1、PAGE PAGE 18第14章 生物(shngw)藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)生物(shngw)藥劑學(xué)定義（biopharmaceutics,biopharmacy) 研究(ynji)藥物吸收（absorption)，分布（distribution) ，代謝(metabolism)，排泄（excretion)過程，闡明藥物的劑型因素、機(jī)體的生物因素和藥物療效之間相互關(guān)系的科學(xué)。 吸收藥物用藥部位向體循環(huán)轉(zhuǎn)化的過程。分布指進(jìn)入體循環(huán)的藥物隨血液向組織和臟器轉(zhuǎn)運(yùn)。代謝指一種化學(xué)結(jié)構(gòu)的物質(zhì)轉(zhuǎn)變成另一種化學(xué)結(jié)構(gòu)的物質(zhì)。這個(gè)過程在酶的參與下進(jìn)行，又稱生物轉(zhuǎn)化。排泄指藥物或代謝物排出體外。研究生物藥劑學(xué)的目的：正

2、確評(píng)價(jià)藥劑質(zhì)量；設(shè)計(jì)合理的劑型、處方及生產(chǎn)工藝；為臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)使藥物發(fā)揮最佳的治療作用生物藥劑學(xué)研究內(nèi)容：固體制劑的溶出速率與生物利用度研究。研究改進(jìn)藥物溶出速率與提高生物利用度的方法。研究生物藥劑學(xué)的研究方法。根據(jù)機(jī)體的生理功能設(shè)計(jì)控釋制劑。研究微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的命運(yùn)，為靶向給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)奠定基礎(chǔ)。研究新的給藥途徑與給藥方法。第一節(jié) 藥物的體內(nèi)過程藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)（一）膜轉(zhuǎn)運(yùn)(membrane transport) 藥物吸收必須通過生物膜（或細(xì)胞膜）稱膜轉(zhuǎn)運(yùn)。 生物膜組成：磷脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和少量糖。該模型仍為脂質(zhì)雙分子層 。特點(diǎn)：、膜結(jié)構(gòu)的不對(duì)稱性。 、膜的流動(dòng)性：膜結(jié)構(gòu)的不對(duì)稱性

3、和流動(dòng)性與物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞融合、細(xì)胞識(shí)別細(xì)胞表面受體功能調(diào)節(jié)等有密切關(guān)系。（二）藥物生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)制 、被動(dòng)擴(kuò)散（passive transport) 被動(dòng)擴(kuò)散物質(zhì)服從濃度梯度由高向低轉(zhuǎn) 運(yùn)的過程。在被動(dòng)擴(kuò)散過程中，生物膜處于被動(dòng)狀態(tài)對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)沒有積極作用。被動(dòng)擴(kuò)散屬于一級(jí)數(shù)率過程。給藥部位藥物濃度與血中藥物濃度差為擴(kuò)散的動(dòng)力。而藥物的濃度受給藥劑量的影響。Dose越大，吸收越大。被動(dòng)擴(kuò)散特點(diǎn)（1）順濃度梯度（高低）（2）不需載體（3）膜對(duì)通過的物質(zhì)無特殊選擇性，不受共存的類似物的影響，既無飽和現(xiàn)象和競爭抑制現(xiàn)象，一般也無部位特異性。（4）擴(kuò)散過程與細(xì)胞代謝無關(guān)。故不消耗能量，不受細(xì)胞代謝抑制的影響

4、，也不會(huì)因溫度影響代謝水平而發(fā)生改變。被動(dòng)擴(kuò)散途徑（1）溶解擴(kuò)散由于生物膜為類脂雙分子層，非解離型的脂溶性藥物可以溶于液態(tài)脂質(zhì)膜中，因此更容易穿過細(xì)胞膜。對(duì)于弱酸或弱堿性藥物，解離程度受pH限制。脂溶性大易吸收，但太強(qiáng)時(shí)，滲入類脂層后與脂質(zhì)強(qiáng)烈結(jié)合，不易向體循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)。（）限制擴(kuò)散通過微孔途徑轉(zhuǎn)運(yùn)，細(xì)胞膜上有許多含水的蛋白質(zhì)的細(xì)孔，孔徑0.41nm，孔徑帶負(fù)電荷，只有水溶性的小分子物質(zhì)（最好不帶負(fù)電）和水可由此擴(kuò)散通過 。2主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(active transport) 生物體內(nèi)一些必要的物質(zhì)如 、a、葡萄糖、氨基酸等，通過生物膜轉(zhuǎn)時(shí)，借助載體或酶促系統(tǒng)，可以從膜的低濃度一側(cè)向高濃度一 側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn) ，

