1、新原料藥中的雜質(zhì)ICH三方協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則在2002年2月76日ICH指導(dǎo)委員會(huì)上進(jìn)入ICH進(jìn)程的第四階段，被推薦給三方管理當(dāng)局采納。目錄介紹雜質(zhì)的分類雜質(zhì)報(bào)告和控制的說(shuō)明有機(jī)雜質(zhì)無(wú)機(jī)雜質(zhì)溶劑分析方法各批次產(chǎn)品雜質(zhì)含量的報(bào)告規(guī)范中所列的雜質(zhì)檢查項(xiàng)目雜質(zhì)的界定術(shù)語(yǔ)附件1：閾值附件2：申報(bào)表中鑒定或界定的報(bào)告雜質(zhì)結(jié)果表附件3：鑒定和界定判斷圖新原料藥中的雜質(zhì)介紹本文件旨在為那些尚未在任何地區(qū)或成員國(guó)注冊(cè)的化學(xué)合成的新原料藥在注冊(cè)時(shí)，對(duì)其雜質(zhì)的含量和界定的申報(bào)提供指導(dǎo)。本指導(dǎo)原則不適用于臨床研究期間所用的新原料藥。本文件不涵蓋生物/生物制品、肽、寡聚核苷酸、放射性藥物、發(fā)酵和半合成產(chǎn)品、草藥以及來(lái)源于動(dòng)

2、、植物的粗制品。新原料藥中的雜質(zhì)應(yīng)分兩個(gè)方面闡述：化學(xué)方面：包括對(duì)雜質(zhì)的分類和鑒定、報(bào)告生成（report generation）、規(guī)范中雜質(zhì)的檢查項(xiàng)目以及對(duì)分析方法的簡(jiǎn)要討論。安全性方面：對(duì)用于安全性研究和臨床研究的新原料藥批次中不存在或含量很低的那些雜質(zhì)的界定的指南。雜質(zhì)的分類雜質(zhì)可分為下列類型：有機(jī)雜質(zhì)（與工藝和藥物有關(guān)的）無(wú)機(jī)雜質(zhì)溶劑有機(jī)雜質(zhì)可能會(huì)在新原料藥的生產(chǎn)過(guò)程和/或儲(chǔ)存期間有所增加。這些雜質(zhì)可能是已鑒定的或者是未鑒定的、揮發(fā)性的或者非揮發(fā)性的。包括：起始物副產(chǎn)物中間體降解產(chǎn)物試劑、配位體、催化劑無(wú)機(jī)雜質(zhì)可能來(lái)源于生產(chǎn)過(guò)程，它們通常是已知的和已鑒定的，包括：試劑、配位體、催化劑重

3、金屬或其他殘留金屬無(wú)機(jī)鹽其他物質(zhì)溶劑是在新原料藥合成過(guò)程中用于制備溶液或混懸液的有機(jī)或無(wú)機(jī)液體，由于他們一般具有已知毒性，故較易選擇控制方法（見(jiàn)ICH指導(dǎo)原則Q3C殘留溶劑項(xiàng)下）。不包括在本文件中的雜質(zhì)為：（1）外源性污染物；不應(yīng)該存在于新原料藥中，可以用GMP來(lái)控制的；（2）多晶型；（3）對(duì)映體雜質(zhì)。雜質(zhì)報(bào)告和控制的說(shuō)明有機(jī)雜質(zhì)申報(bào)者應(yīng)對(duì)新原料藥在合成、精制和儲(chǔ)存過(guò)程中最可能產(chǎn)生的那些實(shí)際存在的和潛在的雜質(zhì)進(jìn)行綜述。該綜述應(yīng)建立在對(duì)合成所涉及的化學(xué)反應(yīng)、由原材料引入的雜質(zhì)及可能的降解產(chǎn)物進(jìn)行合理地、科學(xué)地評(píng)估的基礎(chǔ)上。可以局限于根據(jù)化學(xué)反應(yīng)以及相關(guān)條件下可能會(huì)產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行討論。此外，申報(bào)者

