1、內科學-風濕性疾病詳細介紹類風濕關節炎（Rheumatoid Arthritis， RA)1、掌握RA的臨床表現、診斷和治療。2、了解RA的病因、發病機制。講授目的和要求講授主要內容概述病因發病機制病理臨床表現實驗室和其他檢查診斷標準鑒別診斷治療RA是一個累及周圍關節為主的多系統性炎癥性的自身免疫病。 滑膜炎反復發作，導致關節破壞，甚至殘廢。60%70%的患者在活動期血清中出現類風濕因子（rheumatoid factor, RF）。RA呈全球性分布。患病率：我國為0.32%0.36%，歐美白人1%。 概 述（一）感染因子：可能通過某些途徑影響RA的發病和病情進展。改變滑膜細胞或淋巴細胞基因表

2、達。活化B細胞、T細胞和巨噬細胞，釋放細胞因子。分子模擬(molecular mimicry)（二）遺傳傾向 流行病學調查顯示有一定的遺傳傾向。易感基因：HLA-DR、HLA-DQ以及HLA以外的基因被證明與RA的發病、發展有關。病 因發病機制機體免疫功能異常 抗原（Ag）進入人體 Th細胞活化 分泌細胞因子 B細胞活化 漿細胞 分泌大量免疫球蛋白，形成免疫復合物 關節炎等。抗原（Ag） 滑膜的巨噬細胞活化，Th細胞浸潤 IL-2、IFN-、TNF-、IL-1、IL-6、IL-8增多 滑膜炎。滑膜細胞出現不正常凋亡過程。病 理滑膜炎（synovitis） 關節炎急性期滑膜炎：滲出性和細胞浸潤慢

3、性期滑膜炎：滑膜細胞增生，間質層大量炎癥細胞浸潤，微血管新生，血管翳(pannus)形成 軟骨和骨破壞血管炎（vasculitis） 關節外病變正 常滑膜炎臨床表現 發病見于成人任何年齡，80%發病于3550歲。女性多見，男:女=3:1多數緩慢而隱匿起病。病情多呈慢性、反復發作且個體差異大。一般癥狀有低熱、乏力、全身不適、體重下降。關節炎特點：主要累及小關節尤其是手關節的對稱性多關節炎。關節表現 晨僵(morning stiffness) 是病情活動指標之一。 疼痛(pain)、壓痛(tenderness) 對稱性、持續性。腕、掌指和近端指間關節最常受累。 關節腫脹(swelling) 因關節

4、腔內積液、關節周圍軟組織炎癥或滑膜肥厚引起。 關節畸形(joint deformity)梭形腫脹天鵝頸樣畸形尺側偏斜特殊關節表現頸椎受累 頸痛、活動受限，脊髓受壓。肩、髖關節受累 局部疼痛和活動受限，但很難發現腫脹。顳頜關節受累 講話或咀嚼時疼痛加重，甚至張口受限。關節功能狀態分級（美國風濕病學會）級：能照常進行日常生活和各項工作；級：可進行一般的日常活動和某種職業工作， 但參與其他項目活動受限；級：可進行一般的日常活動，但參與某種職業 工作或其他項目活動受限；級：日常生活的自理和參與工作的能力均受限。關節外表現1. 類風濕結節 (rheumatoid nodules) 提示RA病情活動。2.

5、 類風濕血管炎 可出現在任何系統。3. 肺 肺間質病變 結節樣改變 胸膜炎類 風 濕 皮 下 結 節4.心臟損害：心包炎是最常見心臟受累的表現。5.胃腸道：上腹痛、惡心、黑便等，應注意抗風濕藥的損傷。6.腎損害：藥物損傷，淀粉樣變性。7.神經病變損害：脊髓受壓、腕管綜合征、多發性神經炎。8.血液系統 貧血、白細胞減少、血小板減少 Fetly綜合征（Fetly syndrome）：RA伴有脾大、中性粒細胞減少等。9.干燥綜合征（Sjgrens syndrome, SS） 約30%40%患者有繼發性SS。實驗室和其他檢查血常規(blood routine) 輕至中度貧血。活動期患者血小板增高。 紅