5、稱主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 。 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn) （1）逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)。（2）與細(xì)胞內(nèi)代謝有關(guān)，故需消耗能量，可被代謝抑制劑阻斷，溫度下降使代謝受抑制可使轉(zhuǎn)運(yùn)減少。（3）需要載體參與,對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)有結(jié)構(gòu)特異性要求，結(jié)構(gòu)類似物可產(chǎn)生競爭抑制。（4）有飽和現(xiàn)象。() 有吸收部位特異性。3易化擴(kuò)散（促進(jìn)擴(kuò)散）facilitated diffusion由于人們不能用溶解擴(kuò)散和限制擴(kuò)散解釋一些速度很快的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而推測有載體參與的促進(jìn)作用，并稱其為促進(jìn)擴(kuò)散。目前對(duì)載體的理化特性尚未十分明確。現(xiàn)已證明，單糖類，氨基酸，季銨鹽，糖等的轉(zhuǎn)運(yùn)為促進(jìn)擴(kuò)散。特點(diǎn)(tdin)對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)(zhun yn)物質(zhì)有專屬性要求,有載體(zit)參與,可

6、被結(jié)構(gòu)類似物競爭性抑制。有飽和現(xiàn)象(3)不耗能(4)順濃度梯度4胞飲作用（pinocytosis) 由于生物膜具有一定的流動(dòng)性，因此細(xì)胞膜可以變形而將某些物質(zhì)攝入細(xì)胞內(nèi)或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外這個(gè)過程稱為膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。其中向內(nèi)攝入為入胞作用，向外釋放為出胞作用，二者通稱胞飲。攝取固體顆粒時(shí)稱為吞噬。某些高分子物質(zhì)，如蛋白質(zhì)，多肽類，脂溶性維生素和重金屬等，可按胞飲方式吸收。胞飲作用對(duì)蛋白質(zhì)和多肽的吸收非常重要。并且有一定的部位特異性，小腸下部較明顯5離子對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn) 某些高度解離的藥物如季銨鹽，磺酸和嗎啡衍生物可在生理?xiàng)l件下，其吸收機(jī)制不能由其它機(jī)制來解釋，這些陽離子化合物與胃腸道中內(nèi)源性陰離子化合物粘蛋

7、白形成電中性的離子對(duì)復(fù)合物。故以被動(dòng)方式轉(zhuǎn)運(yùn)方式進(jìn)入細(xì)胞膜吸收。二、藥物的吸收 吸收部位很多，胃腸道、口腔、直腸、陰道、肌肉、皮下、肺，但以小腸吸收最重要，因?yàn)樾∧c的生理結(jié)構(gòu)適宜于藥物的吸收，同時(shí)，在各種給藥途徑中，口服給藥占絕大多數(shù)，因此我們重點(diǎn)討論消化道吸收。 （一）胃腸道吸收機(jī)理1胃腸道的結(jié)構(gòu)胃腸道由胃，小腸和大腸三部分組成。胃的表面積較小但一些弱酸性藥物可在胃中吸收。液體劑型能與胃壁更好地接觸。有利于藥物在胃中吸收。液體劑型能與胃壁更好地接觸。有利于藥物通過胃粘膜上皮細(xì)胞。故吸收較好藥物在胃中吸收機(jī)制主要是被動(dòng)擴(kuò)散。小腸的結(jié)構(gòu)小腸分為十二指腸、空腸和回腸，長度67m直徑4cm。小腸表面

8、有環(huán)狀皺壁、絨毛和微絨毛。故吸收面積極大約為200平方米。其中絨毛最多的是十二指腸，向下逐漸減少，根據(jù)FICK定律,被動(dòng)擴(kuò)散的速度與表面積成正比.因此小腸(特別是十二指腸)是藥物,食物等吸收的主要的部位.小腸中藥物的吸收以被動(dòng)擴(kuò)散為主.同時(shí)其它吸收機(jī)理也有存在.如小腸也某些藥物主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特異部位.2大腸的結(jié)構(gòu)大腸包括盲腸,結(jié)腸和直腸.大腸無絨毛結(jié)構(gòu),表面積小,因此對(duì)藥物的吸收不起主要作用,大部分運(yùn)行至結(jié)腸的藥物是緩釋制劑，腸溶制劑或溶解度很小的殘余部分。但直腸下端接近肛門部分，血管相當(dāng)豐富，是直腸給藥（如栓劑）的良好的吸收部位。大腸中藥物的吸收也以被動(dòng)擴(kuò)散為主，兼有飽飲和吞噬作用。（二）其它部

9、位的吸收1、注射給藥：除血管給藥外，其他注射途徑均有吸收過程。但注射部位周圍一般有豐富的血液和淋巴循環(huán)，吸收途徑短，影響因素少，所以注射給藥吸收速度快，生物利用率較高。難溶性藥物皮下與皮內(nèi)注射時(shí)由于皮下組織血管少，血流速度低，藥物吸收較肌肉注射慢，甚至比口服慢。 藥物的理化性質(zhì)能影響藥物的吸收。分子量小的藥物主要通過毛細(xì)血管吸收，分子量大的主要通過淋巴吸收，淋巴流速緩慢，吸收速度也比血液系統(tǒng)慢。藥物采用非水溶劑、藥物混懸液等，注射后在局部組織形成貯庫，緩慢釋放。各種注射劑中藥物的釋放速率排序?yàn)椋核芤核鞈乙河腿芤篛/W乳劑W/O乳劑油混懸液。注射部位的血液狀態(tài)也影響藥物吸收，如吸收速度：三角

