.53.40.43多西紫杉醇/順鉑3.13.74.23.60.54紫杉醇/卡鉑3.73.53.92.20.25P值0.20.190.560.68ECOG 1594顯示三代化療藥療效無差異不受組織學類型影響第10頁，共54頁。*非鱗癌包括：腺癌、大細胞癌和其他未確定類型的NSCLCScagliotti G. et al. J Thorac Oncol.2011; 6(1): 64-70.NSCLC組織學分組一線治療Pem/Cis vs. Gem/C

8、is維持治療Pem vs. Placebo二線治療Pem vs. DocPem+CisGem+CisPemPlaceboPemDoc非鱗癌*N=618N=634N=325N=156N=205N=194 mOS(月)11.010.115.510.39.38.0 校對的HR(95% CI) P值0.84(0.74, 0.96)0.0110.70(0.56, 0.88)0.0020.78(0.61, 1.00)0.048鱗癌N=244N=229N=116N=66N=78N=94 mOS(月)9.410.89.910.86.27.4 校對的HR(95% CI) P值1.23(1.00, 1.51)0.

9、0501.07(0.77, 1.50)0.6781.56(1.08, 2.26)0.018三大臨床試驗共同證明培美曲塞是晚期NSCLC非鱗癌患者的優先選擇第11頁，共54頁。研究依據白蛋白紫杉醇對比紫杉醇 III 期研究: CA031IIIb/IV期NSCLC未經過針對轉移性疾病的治療PS 0-1 N = 1,052白蛋白結合型紫杉醇100 mg/m2 第1, 8, 15天卡鉑 AUC 6 第1天21 天為一周期無需預處理1:1紫杉醇 200 mg/m2 第1天 卡鉑 AUC 6 第1天21 天為一周期地塞米松+抗組胺藥預處理分層因素:分期 (IIIb vs IV)年齡 (70 vs 70)性

10、別組織學 (鱗癌 vs 非鱗癌)地區主要終點: 獨立審評的 ORR次要終點: PFSOS疾病控制率根據NCI CTCAE v3標準的安全性患者在基線時無活動性腦轉移或2級以上神經病變Socinski MA, Bondarenko I, Karaseva NA, et al. J Clin Oncol, 2012, 30(17): 2055-62第12頁，共54頁。主要終點ORR-組織學分層緩解比例鱗癌N=450P0.00141%24%33%25%IITN=1052P=0.005Nab-P/CP/C67%第13頁，共54頁。 nab-P+C P+C RR/HR P值鱗癌 n=229 n=221

11、ORR 41% 24% 1.680 10%的藥物相關不良事件Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002.AE分類，%阿法替尼N=392厄洛替尼N=395所有級別 3級4級所有級別3級4級腹瀉701013321皮疹/痤瘡676067100口腔炎2940900疲勞15201220惡心1310710食欲下降13101010甲溝炎1110410皮膚干燥9101000皮膚瘙癢8101200嘔吐810310脫水411110第22頁，共54頁。研究結論LUX-Lung8是鱗癌患者二線治療規模最大的III期研究在這項頭對頭研究中，阿法替尼較厄洛替尼顯著降低死亡和疾病進展風

12、險達19%阿法替尼的獲益見于所有研究終點和亞組阿法替尼在總體癥狀緩解和QOL方面有優勢兩組不良事件類型與EGFR抑制劑一致，嚴重不良事件、嚴重程度和致命性不良事件發生率相似阿法替尼可以成為鱗癌患者二線TKI治療的選擇Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002.第23頁，共54頁。Sandler, et al. NEJM 20061.00.80.60.40.2006121824303642生存期 (月)總生存率HR=0.79, p=0.003 (95% CI: 0.670.92)10.312.3貝伐珠單抗 + 卡鉑/紫杉醇 (n=417; 305 個事件)卡

13、鉑/紫杉醇 (n=433; 344 個事件) E4599療效：總體人群OS顯著延長第24頁，共54頁。Sandler, et al. NEJM 2006E4599療效：總體人群PFS顯著延長06121824304.56.21.00.80.60.40.20無進展生存期 (月)無進展生存率HR=0.66, p0.001 (95% CI: 0.570.77)貝伐珠單抗 + 卡鉑/紫杉醇 (n=417; 374 個事件)卡鉑/紫杉醇 (n=433; 405 個事件) 第25頁，共54頁。CP(n=440)貝伐珠單抗 + CP(n=427)級別 (%)級別 (%)345345p 值所有出血事件0.74.