6、細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR) 觀察疾病活動性和嚴重性的指標。C反應蛋白 (C reactive protein,CRP) 觀察疾病活動性和嚴重性的指標。 自身抗體檢查類風濕因子（rheumatoid facter , RF） 有IgM型RF、1gG型RF和IgA型RF。 臨床工作中多檢測IgM型RF，見于約70的患者，其數量與RA的活動性和嚴重性呈比例。 RF也出現在多種其他疾病，5的正常人可以出現低度的RF。 抗角蛋白抗體譜 抗角蛋白抗體(anti-keratin antibodies, AKA)抗核周因子(anti-perinuclea

7、r factors,APF)抗體抗聚角蛋白微絲蛋白抗體 (anti-filaggrin antibody,AFA)抗環瓜氨酸肽抗體(anti-cyclic citrullinated peptide antibody,anti-CCP) 上述各抗體對RA的敏感性較RF低，但特異性較RF高，達90以上。有助于RA的早期診斷。名稱 陽性率（%） 特異性（%） RF 6078 86 AKA 4473 90 APF 4866 92 AFA 4769 93 anti-CCP 4782 96類風濕關節炎的自身抗體其他免疫學檢查免疫復合物 (immunocomplex, IC) 70患者血清中出現各種類型的

8、免疫復合物，尤其是活動期和RF陽性患者。補體(complement, C) 急性期和活動期，患者血清補體均有升高，少數有血管炎者出現低補體血癥。 關節滑液(synovial fluid) 正常關節腔滑液不超過； 關節有炎癥時滑液增多。 正常滑液中WBC 200106/L，粘度高； 關節炎滑液WBC 2000106/L75000106/L， 中性粒細胞占優勢，粘度差。類風濕結節的活檢 其他輔助檢查 關節X線檢查 關節病變的分期 I 期 關節端的骨質疏松； II期 關節間隙因軟骨的破壞而變得狹窄； 期 關節面出現蟲鑿樣破壞性改變； 期 關節半脫位和關節破壞后的纖維性和骨性強直CT：可以顯示在X線片

9、上尚看不出的骨破壞MRI：可以顯示關節軟組織早期病變ECT：可顯示全身骨骼及關節情況影像學檢查關節影像X線ECT肺間質病變診斷標準 美國風濕病學會1987年的RA分類標準。 一些早期或不典型的患者，需結合RA臨床特點，結合抗角蛋白抗體譜等輔助檢查進行綜合分析。 RA分類標準 （美國風濕病學會1987年） 晨僵持續1小時(每天)，病程至少6周； 有3個或3個以上的關節腫，至少6周； 腕、掌指、近端指關節腫，至少6周； 對稱性關節腫至少6周； 有皮下結節； 手X線片改變(至少有骨質疏松和關節間隙的狹窄)； 血清類風濕因子含量升高。 有上述7項中4項者即可診斷為類風濕關節炎。鑒別診斷強直性脊柱炎(a

10、nkylosing spondylitis，AS)銀屑病關節炎(psoriatic arthritis，PA) 骨性關節炎(osteoarthritis，OA)系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)其他病因的關節炎:風濕性關節炎，反應性關節炎治 療目的 減輕關節腫痛和關節外的癥狀； 控制關節炎的發展，防止和減輕關節的破壞， 保持受累關節的功能； 促進已破壞的關節骨的修復。措施：一般性治療、藥物治療、外科手術治療等，其中以藥物治療最為重要。早期診斷、早期治療是RA治療的關鍵。一般性治療休息急性期關節制動恢復期關節功能鍛煉物理療法藥物治療 (一) 非甾

11、體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAID ) 作用機制：通過抑制環氧酶(COX)的作用，減少前列腺素合成，產生抗炎止痛作用。 COX有兩種同功酶 (COX-1，COX-2)。 種類： 非選擇性COX抑制劑:消炎痛（吲哚美辛）等 選擇性COX-2抑制劑:西樂葆（塞來昔布）等 不良反應（二）改變病情抗風濕藥(disease modifying antirheumatic drug，DMARD) 能改善RA患者的關節癥狀，阻止關節結構的破壞，但它們不能徹底消除滑膜炎癥反應。 早期、聯合應用DMARD控制RA活動性和防止關節破壞。 起效較慢。常用