10、肌大腿外側(cè)肌臀大肌。2、口腔粘膜給藥：口腔內(nèi)不同部位粘膜結(jié)構(gòu)、厚度和血流供應(yīng)均不同，藥物的吸收速度(sd)與程度也不同。角化的上皮構(gòu)成口腔保護(hù)屏障，外來物很難透過，頰粘膜和舌下粘膜未角化，滲透(shntu)能力強(qiáng)，面靜脈和后腭靜脈進(jìn)入頸內(nèi)靜脈，可繞過肝臟的首過作用，藥物生物利用度顯著提高。 藥物通過口腔粘膜吸收大多(ddu)屬于被動(dòng)擴(kuò)散，親脂性藥物由于分配系數(shù)大，膜滲透系數(shù)較高，吸收速度較快。親水性藥物由于分配系數(shù)小，很難透過細(xì)胞質(zhì)屏障，大多數(shù)弱酸和弱堿類藥物的口腔粘膜吸收與其分配系數(shù)成正比，遵循pH-分配學(xué)說。3、鼻粘膜給藥：鼻粘膜給藥被認(rèn)為是比較理想的取代注射給藥的全身給藥途徑。其優(yōu)點(diǎn)有：

11、鼻粘膜內(nèi)的豐富血管和高滲透性有利于全身吸收；可避開肝臟的首過效應(yīng)、消化酶的代謝和藥物在胃腸道中的降解；吸收程度和速度有時(shí)可與靜脈注射相當(dāng)；鼻腔內(nèi)給藥方便易行。鼻粘膜吸收對(duì)外界因素（溫度、濕度）或病理狀況（鼻炎、感冒）變化敏感。4、肺部給藥：肺部的吸收部位在肺泡，其表面積巨大，與小腸相當(dāng)，加上肺泡首位豐富的毛細(xì)血管和極小的轉(zhuǎn)運(yùn)距離，決定了肺部給藥的迅速吸收，而且吸收后的藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)，不受肝臟首過效應(yīng)影響。 呼吸道上皮細(xì)胞為類脂膜，藥物從呼吸道吸收主要為被動(dòng)擴(kuò)散過程。藥物的脂溶性、油水分配系數(shù)和分子量大小影響藥物吸收。脂溶性藥物易吸收、水溶性藥物吸收較慢；分子量小于1000的藥物吸收快，大

12、分子藥物吸收相對(duì)較慢。 氣霧劑或吸入劑給藥時(shí)，霧化粒子大小影響藥物到達(dá)的部位，大于10m的粒子沉積于氣管中，210m的粒子到達(dá)支氣管與細(xì)支氣管，23m的粒子可到達(dá)肺部。三、藥物分布 是指藥物從給藥部位吸收入血后，由血液循環(huán)運(yùn)送到體內(nèi)各臟器組織中的過程。研究分布的意義在于：理想制劑及給藥方法，應(yīng)使藥物選擇性的送入欲發(fā)揮作用的靶器官內(nèi)，在必要的時(shí)間內(nèi)保持一定的血液濃度，然后迅速排出體外，保證高度安全性，有效性。分布與療效密切相關(guān)，同時(shí)也與藥物在組織中的蓄積和副作用等安全性問題有關(guān)。1、表觀分布容積 是將全血或血漿中的藥物濃度與體內(nèi)藥量聯(lián)系起來的比例常數(shù)，是藥動(dòng)學(xué)的一個(gè)重要參數(shù)。表觀分布容積不是指體

13、內(nèi)含藥物的真實(shí)容積，也沒有生理學(xué)意義，但表觀分布容積與藥物的蛋白質(zhì)結(jié)合及藥物在組織中分布密切相關(guān)，可以用來評(píng)價(jià)體內(nèi)藥物分布的程度。2、影響組織分布的因素（1）供給組織的血流量 吸收的藥物向組織分布是通過血液循環(huán)進(jìn)行的，組織血流量決定藥物向組織轉(zhuǎn)運(yùn)速度。（2）組織細(xì)胞膜的透過性 藥物從循環(huán)系統(tǒng)向組織轉(zhuǎn)移，必須先從毛細(xì)血管中滲出，毛細(xì)血管壁具有微孔的類脂質(zhì)屏障，管壁很薄，未與血漿蛋白結(jié)合的游離型及分子量在200-800的小分子藥物很容易透過。隨藥物分子量的增加，膜孔透過性變小，當(dāng)分子半徑增大至3nm時(shí)，其透過變得極慢（3）組織細(xì)胞外液和組織細(xì)胞內(nèi)液ph差異 組織外液的pH與血漿pH（7.4）相同。