14、40.001 CNS 出血0.7 鼻衄0.20.7 嘔血0.5 咯血0.20.50.21.2 黑便/GI 出血0.20.20.70.2 其它0.20.2Sandler, et al. NEJM 2006E4599安全性：3級以上出血事件發生率第26頁，共54頁。大多數腫瘤抗血管生成藥物，因為毒性在晚期肺鱗癌的臨床試驗中都慘遭失敗藥物試驗結果Bevacizumab貝伐單抗Phase IIAVF0757g增加嚴重的肺出血發生幾率Sorafenib索拉非尼Phase IIIESCAPE增加死亡風險Motesanib莫特沙尼Phase IIIMONET增加咯血風險Ceditranib西地布尼Phase

15、 IIBR24未增加療效及毒性 J Clin Oncol. 2010; 28(11):1835-1842； J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91J Clin Oncol. 2012 Aug 10;30(23):2829-36；J Clin Oncol. 2010 Jan 1;28(1):49-55.第27頁，共54頁。Endostatin：泛靶點抗血管生成藥物HIF1-（ VEGF關鍵觸發因素）MMPs（血管芽生和腫瘤轉移的關鍵）VEGFA(關鍵促血管生成因子)neuropilin 1（腫瘤細胞表面的VEGFR）EGFR （肺腺癌的驅動基因）FGF-R1（鱗狀

16、細胞癌的驅動基因）FGF-R2 （鱗狀細胞癌的驅動基因）Exp Cell Res. 2006 Mar 10;312(5):594-607 1997 年發現于Folkman實驗室，是一種動物體內天然存在的蛋白 含有184個氨基酸，分子量為20KD 具有強烈抑制血管生成的作用，幾乎無毒性 2006年，改構后的更穩定更高活性的內皮抑素（恩度、Endostar）FDA批準成功上市第28頁，共54頁。29ASCO2005恩度III期臨床試驗Results of Phase III trial of EndostarTM (rh-endostatin, YH-16) in advanced non-sma

17、ll cell lung cancer (NSCLC) patients恩度聯合NP方案治療晚期NSCLC隨機、雙盲、對照、多中心期臨床研究Sub-category: Non-Small Cell Lung Cancer Category: Lung Cancer Meeting: 2005 ASCO Annual Meeting Session Type and Session Title: General Poster Session, Lung Cancer Abstract No:7138 Citation: Journal of Clinical Oncology, 2005 ASC

18、O Annual Meeting Proceedings. Vol 23, No. 16S, Part I of II (June 1 Supplement), 2005: 7138 Author(s):Y. Sun, J. Wang, Y. Liu, X. Song, Y. Zhang, K. Li, Y. Zhu, Q. Zhou, L. You, C. Yao 第29頁，共54頁。恩度III期臨床研究資料與方法NSCLC初治或復治493例PS 0-2期NVB 25mg/m2 d1,d8；CDDP 30mg/m2 d2-4恩度 7.5mg/m2 d1-14；每21d為1周期326例167例

19、RNVB25mg/m2 d1,d8；CDDP30mg/m2 d2-4每21d為1周期組長單位：中國醫學科學院腫瘤醫院內科隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心(24家)臨床試驗初治：復治= 2：1；試驗組：對照組= 2：1第30頁，共54頁。恩度+NP方案顯著提高鱗癌患者的ORRP=0.0086P=P=0.0067（%）王金萬，孫燕等，中國肺癌雜志 2005；8:283-290Thoracic Cancer, 2013，4(4): 440448.III期臨床研究中，試驗組鱗癌患者129例 (占試驗組總患者的40. 1 %)第31頁，共54頁。NP+恩度顯著延長晚期肺鱗癌TTP腫瘤無進展率3.45m

20、6.45mNP+恩度NP王金萬，孫燕等，中國肺癌雜志 2005；8:283-290Thoracic Cancer, 2013，4(4): 440448.第32頁，共54頁。33恩度聯合化療治療晚期非小細胞肺癌期臨床研究第33頁，共54頁。開放、大樣本、多中心單臂試驗晚期NSCLC FAS集（2717例）臨床分期a：145例(5.34%)b：674例(24.81%)：1898例(69.86%)均為不能/不愿手術或放療患者聯合用藥NP：34.06%GP：35.82%DP：16.18%TP：12.40%病理類型鱗癌 841(30.95%) 腺癌 1669(61.43%) 其他 207(7.62%)