4、還應(yīng)對(duì)新原料藥中雜質(zhì)檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)室研究工作進(jìn)行綜述。其內(nèi)容包括對(duì)研制期間的和模擬上市的所有批次產(chǎn)品的試驗(yàn)結(jié)果，以及為鑒定在儲(chǔ)存期間可能產(chǎn)生的潛在雜質(zhì)而進(jìn)行強(qiáng)力破壞試驗(yàn)的結(jié)果（見(jiàn)ICH指導(dǎo)原則Q1A穩(wěn)定性項(xiàng)下）。同時(shí)應(yīng)對(duì)那些模擬上市的原料批次中的雜質(zhì)概況和用于研制開(kāi)發(fā)過(guò)程的原料批次中的雜質(zhì)概況進(jìn)行比較，并討論任何不同之處。申報(bào)資料中應(yīng)對(duì)那些在新原料藥中實(shí)際存在的、含量大于（）附錄1中鑒定閾值的雜質(zhì)（例如：以原料藥的響應(yīng)因子計(jì)算）的結(jié)構(gòu)特征進(jìn)行描述。應(yīng)該注意，在模擬上市生產(chǎn)的批次中，所有出現(xiàn)的大于（）鑒定閾值的雜質(zhì)應(yīng)于鑒定；也應(yīng)同樣鑒定在推薦的放置條件下的穩(wěn)定性研究中發(fā)現(xiàn)的大于（）鑒定閾值的降解產(chǎn)物

5、；當(dāng)某個(gè)雜質(zhì)無(wú)法鑒定時(shí)，申報(bào)資料中應(yīng)包括對(duì)該雜質(zhì)所進(jìn)行的不成功的試驗(yàn)研究的概述，如果已嘗試國(guó)鑒定含量不大于（）鑒定閾值的雜質(zhì)，那么把這些研究結(jié)果也進(jìn)行報(bào)告是很有用的。通常沒(méi)有必要對(duì)含量在閾值以下（）的雜質(zhì)進(jìn)行鑒定。然而，對(duì)那些含量不大于（）閾值但可能產(chǎn)生不尋常功效或毒性藥理作用的潛在雜質(zhì)，則應(yīng)力求鑒定它們。所有雜質(zhì)均應(yīng)按照本指導(dǎo)原則后續(xù)章節(jié)中的要求來(lái)界定。無(wú)機(jī)雜質(zhì)無(wú)機(jī)雜質(zhì)通常按藥典或其他適當(dāng)?shù)姆椒▉?lái)檢測(cè)和定量。在新藥的研制過(guò)程中應(yīng)對(duì)遺留在新原料藥中的催化劑進(jìn)行評(píng)估。在新原料藥規(guī)范中是否收載無(wú)機(jī)雜質(zhì)檢查項(xiàng)目，應(yīng)進(jìn)行討論。認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)藥典標(biāo)準(zhǔn)或已知的安全性數(shù)據(jù)來(lái)制定。溶劑應(yīng)按ICH Q3C“殘留

6、溶劑”指導(dǎo)原則的要求，對(duì)新原料藥生產(chǎn)過(guò)程中所用溶劑的殘留量的控制進(jìn)行討論和申報(bào)。分析方法注冊(cè)申請(qǐng)中應(yīng)提供書(shū)面文件，證明分析方法是經(jīng)過(guò)論證并適用于雜質(zhì)的檢測(cè)和定量（見(jiàn)ICHQ2A及Q2B分析方法論證指導(dǎo)原則項(xiàng)下）。技術(shù)因素（如生產(chǎn)能力與質(zhì)控方法）可用于說(shuō)明為什么在準(zhǔn)備上市產(chǎn)品中采用其他閾值。閾值采用兩位小數(shù)（見(jiàn)附錄1）并不代表常規(guī)質(zhì)量控制中分析方法的精度。因此，只需經(jīng)過(guò)驗(yàn)證和論證，可以使用較低精度的技術(shù)（如薄層色譜法）。如果研發(fā)中所采用的分析方法和準(zhǔn)備上市產(chǎn)品的分析方法不同，在申報(bào)資料中應(yīng)予以討論。分析方法的定量限度應(yīng)不大于（）報(bào)告閾值。可用各種技術(shù)測(cè)定有機(jī)雜質(zhì)的含量，這些技術(shù)包括把雜質(zhì)的響應(yīng)值