14、組織內(nèi)液pH因組織不同，各不相同。由于細(xì)胞內(nèi)，外液存在pH差異，非結(jié)合型藥物濃度在血液內(nèi)和組織細(xì)胞內(nèi)是不同的。故在各組織中濃度不同。 （4）藥物與組織細(xì)胞內(nèi)成分的結(jié)合 藥物分子與某組織內(nèi)成分有特殊親和性，使該組織中藥物濃度很高。在體內(nèi)與藥物結(jié)合的物質(zhì)，除血漿蛋白外，其它組織細(xì)胞內(nèi)存在的蛋白、脂肪、DNA、酶以及粘多糖類高分子物質(zhì)亦能與藥物發(fā)生非特異性結(jié)合。這種結(jié)合的原理與血漿蛋白結(jié)合的原理相同。結(jié)合是可逆的，藥物(yow)在組織與血液中保持動(dòng)態(tài)平衡。但結(jié)合物不易滲出，故組織濃度高于血漿濃度。（5）藥物與血漿蛋白(dnbi)的結(jié)合 血液(xuy)分紅細(xì)胞與血漿兩部分，血液中存在藥物，對(duì)藥物分布，

15、排泄起作用的部分仍為血漿中藥物。藥物進(jìn)入血液后，一部分與血漿蛋白結(jié)合成結(jié)合型。一部分是非結(jié)合型的游離狀態(tài)游離態(tài)。游離態(tài)藥物可以自由的向血管外擴(kuò)散，滲入到組織中。所以藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到組織決定于血漿中游離型藥物的濃度。藥物與血漿蛋白結(jié)合是一種可逆結(jié)合過程，血漿中藥物的游離型和結(jié)合型之間保持著動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系，藥物與血漿蛋白的結(jié)合也是藥物的一種儲(chǔ)存形式。物于血漿蛋白的結(jié)合有飽和性競爭性。當(dāng)同時(shí)使用兩種藥物，其中一種血漿蛋白結(jié)合率高。置換出另種藥物，使藥物分布發(fā)生變化，甚至出現(xiàn)毒副作用。（6）影響蛋白結(jié)合的因素 藥物的理化性質(zhì)、給藥劑量、藥物與蛋白的親合力及藥物相互作用。動(dòng)物種屬差別性別差別（水楊酸血漿蛋白結(jié)合

16、率女性高于男性)生理和病理狀態(tài)（年齡、病變。如肝、腎功能不全時(shí)，血漿內(nèi)蛋白含量低，某些藥游離的增加，出現(xiàn)毒副作用。）（7）藥物的累積 當(dāng)藥物對(duì)組織有特殊的親和性時(shí)，該組織往往就起了一種貯存的作用。此時(shí)常看到藥物從組織解離進(jìn)入血液的速度要比進(jìn)入組織的速度慢。這樣當(dāng)連續(xù)用藥時(shí)，能引起組織中藥物濃度逐漸上升的趨勢，這種現(xiàn)象稱為蓄積。藥物長時(shí)間滯留組織內(nèi)的蓄積現(xiàn)象未必都是好事，由于蓄積過多而產(chǎn)生毒副作用，往往并不是所期望的。（8）藥物向腦內(nèi)分布 藥物注射后，可迅速進(jìn)入全身各組織，但向腦轉(zhuǎn)運(yùn)少。這說明血液與腦組織之間存在著某種屏障血腦屏障。這種屏障有利于保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使他具有更加穩(wěn)定的環(huán)境。藥物要進(jìn)

17、入腦必須通過血腦屏障。影響血腦屏障中藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的因素 a與血液成分的相互作用 血漿蛋白結(jié)合率低，游離藥物多，則透過大弱堿性藥物較弱酸性藥物容易向腦脊液轉(zhuǎn)運(yùn)脂溶性高易向腦轉(zhuǎn)運(yùn)；b 局部腦血流量 當(dāng)血液中藥物向腦內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)的表觀單向清除率與腦血流量相當(dāng)時(shí)，攝入速率受腦血流量影響極大，血流量增加轉(zhuǎn)運(yùn)增加四、藥物的代謝 藥物在體內(nèi)被吸收，分布的同時(shí)，伴隨著藥物在化學(xué)上的轉(zhuǎn)化，稱為代謝。機(jī)體攝取的藥物或因某種原因在機(jī)體內(nèi)生成異常成分時(shí)，必須轉(zhuǎn)變成容易排泄的形式，亦即降低脂溶性，變成極性大的物質(zhì)便于排泄，這就是代謝的過程。藥物代謝可使藥物失去活性，也可使無活性藥物活化。代謝部位 1.肝肝細(xì)胞微粒體中有一些代謝

18、酶，對(duì)藥物體內(nèi)代謝起催化作用。2.消化道胃腸中有酶，微生物，胃腸pH.3.肺與藥物相關(guān)的代謝酶濃度低，但肺血流量大，所以不可忽視肺對(duì)藥物代謝所起的作用。4.皮膚表皮也可以進(jìn)行幾種藥物代謝反應(yīng)。腎上腺固醇類，5-氟脲嘧啶可在皮膚代謝。5.腦代謝活性不高，但血腦屏障的腦毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞中代謝酶活性高。6鼻粘膜代謝酶活性低。但揮發(fā)性物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)最初的接觸部位，應(yīng)考慮。7.腎臟分布著細(xì)胞色素P-450的單氧化酶和前列腺素過氧化物合成酶。8.腸內(nèi)細(xì)菌有些藥物的代謝物經(jīng)膽汁排入腸中，經(jīng)腸道菌叢轉(zhuǎn)變?yōu)樵魏笥直晃者M(jìn)入腸肝循環(huán)，使作用時(shí)間延長，同時(shí)也增加了肝內(nèi)藥酶負(fù)擔(dān)。影響代謝的生理因素 1.種屬差異2.