21、主要終點:安全性、OS、TTP 次要終點：RR、CBRResults of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598恩度IV期臨床研究第34頁，共54頁。恩度IV期試驗：不同病理類型客觀療效21.23%29.26%81.06%79.91 %ORRCBR鱗癌與腺癌患者具有一致的近期療效Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatme

22、nt of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598第35頁，共54頁。腺癌(95%CI)鱗癌(95%CI)TTP7.577.04，8.267.346.74，8.32MST19.2817.37,20.9215.9914.24,17.66Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598鱗癌患者同樣受益恩度IV期試驗：肺鱗癌生存同樣獲益第36頁，共54頁。Results of phase IV cli

23、nical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598（%）841例肺鱗癌患者保持一致的安全性，未發生重度咯血，度的咯血僅為2.73%恩度IV期試驗:未增加鱗癌患者咯血發生率第37頁，共54頁。恩度治療晚期NSCLC的啟示恩度期臨床研究、IV期臨床研究臨床試驗結果互相驗證：恩度聯合第三代含鉑兩藥化療能突破單純化療瓶頸，能明顯提高肺鱗癌患者的RR、TTP，延長患者生存。分層分析顯示對肺鱗癌保持一致的安全性。令人關注的出血問題，其中鱗癌未見重度咯血報道，度的咯血僅為2.73

24、%。恩度為晚期肺鱗癌患者提供了一種新的治療選擇！Thoracic Cancer, 2013，4(4): 440448.J Thorac Oncol. 2011;6: 11041109.J Clin Oncol.2002,20(21):4285-91.恩度治療晚期肺鱗癌：安全有效！第38頁，共54頁。持續靜脈泵注恩度（重組人血管內皮抑制素）聯合吉西他濱+順鉑方案一線治療晚期肺鱗癌的I/II期臨床試驗 研究目的：持續靜脈泵注恩度聯合GP方案一線治療晚期肺鱗癌的疾病無進展生存時間（PFS）、耐受性、安全性及療效探討恩度最合適的臨床有效劑量。 探索性研究目的： 本研究將留取治療前后外周血標本進行生物標

25、志物相關轉化研究 胸部CT灌注掃描觀察腫瘤血管正?；芯?。第39頁，共54頁。初治晚期肺鱗癌PS評分：0-2有可測量病灶年齡18-75歲性別不限GP方案,q21d*4-6周期吉西他濱(GEM)1000 mg/m2 d1,8順鉑(DDP)75 mg/m2分3d給藥GP方案+恩度持續靜脈泵注,q21d*4-6周期吉西他濱(GEM)1000 mg/m2 d1,8順鉑(DDP)75 mg/m2分3d給藥NS 250ml + 恩度15mg, 11ml/h，持續靜脈泵注恩度維持至PDGP方案聯合恩度持續靜脈泵注一線治療晚期肺鱗癌的臨床觀察主要觀察指標：ORR,DCR,TTP,PFS，毒性反應未PD第40頁

26、，共54頁。靜脈泵注恩度不增加化療不良反應,無咯血病例恩度主要不良反應心臟毒副作用，發生率較低（只有1例發生），安全性好，未增加化療的毒副反應，且一定程度上降低化療毒副反應，但無統計學意義 (P0.05)組別N（例）白細胞減少血小板減少心臟毒害惡心嘔吐乏力肝腎功能損害過敏反應恩度組276115200對照組26710731020.1580.0010.9810.5340.2641.058p0.690.980.320.470.600.30第41頁，共54頁。兩組患者近期療效比較n(%) GP+恩度：RR 51.9%、DCR 81.5% 歷史數據：全國 IV 期研究初治GP+恩度555例，RR：30.

