1、老年他汀臨床應用相關問題他汀在老年血脂異?；颊咧械膽?有效性 安全性Raffel OC et al. (2006) Drug Insight: statin use in the elderly Nat Clin Pract Cardiovasc Med 3: 318328老年患者他汀循證治療二級預防證據冠心病二級預防他汀主要研究(年齡亞組)結果研究研究中治療方案 (隨訪時間: 65歲的百分比%)入選標準 (心?；颊甙俜直?)平均 LDL-C 水平按年齡段, 主要終點事件相對風險下降 (95% CI)基線(mmol/l)治療組 (mmol/l %變化百分比)65 years 65 years

2、4S (n=4.444)20mg 辛伐他汀 vs 安慰劑(5.4 years:23%)心梗, 心絞痛. TC 5.5-8.0 mmol/l (63%)4.93.2(35%)總死亡 0.66(0.48-0.90). 冠心病死亡0.57(0.39-0.83) 主要冠脈事件0.66(0.52-0.84)總死亡 0.72(0.57-0.91). 冠心病死亡 0.58(0.43-0.78) 主要冠脈事件 0.66(0.57-0.76)CARE(n=4.159)40mg 普伐他汀 vs 安慰劑 (5.0 years: 31%)TC6.2mmol/l.LDL- C3.0-4.5mmol/lTG4.0mmol

3、/l (100%)3.62.5(30%)主要冠脈事件0.68(0.54-0.85)冠心病死亡0.55 (0.37-0.82)主要冠脈事件0.81(0.69-0.94)冠心病死亡(NS)LIPID (n=9.017)40mg 普伐他汀 vs 安慰劑 (5.0 years: 39%)心梗, 不穩(wěn)定心絞痛,TC 4.0-7.0mmol/l(64%)3.92.9(25%)冠心病死亡0.76(0.62-0.93) 總死亡0.79(0.68-0.93).主要冠脈事件0.78(0.66-0.91)冠心病死亡 0.76(0.60-0.96) 總死亡 0.760.64-0.91).主要冠脈事件0.75(0.64

4、-0.88) PROSPER(N=5.804)40mg 普伐他汀 vs 安慰劑 (3.2 years: 100%)心血管疾病, 高血壓, 糖尿病, 吸煙 TC: 4.0-9.0 mmol/l TG65 years) + TC 3.5mmol/l (41%)3.42.3(32%) 首次主要血管事件0.80(0.75-0.85)首次主要血管事件0.76(0.70-0.83)MIRACL(n=3.086)80mg阿托伐他汀vs安慰劑 (4 months:NA)ACS, TC7.0 mmol/l (54%)3.21.9(41%)主要冠脈事件 0.84(0.70-1.0) 總死亡 0.94(NS).復發(fā)

5、缺血 0.74(0.57-0.95)PROVE-IT(n=4.162)80mg 阿托伐他汀 vs 40mg 普伐他汀 (2.0 years:30%) ACS within 10 days, TC 5.18mmol/l (71%)2.71.6(42%)主要冠脈事件 0.80(0.58-1.11)主要冠脈事件0.79(0.65-0.97)A to Z (n=4.497)40/80mg辛伐他汀 v.s.安慰劑/20mg辛伐他汀 (2.0yrs:NA)ACS , TC 6.48 mmol/l +高危不穩(wěn)定心絞痛 (100%)2.91.7(41%)主要血管事件 0.90 (NS)主要血管事件 0.87

6、(NS)TNT (n=10.001)80mg 阿托伐他汀 vs 10mg 阿托伐他汀 (4.9 years:NA) 臨床顯著冠心病+LDL-C3.4 mmol/l on 10mg 阿托伐他汀 (58%)2.52.0(21%)主要血管事件 0.78(0.69-0.89). 冠心病死亡 0.80(0.61-1.03). 非致命性心梗 0.78(0.66-0.93)老年人群他汀二級預防研究薈萃分析(9個研究, 19569例患者)J Am Coll Cardiol 2008;51:3745J Am Coll Cardiol 2008;51:3745總死亡率：相對風險下降=22NNT=28心梗:相對風險

7、下降=24NNT=38老年人群他汀二級預防研究薈萃分析結果(9個研究, 19569例患者)NNT the number needed to treat to save 1 lifeJ Am Coll Cardiol 2008;51:3745中風:相對風險下降=25NNT=58血運重建:相對風險下降=30%NNT=24老年人群他汀二級預防研究薈萃分析結果(9個研究, 19569例患者)NNT the number needed to treat to save 1 life4S研究：辛伐他汀20-40mg減低65歲老年患者冠心病事件與65歲組類似Miettinen TA et al. Circu

8、lation. 1997;96:4211-4218.012345601234560.6000.650.700.750.800.850.900.951.000.6000.650.700.750.800.850.900.951.0065歲65歲Log rank P0.00001Log rank P0.001隨機化后隨訪年數(shù)隨機化隨訪年數(shù)沒有冠心病事件的人數(shù)百分比辛伐他汀安慰劑heart protection study入選大于65歲以上患者10697例為研究老年他汀治療最大型的臨床研究F/U 5 yrsAdapted from Heart Protection Study Collaborativ