19、性別：雌性動(dòng)物比雄性動(dòng)物對(duì)藥物的感受性更強(qiáng)，因?yàn)樾坌咱晡锏乃幬锎x適應(yīng)性比雌性高。3.年齡（新生兒代謝慢）4.個(gè)體差異：例如給異煙肼后，白種人中常出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎，而亞洲人極少見。因白種人中乙酰轉(zhuǎn)移酶活性較低。5.疾病：如果疾病引起肝功能障礙，則藥物代謝能力會(huì)出現(xiàn)下降。6.飲食：食物中脂肪或維生素缺乏時(shí)，藥物代謝酶的活性降低。7.合并用藥。五、藥物排泄體內(nèi)藥物以原形或代謝物的形式通過排泄器官排出體外的過程。藥物排泄過程的正常(zhngchng)與否關(guān)系到藥物在體內(nèi)的濃度和持續(xù)時(shí)間，從而嚴(yán)重影響到藥物的作用。排泄(pixi)途徑 ：1腎臟(shnzng)排泄 機(jī)理復(fù)雜：包括腎小球?yàn)V過，腎小管分泌

20、，腎小管重吸收。（1）腎小球?yàn)V過 腎小球毛細(xì)血管內(nèi)血壓高，管壁上微孔較大，故除血球和蛋白質(zhì)外的一般物質(zhì)均可無選擇地濾過。藥以膜孔擴(kuò)散方式濾過，濾過率較高，但藥物與血漿蛋白結(jié)合，則不能濾過。（2）腎小管分泌 指藥物由血管一側(cè)通過上皮細(xì)胞側(cè)底膜攝入細(xì)胞，再從細(xì)胞內(nèi)通過刷狀膜向管腔一側(cè)流出。近曲小管中分別具備有機(jī)陰離子和有機(jī)陽離子輸送系統(tǒng)。這一過程主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，逆濃度梯度，需載體能量，有飽和與競爭抑制現(xiàn)象。（3）腎小管重吸收 人體每天腎血流量約1700-1800L，腎小球?yàn)V過170-180L,但尿量約1.5L，可見濾過的水的絕大部分（99)被重吸收。大多藥從腎小管遠(yuǎn)曲小管重吸收，分為主動(dòng)與被動(dòng)兩種，脂溶

21、性藥，非解離藥吸收多。藥物大多被動(dòng)重吸收返回體內(nèi)2 膽汁排泄 藥物及其代謝物除了主要為尿排泄外,通過膽汁排泄也是主要的消除途徑。機(jī)體中重要的藥物如維生素A、D、E、性激素、甲狀腺素及這些藥物的代謝產(chǎn)物從膽汁中的排泄非常顯著因此,膽汁排泄對(duì)藥物的血藥濃度、藥物療效的強(qiáng)度及持續(xù)時(shí)間無疑有重要的影響。過程：膽汁是由肝細(xì)胞不斷生成的,生成后由膽管流出,經(jīng)膽總管流至十二指腸,或由膽管轉(zhuǎn)運(yùn)入膽囊管而貯存于膽囊,當(dāng)消化時(shí)再由膽囊排出至十二指腸上部。成年人一晝夜分泌的膽汁約8001000ml藥物從血液向膽汁排泄時(shí),首先由血液進(jìn)入肝細(xì)胞并繼續(xù)向毛細(xì)膽管轉(zhuǎn)運(yùn)。腸肝循環(huán)：結(jié)合的藥物代謝物從膽汁排泄至小腸后，經(jīng)腸細(xì)菌

22、的水解、重新吸收，使藥物作用時(shí)間延長，但亦可造成副作用。腸肝循環(huán)(enterohepatic cycle)是指在膽汁中排泄的藥物或其代謝物在小腸中移動(dòng)期間重新被吸收返回肝門靜脈血的現(xiàn)象。3 藥物從乳汁排 大多藥物能從乳汁排出,并能在乳汁中測出藥物濃度。一般藥物在乳汁中的濃度低,在乳汁中排出量不足以引起嬰兒的治療效應(yīng)。但是,有些藥物從乳汁排出較大,如紅霉素、卡馬西平、地西泮、和巴比妥酸鹽等。慎用一些藥物 雖然大多數(shù)藥物在乳汁中排出的藥物量是小的,但由于嬰兒的肝、腎功能未發(fā)育完全,對(duì)藥物的代謝與排泄能力低,有可能造成一些藥物在嬰兒體內(nèi)累積,使嬰兒體內(nèi)的血藥濃度達(dá)到具有臨床意義的水平。因此,乳母在哺