27、63%，DCR：85.77%組別nCR PR SD PD ORR DCR恩度組27014(51.9%)8(29.6%)5(18.5%)14(51.9%)22(81.5%)對照組2609(34.6%)10(38.5%)7(26.9%)9(34.6%)19(73.1%)21.6020.4610.5341.6020.534p0.2060.4970.4650.2060.465恩度聯合GP治療晚期肺鱗癌有效率提高，TTP延長。恩度未增加鱗癌出血風險，心臟不良反應安全可控。恩度與化療聯合一線治療肺鱗癌值得進一步嘗試。第42頁，共54頁。 取得晚期肺鱗癌療效突破的出路在哪里？針對關鍵驅動基因 的靶向治療以及

28、免疫靶向治療選擇敏感細胞毒藥物第43頁，共54頁。目錄肺鱗癌的治療現狀 -晚期肺鱗癌化療一線化療的崎嶇之旅！ -晚期肺鱗癌分子靶向治療屢戰屢??！肺鱗癌的未來方向 -肺鱗癌的遺傳學特點信號通路藥物抗腫瘤血管藥物免疫治療第44頁，共54頁。從組織學分型到分子學分型的演變J Clin Oncol.2013 Mar 10;31(8):1039-49腺癌基于組織學的亞型其他11%鱗癌34%腺癌55%鱗癌NSCLCALKHER2BRAFPIK3CAAKT1MAP2K1NRASROS1RETEGFRKRAS未知EGFRvlllPI3KCAEGFRDDR2FGFR1Amp未知第45頁，共54頁。肺鱗癌基因組特

29、點Nature，201271肺鱗癌病人標本NGS和定量PCR檢測突變和基因擴增基因名稱突變頻率TP5359.2%PI3KCA19.7%FGFR21.4 %HRAS2.8%APC 1.4%KRAS1.4%MET1.4%EGFR4.2%AKT11.4%PTEN1.4%SMAD41.4%KIF5B-RET1.4%FGFR31.4%40.9% 的鱗癌患者存在聯合基因突變，表明了鱗癌患者基因型的復雜性2013 ASCO第46頁，共54頁。肺鱗癌新發現的致癌基因靶點致癌靶點 發病率 (%) 臨床相關性潛在的激酶抑制劑PIK3CA突變3.6-6.5未發現相關性GDC-0941、 XL147、 BKM120

30、FGFR1 擴增 9.7-21曾吸煙Brivanib (BMS-582664) Dovitinib (TKI258) Ponatinib (AP24534) E3810 DDR2突變2.2未發現相關性達沙替尼、伊馬替尼、尼洛替尼Oxnard GR, et al. J Clin Oncol.2013; 31: 1097-1104第47頁，共54頁。 Clin Cancer Res.2012;18:2443-51藥物研究期別靶點單藥/聯合研究期別針對FGFR1BGJ398Pan FGFR單藥I期AZD4547Pan FGFR單藥I期E-3810Pan FGFR, VEGFR單藥I期FP1039FG

31、F單藥I期TK1256FGFR, VEGRR,PDGFR單藥I期針對DDR2DasatinibBCR/ABL,SRC,c-Kit,DDR1-2 單藥II期針對BRAFG5K2118436BRAF單藥II期針對PI3KCAPF-04691502PI3K,mTOR 聯合I期BKM120PI3K單藥II期針對AKT1MK2206Pan AKT聯合I期針對METCrizotinibMET，ALK單藥I期聯合XL184MET,RET,VEGFR2 單藥II期MetMabMET聯合III期目前肺鱗癌正在進行的研究第48頁，共54頁。CheckMate017：比較Nivolumab和多西他賽治療經治的晚期或

32、轉移性肺鱗癌的III期臨床研究研究設計：一次預設OS的期中分析在DBL時(2014年12月15日)，發生199個死亡事件 (最終分析所需要的86%)預設中期分析時優效性OS邊界P0.03分層因素：地理區域、既往紫杉醇的使用IIIB/IV期 SQ NSCLC既往1次含鉑雙藥化療ECOG PS 0-1PD-L1分析需要的既往治療(存檔或現制)腫瘤樣本N=272Nivolimab3mg/kg IV Q2W直至PD或出現不可接受的毒性N=135多西他賽75mg/kg IV Q3W直至PD或出現不可接受的毒性N=137主要終點：OS其他終點：研究者評估 ORR研究者評估 PFSPD-L1相關表達和療效安

33、全性LCSSRSpigel RD, et al. 2015 ASCO Abstract 8009.第49頁，共54頁。OS和PFSSpigel RD, et al. 2015 ASCO Abstract 8009.02040608010003691215182124OS (%)Nivolumab (n=135)中位9.2個月；1年21%多西他賽 (n=137)中位6.0個月；1年6.4%HR=0.5995%CI:0.44-0.79; P=0.00025時間 (月)02040608010003691215182124PFS (%)Nivolumab (n=135)中位3.6個月；1年21%多西他賽 (n=137)中位2.8個月；1年6.