12、的DMARD種類甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)柳氮磺吡啶(sulfasalazine)來氟米特(1eflunomide)羥氯喹(hydroxychloroquine)金制劑(gold salts)青霉胺(penicillamine)雷公藤總苷(tripterygium glycosides) 硫唑嘌呤(azathioprine) 環孢素(ciclosporin)腫瘤壞死因子(TNF)拮抗劑 （三）糖皮質激素(glucocorticoid,GC) 強大的抗炎作用，可迅速緩解關節炎癥狀，改善關節功能。 適用于有關節外癥狀者或關節炎明顯或急性發作者。 不良反應。(四)實驗性治療 外科療

13、法： 滑膜切除術、人工關節置換術。其他治療： 包括物理、康復、職業訓練、心理等治療。預 后 影響預后的因素：疾病的自然病程規律。治療的早晚和治療方案的合理性。死亡原因內臟血管炎、感染、淀粉樣變性等。系統性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus, SLE)1、掌握SLE的臨床表現、診斷和鑒別診斷及其防治措施。2、了解SLE病因、發病機制和病理特點。3、了解SLE的免疫學檢查項目。講授目的和要求講授主要內容概述病因發病機制病理臨床表現實驗室和其他檢查診斷標準鑒別診斷治療SLE是一種臨床表現有多系統損害癥狀的慢性系統性自身免疫病。SLE患者血清具有以抗核抗體為主的多種自身

14、抗體。以病情緩解和急性發作交替為特點。SLE多見于女性，好發于2040歲的育齡女性。我國的患病率為1/1000。概 述 確切病因未明，與多種因素有關。1.遺傳：部分患者親屬中SLE的發病率高。易感基因：如HLA-II類的DR2，DR3頻率異常，并與自身抗體種類和癥狀有關；DR4減少SLE與狼瘡腎炎的易感性等。2.環境因素：日光、紫外線、藥物、微生物病原體等。3.雌激素：發病在更年期前女性多，男:女=1:9。病 因發病機制易感者紫外線病原體免疫耐受性減弱Th免疫異常T細胞和NK細胞功能失調， B細胞持續活化1、多種致病性自身抗體2、致病性免疫復合物血細胞和組織損傷病 理主要病理改變為炎癥反應和血

15、管異常 中小血管因免疫復合物的沉積或抗體直接的侵襲而出現管壁的炎癥和壞死，繼發的血栓使管腔變窄，導致局部組織缺血和功能障礙。 受損器官的特征性改變 1、蘇木紫小體； 2、“洋蔥皮樣”病變。 WHO將狼瘡腎炎的腎小球病變分六型：正常或輕微病變型（I型）；系膜病變型（II型）；局灶增殖型（III型）；彌漫增殖型（IV型）；膜性病變型（V型）；腎小球硬化型（VI型）。臨床表現 一、全身癥狀：發熱最常見；疲倦、體重下降等。二、皮膚黏膜：80患者在病程中出現皮疹。頰部蝶形紅斑，最具特征性；盤狀紅斑指掌部或甲周紅斑蝶形紅斑掌部紅斑網狀青斑雷諾現象光過敏(photosensitivity)網狀青斑（live

16、do reticularis）口腔無痛性潰瘍(oral ulcers)脫發（alopecia）雷諾現象(raynauds phenomenon) 與SLE相關的特殊皮膚類型： 亞急性皮膚型紅斑狼瘡(subacute cutaneous lupus erythematosus，SCLE)皮疹廣泛，位于暴露部位，病變淺表，呈對稱性，有時可形成皰狀或大皰狀，愈合不留癍痕。 深層脂膜炎型(panniculitislupus profundus) 較少見，累及真皮深層及皮下脂肪層，不累及表皮，表現為皮下結節。 三、漿膜炎：中小量胸腔積液、心包積液。四、肌肉骨骼 關節痛是常見癥狀，伴紅腫和畸形者少見。少數

17、股骨頭壞死。 肌痛，肌炎。五、狼瘡腎炎（lupus nephritis, LN) 約75患者有LN的臨床表現，出現尿異常、氮質血癥、腎性高血壓等，晚期發生尿毒癥。可表現為慢性腎炎型、腎病綜合征型，偶可為急進性腎炎型。六、心血管 心包炎，心肌損害，心瓣膜病，周圍血管病變等。可有氣促、心前區不適、心律失常，甚至發生心力衰竭導致死亡。 七、肺35%患者有雙側中小量胸腔積液狼瘡性肺炎肺間質性病變肺動脈高壓八、神經系統 神經精神狼瘡（neuropsychiatric lupus，NP） 提示SLE病情活動。病變累及腦表現為頭痛、嘔吐、偏癱、癲癇、意識障礙；或為幻覺、妄想、猜疑等各種精神障礙癥狀。 脊髓、