23、乳期應(yīng)禁用或慎用一些藥物,如異煙肼、甲丙氨醋、氯霉素、氫氯噻嗪、甲硝唑、四環(huán)素、萘啶酸等。如果哺乳期需要服用一些比較安全的藥,最好在嬰兒哺乳后或下次哺乳前34小時(shí)用藥。 第二節(jié) 影響藥物制劑療效的因素一 影響藥物吸收的藥物本身理化因素1、PKa與pH由于細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)決定，非解離型的物質(zhì)和脂溶性高物質(zhì)吸收比較容易。而藥物解離程度又受環(huán)境pH及藥物本身pka脂溶性決定pH分配假設(shè)溶液中未解離型和解離型藥物之比與pka和消化道pH的關(guān)系可用Henderson-Hasselbalch公式：弱酸性藥物pKa-pH=logCm/Ci分子型 /離子型pH有利酸性藥的吸收弱堿性藥物pKa-pH=logCi/Cm

24、pH有利堿性藥物的吸收例：阿斯匹林 pKa3.5胃PH=2.5 分子型/離子型=10倍（吸收好）腸中PH=6.5 分子型/離子型=1/1000 腸表面積大 ，吸收也好。2油/水分配系數(shù) 油/水分配系數(shù)是指藥物在有機(jī)溶媒中的溶解度與水中溶解度的比值。油/水分配系數(shù)脂溶性越易吸收但過大也不好，因?yàn)樗幬餄B入類質(zhì)脂雙分子層中，與質(zhì)脂強(qiáng)制結(jié)合，不易向體循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)。所以吸收不如的藥物可修飾結(jié)構(gòu)，增加脂溶性。3藥物(yow)溶出速率 固體藥物首先崩解，藥物溶于胃液中，溶解(rngji)的藥物透過生物膜吸收，由此崩解，溶出為藥物吸收的限速過程，溶出快，吸收快。影響(yngxing)溶出的因素：（1）表面積 顆粒

25、越小表面積越大，溶出越快，吸收越好。通常溶解度小的藥，微粉化增加吸收。常用方法（機(jī)器粉碎法，微晶結(jié)晶法，固體分散法） （2）擴(kuò)散層的溶解度擴(kuò)散層的溶解度 擴(kuò)散層溶解增加，則藥物吸收增加溶解度的方法：（1）制成高度親水性的弱酸鹽（青霉素）（2）在弱酸性藥物劑型中合用堿性物質(zhì)如NaHCO3，CaCO3等 可使弱酸性藥物周圍PH 值升高，增加溶解度，減少對(duì)胃的刺激（3）提高溶出介質(zhì)的PH ，服用大量抗酸劑（不可取） （3）多晶型 化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的藥物，不同的結(jié)晶條件下得到的不同晶型溶解度不同，吸收也不同。在多晶型中往往只有一種晶型是穩(wěn)定的，其它是亞穩(wěn)定型可以逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定型，但轉(zhuǎn)變是比較慢的。多晶型的

26、溶解度 亞穩(wěn)定性穩(wěn)定性；有機(jī)溶劑化合物無水物水合物；無定型結(jié)晶型（4）無定型 藥物可以以晶型存在，也可以以無定型存在。無定型通常比晶型易溶解，因而可能使兩者產(chǎn)生明顯的生物利用度差異。例 新生霉素和氯霉素棕櫚酸鹽 無定型 結(jié)晶型（5）溶媒化物 某種藥物帶有溶媒而構(gòu)成的結(jié)晶稱為溶媒化物。溶媒是水則稱為水合物，無水稱為無水物。這些藥物在水中的溶解度和溶解的速度為水合物無水物有機(jī)溶媒化物（6）制成鹽 制成鹽可增加藥物的溶解度，也可增加難溶藥物的吸收弱酸性藥物制成的堿金屬鹽、弱堿性藥物制成強(qiáng)酸性鹽后，它們的溶解度增大，溶解迅速。（7）固體分散物 難溶性藥物以分子狀態(tài)或極細(xì)微粒分散到水溶性高分子化合物中，

27、是一種能增加溶解度和溶出速度的方法。因此減小粒徑，增加溶解度，降低介質(zhì)的黏度或升溫，均可增加溶出速率。3、影響藥物吸收的生理因素 (1) 胃腸液成分(chng fn)與性質(zhì) 不同(b tn)部位的胃腸液有不同的PH值，胃pH為13，十二指腸(sh rzhchng)pH 45，空腸和直腸的pH為67，大腸pH為78。純胃液pH 1，空腹是pH為1.21.8。正常飲食后pH變?yōu)?5。食物和藥品對(duì)胃腸道的pH有影響如（1）制酸藥使pH上升（2）抗膽堿藥（阿托品，普魯本辛）和脂肪，脂肪酸，能抑制胃液分泌。（3)十二指腸潰瘍時(shí)胃液pH值也下降。十二指腸以下pH逐上升。 pH低有利于酸性藥物吸收； pH