9、e Group Lancet 2002;360:7-22.辛伐他汀40mg降低老年患者主要血管事件HPS老年人群分析基線特點年齡組 (歲)6565 7070性別男性女性所有患者24% 危險下降p0.00010.40.6 0.81.0 1.21.4危險比 (95% CI) 辛伐他汀 安慰劑 更好更好老年患者他汀治療的安全性 不同程度肝、腎等多器官功能減退 不同程度影響藥物代謝 患有多種疾病，需服用多種藥物, 藥物相互作 用發(fā)生不良反應 一旦發(fā)生嚴重的不良反應，可能迅速惡化,影響 多器官功能，甚至危及生命他汀產品的說明書比較(1)他汀肌炎*ALT/AST 阿托伐他汀2%0.7%黃疸 (n=1)氟伐

10、他汀罕見1.1%輕微癥狀洛伐他汀0.06%1.9%沒有肝病普伐他汀10 ULN.Indistinguishable from placebo.AST = aspartate aminotransferase; CK = creatine kinase.他汀產品的說明書比較(2)Physicians Desk Reference, 56th ed. 2003. Thomson Healthcare, Montvale, NJ.Rosuvastatin calcium (Crestor) prescribing information. AstraZeneca Pharmaceuticals, W

11、ilmington, Del.不良反應他汀肌痛頭痛惡心皮疹阿托伐他汀3.2% (1.1%)5.4% (7.0%)2.3% (4.1%)3.9% (0.7%)氟伐他汀1.7% (2.3%)3.8% (3.0%)2.0% (1.4%)1.5% (1.6%)洛伐他汀2.6% (1.7%)2.6% (2.7%)1.9% (2.5%)0.8% (0.7%)普伐他汀2.7% (1.0%)6.2% (3.9%)7.3% (7.1%)4.0% (1.1%)辛伐他汀1.2% (1.3%)3.5% (5.1%)1.3% (1.9%)0.6% (0.6%)瑞舒伐他汀2.8% (1.3%)5.5% (5.0%)3.4

12、% (3.1%)2.0%Raffel OC et al. (2006) Drug Insight: statin use in the elderly. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 3: 318328常規(guī)劑量他汀 - 安全他汀二級預防研究不良反應匯總表研究肝酶升高（3-4ULN）肌?。–K10ULN）橫紋肌溶解腫瘤他汀安慰劑P值他汀安慰劑P值他汀安慰劑P值他汀安慰劑P值LeRosa meta-analysisa他汀1.91.70.170.30.30.3NANA-6.56.60.76PROSPER普伐他汀0.030.03NS00NS00-8.56.80.02HPS

13、辛伐他汀0.40.3NS0.10.06NS0.050.03NS2.42.0 0.9MIRACL阿托伐他汀2.50.60.00100NS00-NANA-PROVEIT阿托伐他汀3.31.10.001NANA-00-NANA-AZ辛伐他汀0.40.90.050.050.4000.1NANANA-TNT阿托伐他汀1.20.220% *當使用降LDL-C藥物治療時, 治療的強度應該足以使LDL-C有30%-40%的下降; *治療性生活方式改變(TLC)應該始于LDL-C達到或高于目標時; 任何高?；蛑卸雀呶；颊?，若有與生活方式相關的風險因素都可以作為TLC的候選者，無論其LDL-C水平是多少; 可選的

14、LDL-C目標值; 考慮用藥選擇. 2項危險因素; 10年的患病風險 10%-20%中度高危極度高危確診CVD，且有: 多項主要危險因素 嚴重或控制不良的危險因素 多項代謝綜合癥的危險因素 急性冠脈綜合征LDL-C 目標(mg/dL)由LDL-C來制定藥物治療方案*(mg/dL)100*10013010010070130*100-129危險程度危險類別100*100Circulation. 2004;110:227-239.2007中國成人血脂異常防治指南并未區(qū)分患者年齡危險等級TLC開始(mg)藥物治療開(mg)治療目標值(mg)低危:（10年危險性240LDL-C160TC280LDL-C

15、190TC240LDL-C200LDL-C130TC 240LDL-C 160TC200LDL-C 160LDL-C 100TC 160LDL-C 100TC160LDL-C160LDL-C100TC 160LDL-C 100TC120LDL-C80*極高危病人缺血性心血管疾病(CHD)+ 1)急性冠脈綜合征，2)糖尿病病例 1 張XX,女性,70歲,5年前診斷為CHD,造影 顯示三支病變,且呈現(xiàn)彌漫性 既往糖尿病病史15年,2年前診斷為糖尿病 腎病,慢性腎功能不全(Cr114umol/L)生化指標 血脂檢查: TC 8.5mmol/L (329mg/dl) TG 5.7mmol/L (505