7、與適當(dāng)?shù)膮⒈葮?biāo)準(zhǔn)品的響應(yīng)值比較或與藥物本身的響應(yīng)值比較。應(yīng)根據(jù)使用目的，對(duì)分析過(guò)程中用于控制雜質(zhì)的參比標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行定性和定量。可用原料藥作為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)來(lái)估計(jì)雜質(zhì)的量，如果原料藥和雜質(zhì)的響應(yīng)因子不接近，只要應(yīng)用了校正因子或測(cè)得的雜質(zhì)量高于實(shí)際的雜質(zhì)量，該方法仍是可行的。用于估計(jì)已鑒定或未鑒定雜質(zhì)的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)和分析方法可基于分析的假設(shè)（例如：相同的檢測(cè)相應(yīng)等）。為此，這些假設(shè)也應(yīng)在注冊(cè)申請(qǐng)中加以討論。各批次產(chǎn)品雜質(zhì)含量的報(bào)告注冊(cè)申請(qǐng)中應(yīng)提供用于臨床、安全性研究、穩(wěn)定性試驗(yàn)的所有新原料藥批次產(chǎn)品的分析結(jié)果以及用于準(zhǔn)備上市產(chǎn)品的分析結(jié)果。定量測(cè)定結(jié)果應(yīng)數(shù)字化，不應(yīng)用“符合規(guī)定”，“符合限度”等一般性術(shù)語(yǔ)。在

8、新原料藥的所有批次中，應(yīng)報(bào)告檢測(cè)到的大于（）報(bào)告閾值（見(jiàn)附錄1）的任何雜質(zhì)和總雜質(zhì)，并付所有的分析方法。若低于1.0，結(jié)果應(yīng)報(bào)告至小數(shù)點(diǎn)后兩位（如0.06，0.13），若大于或等于1.0，結(jié)果報(bào)告至小數(shù)點(diǎn)后1位（如1.3）。結(jié)果應(yīng)按傳統(tǒng)規(guī)則修約（見(jiàn)附錄2）。建議使用數(shù)據(jù)表格（如電子數(shù)據(jù)表）。各雜質(zhì)均應(yīng)以編號(hào)或適當(dāng)?shù)拿枋霰硎荆ㄈ绫Ａ魰r(shí)間）。如果采用較高的報(bào)告閾值，應(yīng)進(jìn)行充分論證。所有大于（）報(bào)告閾值的雜質(zhì)應(yīng)進(jìn)行累加，報(bào)告為“總雜質(zhì)”。若在研制期間，分析方法發(fā)生了變化，報(bào)告的測(cè)試結(jié)果應(yīng)附所有的分析方法，并提供相應(yīng)的方法學(xué)論證資料。應(yīng)提供有代表性的色譜圖。方法學(xué)論證中，顯示雜質(zhì)分離度和檢測(cè)靈敏度的、

9、具有代表性批次（例如：加樣試驗(yàn)）的色譜圖和常規(guī)雜質(zhì)檢測(cè)得到的色譜圖，可用反映出有代表性的雜質(zhì)概況。申報(bào)者應(yīng)保證：如需要，可提供每個(gè)批次產(chǎn)品的完整的雜質(zhì)概況（例如：色譜圖）。另外，申報(bào)者還應(yīng)提供應(yīng)有在每個(gè)安全性研究和凌晨研究中的新原料藥的每個(gè)批次一一對(duì)應(yīng)的名單。對(duì)每批新原料藥，報(bào)告內(nèi)容應(yīng)包括：批號(hào)與批量生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點(diǎn)生產(chǎn)工藝單個(gè)雜質(zhì)含量和總雜質(zhì)含量批次的用途所涉及的分析方法的闡釋規(guī)范中所列的雜質(zhì)檢查項(xiàng)目在新原料藥的規(guī)范中應(yīng)包括雜質(zhì)檢查項(xiàng)目。穩(wěn)定性研究、化學(xué)方面的開(kāi)發(fā)研究以及日常批次分析檢驗(yàn)的結(jié)果有助于預(yù)測(cè)在上市產(chǎn)品中可能出現(xiàn)的雜質(zhì)。在新原料藥規(guī)范中收載的雜質(zhì)應(yīng)根據(jù)在準(zhǔn)備上市生的批次中所發(fā)現(xiàn)的雜