28、高有利于堿 性藥物吸收(2) 胃排空胃內(nèi)容物從幽門向十二指腸排出，稱胃排空。是按一級(jí)速率進(jìn)行的。其速率為胃空速率。藥物以小腸吸收為主，而胃空率反映了藥物到達(dá)小腸的速度，故對(duì)藥物起效快慢，藥效強(qiáng)弱和持續(xù)時(shí)間均有明顯影響。當(dāng)胃空率增加時(shí)多速藥物吸收快，但有些藥物胃排空速率增加腸內(nèi)運(yùn)行的速率增加，故吸收減少。少數(shù)部位特異性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物（VB2）吸收可 變差。胃空率增加對(duì)胃中不穩(wěn)定藥物和希望速效的藥物（止痛片）更為有利。胃排出速率隨內(nèi)容物體積的增加而增大胃的擴(kuò)張可增加排空速率，當(dāng)胃中充滿內(nèi)容物時(shí)對(duì)胃壁產(chǎn)生較大的壓力，同時(shí)，胃所產(chǎn)生的張力也越大，從而促使胃的排空。所以飲大量水有利于吸收促使胃排空；稀溶

29、液進(jìn)入腸液后又能充分與腸壁接觸，有利于腸壁吸收。例：人口服阿斯匹林飲水量75ml150ml吸收速度增加一倍，一般在空腹時(shí)胃空速率比飽腹時(shí)快.在空腹時(shí)用滿杯溫水服藥可以提供最好的溶解和吸收條件。但飽腹時(shí)雖食物使胃張力加大,血流量增加,但總的來說由于食物各種影響,飽腹時(shí)胃空速率慢于空腹. 食物要奪取水分使胃腸道內(nèi)液體減少,因而延遲藥物的溶解、崩解食物還能引起內(nèi)容物粘度增加,影響藥物向粘膜壁擴(kuò)散。所以大多數(shù)藥物空腹服用吸收好。（除刺激性大，胃中不穩(wěn)定，主動(dòng)吸收藥外一般都盡可能空腹）例如：撲熱息痛，空腹20分鐘達(dá)峰；早飯后服2小時(shí)達(dá)峰。延遲胃排空的藥物 外源性或內(nèi)源性鴉片類抗膽堿能制劑都能延遲胃排空。

30、抗膽堿藥（如阿托品）麻醉藥如嗎啡）止痛藥(如阿司匹林）-腎上腺素受體激動(dòng)劑（如異丙腎上腺素）而受體阻滯劑（如普萘洛爾）能加速胃排空。(3)藥物在循環(huán)系統(tǒng)的運(yùn)行 肝臟首過作用胃腸道血液豐富，占心輸出量28%藥物經(jīng)胃腸道吸收入血，再經(jīng)門靜脈到達(dá)肝臟，再進(jìn)入全身循環(huán)。吸收的藥物隨血液首先到達(dá)肝臟。肝臟是藥物的主要代謝器官，因?yàn)樗幬镞M(jìn)入全身循環(huán)前首先受肝臟代謝稱“首過效應(yīng)”。首過效應(yīng)對(duì)藥物的生物利用度和療效有重要作用。血液速度 影響吸收正常情況下，吸收部位的藥物不會(huì)蓄積，一般藥物從劑型中溶出速度或化合物本身的可吸收性是藥物吸收的體內(nèi)限制過程。然而，有些情況下，進(jìn)入胃腸道血管內(nèi)血流量會(huì)影響藥物吸收，若藥

31、物以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)或其他特殊膜轉(zhuǎn)運(yùn)，則藥物吸收需依賴于細(xì)胞代謝產(chǎn)生的能量。如血流載氧量降低，細(xì)胞代謝產(chǎn)生的能量少，可能影響藥物的吸收。高強(qiáng)度體育鍛練可使胃腸道血流減少，甲基 葡萄糖在體育鍛練時(shí)吸收減少飲酒，血流加速，吸收量增加，引起中毒。吃飯同時(shí)服藥，血流量增加，按理有利吸收但融合其他因素，通常并不增加吸收，反而減少。高強(qiáng)度體育鍛練可使胃腸道血流減少，甲基 葡萄糖在體育鍛練時(shí)吸收減少。飲酒，血流加速，吸收量增加，引起中毒。吃飯同時(shí)服藥，血流量增加，按理有利吸收但融合其他因素，通常并不增加吸收，反而減少。淋巴循環(huán)(xnhun)淋巴循環(huán)由淋巴管，淋巴組織，和淋巴器官組成毛細(xì)淋巴管全身分布很廣，比毛細(xì)血管