16、mg/dl) LDL-C 2.9mmol/L (112mg/dl) HDL-C 0.93mmol/L (36mg/dl)治療第一步評估心血管風險 危險分層 - 冠心病合并糖尿病 （極高危患者）治療第二步確定調脂治療目標： - 盡可能把LDL-C降至80mg/dl or 70mg/dl - 如沒達標，LDL-C降低達到40%以上； 同時也要考慮TG，HDL-C的達標治療第三步 確定治療方案 - 合適藥物 合理劑量 - 非諾貝特0.2gqd 治療3周后 降低TG，防止胰腺炎發(fā)生 TG：190mg/dl HDL-C:42mg/dl LDL-C:100mg/dl - 辛伐他汀40mg/天 全面改善血脂

17、參數(shù) 治療6周后血脂參數(shù)值： LDL-C: 65mg/dl （下降 40%） TG: 135mg/dl （下降 25%） HDL-C: 48mg/dl （升高 10%） 糖尿病患者冠心病二級預防的臨床試驗 （主要為他汀研究）在4D和VA-HIT研究中包括卒中; 根據病史 ; 根據病史或血糖126 mg/dL; 在糖尿病患者中的前瞻性研究; 1或2型糖尿病; | 血管影像學研究; 其他為亞群分析研究總例數(shù)糖尿病病例數(shù)與安慰劑相比, 事件發(fā)生率的變化 %降脂藥物 mg/d試驗4SReanalysisCARELIPIDLIPS HPS 4D ASPENVA-HIT DAIS |FIELD 20248

18、35861,0772023,0511,255505 7694182,1314,4444,4444,1599,0141,67720,5361,2552,4102,3514189795辛伐他汀 2040辛伐他汀 2040普伐他汀 40普伐他汀 40氟伐他汀 80辛伐他汀 40阿托伐他汀 20阿托伐他汀 10吉非羅齊 1,200非諾貝特 200非諾貝特 20055 (p=.002)42 (p=.001)25 (p=.05) 19 (NS)47 (p=.04)18 (p=.002) 8 (NS) 18 (NS)32 (p=.004)23 (NS)+ 2 (NS)辛伐他汀顯著降低糖尿病患者心血管事件風險

19、，阿托伐他汀的陰性結果ADA糖尿病治療指南(2008)血脂管理生活方式改變有利于患者血脂指標的改善（A）對所有患者，無論治療前血脂水平如何，除生活方式改變以外，應采用他汀治療。（A）單純糖尿病患者的首要目標：LDL-C100mg/dL（A）糖尿病合并心血管疾病患者, 使用大劑量他汀使患者的LDL-C70mg/dl是可選目標（E）如果使用最大可耐受劑量他汀無法達到上述目標，LDL-C降低40%以上是可選目標（A）TG40mg/dl（男性）50mg/dl（女性）為控制目標，但是以LDL-C為治療目標的他汀治療是優(yōu)先策略（C）DIABETES CARE, VOLUME 31, SUPPLEMENT

20、1, JANUARY 2008混合型血脂異常的治療策略 高LDL-C伴高甘油三酯血癥患者,LDL-C 水平達標是首要的治療目標 然后根據TG水平來選擇治療措施，或增加他汀的劑量以進一步降低LDL-C,使非HDL-C達標,或加用另一種降脂藥以降低TG2007年中國成人血脂異常防治指南混合型血脂異常的治療策略 LDL-C已降至其目標值,如果TG水平仍然較高,可加用另一種降脂藥物：如煙酸或貝特 在有動脈粥樣硬化性心血管疾病伴嚴重的高甘油三酯血癥患者,通常需要聯(lián)合他汀類與貝特類,或他汀類與煙酸類2007年中國成人血脂異常防治指南4S研究：辛伐他汀治療糖尿病合并冠心病益處Haffner SM et al

21、. Arch Intern Med. 1999;159:2661-2667.NFGPlaceboSimvastatinRR95% ClP n 26.2Patients (%)18.619.523.530.437.5IFGDM0.680.59-0.79120U/L),進行復查,如仍持續(xù)高于此值需停用他汀如發(fā)現(xiàn)肝臟損傷的客觀證據,需停用他汀類藥物慢性肝病,NAFLD和非酒精性脂肪性肝炎患者,均可安全接受他汀藥物治療Cohen et al,Am J Cardiology,2006;97 (S1):77C-81C服用他汀類藥物后,肝酶升高怎么辦? 若升高大于正常上限3倍以上,應立即停 藥,可考慮加用保肝藥物治療 若升高小于正常上限3倍,應密切檢測肝 功能,在1周(3天)復查.如持續(xù)升高應 立即停藥 2006年中國膽固醇教育計劃(CCEP)系列講座 病情變化 入院后行PCI治療,給予包括他汀在內的規(guī) 范化治療,患者癥狀逐漸穩(wěn)定 兩周后復查肝功能發(fā)現(xiàn)ALT水平進一步升 高至90U/L,繼續(xù)他汀治療并聯(lián)合保肝藥物 四周后復查: TC 4.0mmol/L,TG 1.0