10、質(zhì)來(lái)選擇。在本指導(dǎo)原則中，列入新原料藥規(guī)范中、具有特定的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的各個(gè)雜質(zhì)稱為特定雜質(zhì)。特定雜質(zhì)可用是已鑒定的，也可以是未鑒定的。應(yīng)對(duì)用于安全性和臨床研究中的批次中發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)情況，以及對(duì)擬上市生產(chǎn)的原料中雜質(zhì)概況綜合進(jìn)行考慮后，再對(duì)規(guī)范中列入或不列入哪些雜質(zhì)的理由進(jìn)行說(shuō)明。特定的已鑒定雜質(zhì)應(yīng)與特定的其含量估計(jì)大于（）鑒定閾值（附錄1）的未鑒定雜質(zhì)一起考慮。對(duì)于那些具有特殊功效或產(chǎn)生毒性或未預(yù)料到的藥理作用的雜質(zhì)，其分析方法的定量限或檢測(cè)限度必須與該雜質(zhì)應(yīng)被控制的量相當(dāng)。對(duì)于未鑒定的雜質(zhì)，所使用的檢測(cè)方法和確定雜質(zhì)量時(shí)所采用的假設(shè)應(yīng)予明確說(shuō)明。特定的未鑒定的雜質(zhì)應(yīng)采用適當(dāng)?shù)姆椒枋鰳?biāo)記（例如：“未

11、鑒定雜質(zhì)A”，“相對(duì)保留時(shí)間為0.9的雜質(zhì)”）。對(duì)于任何一個(gè)非特定雜質(zhì)應(yīng)有一個(gè)不大于（）鑒定閾值（附錄1）的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)總雜質(zhì)也應(yīng)建立一個(gè)認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。建立認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)不能高于經(jīng)安全資料界定合理的水平，并且必須與生產(chǎn)工藝和分析能力所能達(dá)到的水平一致。如果沒(méi)有安全性方面的問(wèn)題，雜質(zhì)認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)擬上市生產(chǎn)的新原料藥批次測(cè)定的數(shù)據(jù)來(lái)建立，并應(yīng)為常規(guī)生產(chǎn)和分析上的正常變異及藥物的穩(wěn)定性特性留有足夠的余地。盡管常規(guī)生產(chǎn)中的變化是可以預(yù)料的，然而批與批之間雜質(zhì)水平的顯著變化可能預(yù)示著新原料藥的生產(chǎn)工藝尚未得到充分的控制和論證（見(jiàn)ICHQ6A“規(guī)范”指南判斷流程圖1，建立新原料藥中的特殊雜質(zhì)的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)）。閾值的兩

12、位小數(shù)（見(jiàn)附錄1）并不代表特定雜質(zhì)和總雜質(zhì)認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的精度。總之，新原料藥規(guī)范中應(yīng)包括以下雜質(zhì)檢查項(xiàng)：有機(jī)雜質(zhì)每種特定的已鑒定雜質(zhì)每種特定的未鑒定雜質(zhì)任何不大于（）鑒定閾值認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的非特定雜質(zhì)雜質(zhì)總量殘留溶劑無(wú)機(jī)雜質(zhì)雜質(zhì)的界定雜質(zhì)的界定是獲得和評(píng)估一些數(shù)值的過(guò)程，這些數(shù)值用于建立安全閾值（水平），單個(gè)的或某些已明確的雜質(zhì)含量在這個(gè)閾值水平下是可以確保生物安全性的。申報(bào)者應(yīng)對(duì)所選定的雜質(zhì)限度提供包括安全性研究在內(nèi)的理由。對(duì)于一個(gè)通過(guò)充分的安全性研究和臨床研究的新原料藥，其中任何一個(gè)雜質(zhì)的水平即被認(rèn)為是已經(jīng)通過(guò)界定了的。對(duì)于是動(dòng)物和/或人體中的重要代謝物的哪些雜質(zhì)，也認(rèn)為已通過(guò)界定。雜質(zhì)的界定限量（