18、周圍神經均可受累。九、消化系統 消化系統癥狀與腸壁和腸系膜的血管炎有關。 約30%患者有食欲不振、腹痛、嘔吐、腹瀉、腹水等。約40患者血清轉氨酶升高，少數可并發急腹癥，如胰腺炎、腸壞死、腸梗阻。十、血液系統 貧血見于約60%的活動期SLE，10%屬自身免疫性溶血性貧血。（Coombs試驗陽性） 40%患者白細胞減少（抗中性粒細胞胞漿抗體可能陽性），約20%患者有血小板減少（抗血小板抗體陽性）。 約20%患者有輕中度淋巴結腫大，病理檢查示淋巴組織反應性增生，少數為壞死性淋巴結炎。 約15%患者有脾大。十一、眼：約15%患者有視網膜血管炎；另外血管炎可累及視神經。抗磷脂綜合征 (antiphosp

19、holipid antibody syndrome,APS) 臨床表現為動脈和（或）靜脈血栓形成，習慣性自發性流產，血小板減少，血清抗磷脂抗體陽性。 APS出現在SLE者為繼發性APS。 干燥綜合征（Sjgrens syndrome, SS） SS是一種主要累及外分泌腺體的慢性自身免疫性炎癥，分為原發性和繼發性兩類。 約30%的SLE患者有繼發性SS，表現為口、眼干燥，腮腺腫大，抗SSA（+），抗SSB（+）。實驗室和其他檢查血常規異常代表血液系統損害。尿常規異常代表腎臟受損情況，可出現血尿、蛋白尿、管型尿等。血生化指標異常：白蛋白，球蛋白，嚴重腎損害者尿素氮，肌酐。血沉增快表示疾病控制尚不滿

20、意。（一）抗核抗體譜1抗核抗體（antinuclear antibodies，ANA） ANA是篩選結締組織病的主要試驗。見于幾乎所有的SLE患者。它的特異性低，其陽性不能作為SLE與其他結締組織病的鑒別。2抗dsDNA抗體 診斷SLE的標記抗體之一。多出現在SLE的活動期。自身抗體ANA（+）均質型ANA（+）斑點型 3. ENA抗體（1）抗Sm抗體：診斷SLE的標記抗體之一。特異性99， 敏感性25。它的陽性不代表疾病活動性。（2）抗RNP抗體：陽性率40。（3）抗SSA(Ro)抗體：往往出現在SCLE、SLE合并干燥綜 合征及新生兒紅斑狼瘡的母親。（4）抗SSB(La)抗體：其臨床意義與

21、抗SSA抗體相同。（5）抗rRNP抗體：陽性說明病情活動，提示有NP狼瘡或 其他重要內臟的損害。（二）抗磷脂抗體：包括抗心脂抗體、狼瘡抗凝物、梅毒血清試驗假陽性等。（三）抗組織細胞抗體：有抗紅細胞抗體，以Coombs試驗測得。抗血小板相關抗體導致血小板減少。抗神經原抗體多見于NP狼瘡。（四）其他：有少數的患者血清中出現類風濕因子和抗中性粒細胞胞漿抗體pANCA。 補 體 常用的有總補體（CH50）、C3、C4的檢測。 C3下降是SLE活動的指標之一。 C4低下除表示SLE活動性外，尚可能是SLE易感性（C4缺乏）的表現。病理檢查 一、狼瘡帶試驗 用免疫熒光法檢測皮膚的真皮和表皮交界處有否免疫球

22、蛋白（Ig）沉積帶。 SLE的陽性率約為50%，狼瘡帶試驗代表SLE活動性。狼瘡帶試驗陽性二、腎活檢病理 對狼瘡腎炎的診斷、治療和預后估計均有價值。系膜增殖型腎小球腎炎硬化型腎小球腎炎NP的免疫復合物沉淀 X線及影像學檢查 X線平片、MRI、CT有助于早期發現器官損害。 超聲心動圖對心包積液、心肌、心瓣膜病變、肺動脈高壓等有較高敏感性而有利于早期診斷。多 漿 膜 腔 積 液 SLE分類標準 （美國風濕學會1982年）1.顴部紅斑 (Malar rash)2.盤狀紅斑 (Discoid rash)3.光過敏 (Photosensitivity)4.口腔潰瘍 (Oral ulcers)5.關節炎