32、更有通透性，合成淋巴管，淋巴干，淋巴導(dǎo)管藥物吸收后隨淋巴液經(jīng)毛細(xì)淋巴管，淋巴管、淋巴干，淋巴導(dǎo)管經(jīng)胸鎖骨下靜脈注入大循環(huán)(xnhun)。淋巴循環(huán)不經(jīng)門靜脈循環(huán)運(yùn)行進(jìn)入肝臟，故（無肝臟(gnzng)首過效應(yīng)）腸道淋巴管是轉(zhuǎn)運(yùn)脂肪，脂溶性維生素，膽固醇和酶的主要途徑。(4) 藥物在腸中滯留時(shí)間藥物在腸內(nèi)運(yùn)行 主要有兩種類型：推進(jìn)（蠕動(dòng)）與混合。蠕動(dòng)-始終向前推進(jìn)的運(yùn)動(dòng)。蠕動(dòng)也以每秒鐘12cm的速度推動(dòng)腸內(nèi)容漸進(jìn)向下移動(dòng)。混合是由于腸收縮的結(jié)果。使腸內(nèi)容物與腸上皮組織充分接觸，藥物被充分吸收。所以腸混合運(yùn)動(dòng)增加可促進(jìn)藥物吸收：水溶性差的藥物，混合運(yùn)動(dòng)可增加其溶解速率，從而增加藥物的吸收程度 藥物的吸

33、收速度與腸內(nèi)表面粘膜面積直接相關(guān)，混合增加了接觸面，從而促進(jìn)了吸收。空腹時(shí)有利于藥物吸收加速胃排空；減少藥物在小腸內(nèi)與食物發(fā)生相互作用；食物與藥物共存時(shí)會(huì)減少藥物與腸粘膜接觸的機(jī)會(huì)；此外，在食物存在下，腸內(nèi)容物粘性增加也降低了藥物向腸粘膜表面擴(kuò)散的速度藥物在腸中滯留時(shí)間由于小腸是藥物主要吸收部位，故滯留時(shí)間增大也吸收增大。尤其一些緩釋制劑或腸衣片更需在腸中滯留時(shí)間長飯后，胃腸反射導(dǎo)致蠕動(dòng)增加從而加速內(nèi)容物運(yùn)行速度。(5)藥物在腸道內(nèi)的代謝胃腸道內(nèi)或粘膜內(nèi)存在著各種消化酶及胃腸道pH環(huán)境。所有這些都使藥物在吸收之前就可能在消化道被代謝。結(jié)合或水解從而使藥物在從而使藥物活性消失。在胃腸道中滯留時(shí)間

34、越長，代謝越可能發(fā)生。代謝有酶的參與，故有代謝飽和現(xiàn)象。實(shí)驗(yàn)證明藥物吸收愈快,代謝酶可能愈易被飽和,血藥濃度越高。（6）藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性 胃腸道中的pH或消化道中的細(xì)菌及其內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的酶的作用，往往會(huì)使藥物降解或失活。解決的方法：包衣、制成衍生物。二 劑型對(duì)藥物吸收的影響 不同給藥途徑吸收快慢：靜脈吸入肌肉皮下直腸或舌下口服皮膚。常用口服劑型的吸收順序：溶液劑乳劑、混懸劑散劑膠囊劑片劑丸劑包衣片劑制劑工藝：粉碎、壓片、制粒、制丸、包衣對(duì)藥物也有影響。中藥難溶性藥物利用超微粉碎技術(shù)微粉化，或制成固體分散體，制成-環(huán)糊晶等可增加溶出速度，提高生物利用度。輔料：對(duì)藥物吸收具有(jyu)明顯的

35、影響。許多新的制劑工藝技術(shù)和藥物劑型，如固體分散技術(shù)，-環(huán)糊晶包合技術(shù)，緩控釋制劑(zhj)等，和藥用輔料的應(yīng)用密切相關(guān)。三、藥物(yow)相互作用 藥物的作用受另一種藥物影響,稱為藥物相互作用(drug interactions)。如一種藥物可以通過改變另一藥物的吸收、分布、代謝和排泄而改變其藥動(dòng)學(xué)。或者一種藥物通過與另一種藥物發(fā)生拮抗效應(yīng)或加和、協(xié)同作用而改變其藥理效應(yīng)。盡管大多數(shù)藥物的相互作用發(fā)生在吸收后進(jìn)行的分布、代謝和排泄過程中,但相互作用也可以發(fā)生在胃腸道。根據(jù)統(tǒng)計(jì),因藥物相互作用引起的不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)4%54%。藥物體內(nèi)過程有吸收、分布、代謝、排泄。一種藥物體內(nèi)過程受到另一種藥物的影響會(huì)造成該藥起效時(shí)間、效應(yīng)持續(xù)時(shí)間、藥物效應(yīng)強(qiáng)度及副作用。影響吸收過程的藥物相互作用 1.改變胃腸道的pH 胃腸道內(nèi)液體的pH變化能影響弱酸、弱堿的溶解度及溶出速度。從而影響藥物吸收速度。2形成絡(luò)合物或復(fù)合物 有些藥物合用后,在胃腸道液中相互作用而形成絡(luò)合物或復(fù)合物等而影響吸收。3.吸附作用 活性炭、自陶土等具有吸附作用,能吸附許多藥物如抗生素、生物堿等，使吸收率下降4胃排空速率 許多藥物在胃內(nèi)吸收很少,主要在小腸