13、水平）如果高于藥物實(shí)際所含的雜質(zhì)量，則同樣可以根據(jù)對(duì)已完成的安全性研究中使用藥物中的實(shí)際雜質(zhì)量來(lái)判斷其合理性。如果可獲得的數(shù)據(jù)不能界定某一雜質(zhì)擬定的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，而且當(dāng)該認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)超過(guò)了附錄1所列的界定閾值時(shí)，則必須進(jìn)行進(jìn)一步研究，去獲得必要的數(shù)據(jù)。對(duì)于某些藥物，可以根據(jù)科學(xué)原理并考慮藥物的類別和臨床經(jīng)驗(yàn)，對(duì)其雜質(zhì)界定閾值進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。例如，某些雜質(zhì)在一些藥物中或治療類別中已證明與病人的不良反應(yīng)有關(guān)，則該雜質(zhì)的界定是非常重要的。在這種情況下，應(yīng)制定更低的界定閾值。反之，如果考慮相似情況（病例數(shù)、藥物類別、臨床情況）后，對(duì)安全性的顧慮不通常情況小，那么這些藥物的界定閾值可用高一些。對(duì)限度的改變應(yīng)具體情

14、況具體對(duì)待。鑒定和界定判斷圖（附件3）描述了當(dāng)雜質(zhì)含量超過(guò)了界定閾值時(shí)所應(yīng)考慮到的事項(xiàng)。在一些情況下降低雜質(zhì)含量使其低于閾值要比提供安全性數(shù)據(jù)來(lái)的簡(jiǎn)單。或者可用選擇文獻(xiàn)資料提供的充分?jǐn)?shù)據(jù)來(lái)界定某一雜質(zhì)。如果兩者均不可行，則應(yīng)考慮進(jìn)行附加的安全性試驗(yàn)。合理的界定一個(gè)雜質(zhì)的研究將取決于許多因素，包括病例數(shù)、每日劑量、給藥途徑與療程。這類試驗(yàn)雖然可用分離出來(lái)的雜質(zhì)進(jìn)行研究，但通常是用含有被控制的雜質(zhì)的新原料藥來(lái)進(jìn)行研究。雖然本指導(dǎo)原則在研發(fā)的臨床研究階段并不適用，但在研究后期，本指南的閾值對(duì)于評(píng)價(jià)擬上市新原料藥生產(chǎn)過(guò)程中的各批次中出現(xiàn)的新雜質(zhì)是有用的。在研究后期，任何含量大于（）附件1中鑒定閾值（見(jiàn)

15、附件3鑒定和界定流程圖）的新的雜質(zhì)均需鑒定。同樣，如果雜質(zhì)量對(duì)于（）附錄1中的界定閾值，應(yīng)考慮雜質(zhì)的界定。界定某雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)研究應(yīng)將含有一定代表量新雜質(zhì)的新原料藥與以前界定過(guò)的原料藥進(jìn)行比較。也可考慮用已分離出來(lái)的雜質(zhì)樣本進(jìn)行安全性研究。術(shù)語(yǔ)化學(xué)方面的開(kāi)發(fā)研究（Chemical Development Studies）：對(duì)新原料藥合成工藝進(jìn)行放大、優(yōu)化以及論證的研究。對(duì)映體雜質(zhì)（Enantiomeric Impurity）：與藥物具有相同的分子式，但其分子中原子的空間排列不同并且為非鏡像疊加的化合物。外源物質(zhì)（Extraneous Contaminant）：來(lái)源于生產(chǎn)工藝以外的雜質(zhì)。草藥（