23、(Arthritis)6.漿膜炎 (Serositis)7.腎病變 (Renal disorder)8.神經系統病變 (Neurologic disorder)9.血液系統異常 (Hematologic disorder)10.免疫學異常 (Immunologic disorder)11.抗核抗體陽性 (Positive antinuclear antibodies)如果11項中有4項陽性(包括在病程中任何時候發生的)，則可診斷為SLE，其特異性為98，敏感性為97%。診斷標準SLE病情的判斷 疾病的活動性 常用SLE疾病活動指數（SLEDAI）進行評估。疾病的嚴重性 依據受累器官的部位和程度

24、。伴心、腦、腎等主要臟器受累，發生自身免疫性溶血或血小板減少伴出血傾向時表明病變嚴重。 感染、高血壓、糖尿病等合并癥使病情加重。 鑒別診斷 需與各種皮炎、癲癇病、精神病、特發性血小板減少性紫癜、原發性腎小球腎炎、藥物性狼瘡、類風濕關節炎及其他結締組織病等進行鑒別。 治 療 早期診斷、早期治療。治療原則：疾病活動且病情重的患者，予強有力的藥物控制，病情緩解后，則接受維持性治療。治療需個體化。一般治療 心理治療，使患者對疾病建立樂觀情緒；急性活動期要臥床休息，病情穩定的慢性患者可適當工作；避免誘發因素和刺激 避免使用可誘發狼瘡的藥物，避免強陽光曝曬和紫外線照射，生育期婦女注意避孕，及早發現和治療感

25、染。糖皮質激素（glucocorticoid,GC） 根據病情以及對激素的反應行個體化使用。 對不甚嚴重病例，可先試用大劑量潑尼松每日1mg/kg，晨起頓服。若病情好轉，繼續至4 8周，然后逐漸減量，每12周減10。 潑尼松減至小劑量時(每日0.5mg/kg)，減量應更慢。 激素沖擊療法：用于急性暴發性危重SLE，即用甲潑尼龍l000mg/d，連用3天，接著使用大劑量潑尼松如上述。 不良反應 如向心性肥胖、血糖升高、高血壓、誘發感染、股骨頭無菌性壞死、骨質疏松等，應密切監測。 常用激素的等效劑量 潑尼松5mg、甲潑尼龍4mg、地塞米松 大劑量激素聯用免疫抑制劑治療412周，激素在病情允許情況下

26、，宜盡快減小劑量。免疫抑制劑 對較嚴重的SLE，應用大劑量激素聯合免疫抑制劑，有利于更好地控制SLE活動，減少SLE暴發，以及減少激素的需要量。 應監測免疫抑制劑的不良反應。 （一）環磷酰胺（cyclophosphamide，CTX） CTX沖擊療法，每次劑量1016mgkg，每2周4周沖擊1次，沖擊6次后，改為每3個月沖擊1次，至活動靜止后1年，才停止沖擊。 CTX的不良反應，如胃腸道反應、脫發、肝損害及骨髓抑制等，當血白細胞3109L時，暫停使用。（二）硫唑嘌呤（azathioprine） 療效不及CTX好，適用于中等度嚴重病例，臟器功能惡化緩慢者。劑量為每日口服2mgkg。 （三）環孢素

27、（cyclosporin） 如果大劑量激素聯合免疫抑制劑使用412周，病情仍不改善，應加用環胞素，每日5mgkg，分2次服，服用3個月，以后逐漸減量至每日3mgkg維持治療，注意肝、腎損害。 （四）麥考酚嗎乙酯(mycophenolate mofetil，MMF) 可與激素，或其他免疫抑制劑同時應用。 （五）羥氯喹(hydroxychloroquine) 對皮疹、關節痛及輕型患者有效。久服后可能對視力有一定影響。（六）雷公藤總苷(tripterygium Glycosides) 對SLE有一定療效，不良反應較大，如對性腺的毒性。大劑量丙種球蛋白靜脈注射大劑量免疫球蛋白(IVIG)適用于某些病情嚴重而體質極度衰弱者或（和）并發全身性嚴重感染者。一般每日，靜脈滴注，連用35天為一療程。 藥物治療方案輕型：以皮損和(或)關節