16、Herbal Products）：以植物和/或植物藥制品為活性組分制成的藥物制劑。在一些傳統(tǒng)藥中，可能也含無(wú)機(jī)物的材料或動(dòng)物組織。已鑒定的雜質(zhì)（Identified Impurity）：已確證了其結(jié)構(gòu)特征的雜質(zhì)。鑒定閾值（Identified threshold）：雜質(zhì)應(yīng)被鑒定的限度值。雜質(zhì)（Impurity）：存在于新原料藥中，但其化學(xué)結(jié)構(gòu)與新原料藥不一樣的任何一種成分。雜質(zhì)概況（Impurity Profile）：對(duì)存在于某一新原料藥中的已鑒定或未鑒定雜質(zhì)情況的描述。中間體（Intermediate）：化學(xué)合成新原料藥的過(guò)程中所產(chǎn)生的某一成份，必須進(jìn)一步進(jìn)行機(jī)構(gòu)改變才能成為新原料藥。配位體

17、（Ligand）：對(duì)金屬離子具有很強(qiáng)親和力的試劑。新原料藥（New Drug Substance）：先前尚未在某一地區(qū)或成員國(guó)注冊(cè)的具有治療作用的活性部分（或?yàn)樾路肿芋w或新化學(xué)體）。它可以是某種已獲批準(zhǔn)的藥物的一種復(fù)合物、簡(jiǎn)單的酯或鹽。多晶型（Polymorphic Forms）：某一藥物的不同結(jié)晶形態(tài)。包括溶劑化或水合物（偽晶體及無(wú)定型）。潛在雜質(zhì)（Potential Impurity）：按照理論推測(cè)再生產(chǎn)或儲(chǔ)存過(guò)程中可能產(chǎn)生的雜質(zhì)。其在新原料藥中可能存在，也可能不存在。界定（Qualification）：是獲得和評(píng)估一些數(shù)據(jù)的過(guò)程，這些數(shù)據(jù)用于建立安全閾值（水平），單個(gè)的或一些已確定的雜質(zhì)

18、的含量在這個(gè)閾值下可以確保生物安全性。界定閾值（Qualificated threshold）：雜質(zhì)應(yīng)被界定的限度值。試劑（Reagent）：一種與起始物、中間體或溶劑不同的物質(zhì)，在原料藥的生產(chǎn)中使用。報(bào)告閾值（reporting threshold）：雜質(zhì)應(yīng)報(bào)告的限度，即Q2B中的“報(bào)告水平”（）。溶劑（Solvent）：在新原料藥合成中用于制備溶液或混懸液的無(wú)機(jī)或有機(jī)液體。特定雜質(zhì)（Specified Impurity）：在新原料藥規(guī)范（標(biāo)準(zhǔn)）中規(guī)定要檢測(cè)并有特定的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的雜質(zhì)。它可以是已鑒定或未鑒定的雜質(zhì)。起始物（starting Material）：在新藥的合成中，作為一種成分結(jié)合到中間體或新藥中的物質(zhì)。起始物通常市場(chǎng)上有供應(yīng)，并具有確定的化學(xué)和物理性質(zhì)和結(jié)構(gòu)。未鑒定雜質(zhì)（Unidentified Impurity）：僅通過(guò)定性手段（例如：液相色譜相對(duì)保留時(shí)間）來(lái)定義的雜質(zhì)。其結(jié)構(gòu)尚未弄清。非特定雜質(zhì)（Unspecified Impurity）：在新原料藥規(guī)范（標(biāo)準(zhǔn)）中，其限度在總認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)中控制而不單獨(dú)控制的雜質(zhì)。附件1：閾值每日最大劑量報(bào)告閾值鑒定閾值界定閾值2克/天0.050.10或每天攝入1.0mg（取閾值低者）0.15或