1、胃MALT淋巴瘤抗Hp治療2021/4/2612010.9.222021/4/2622010.11.12021/4/2632010.12.29埃索美啦唑鎂20mgbid 14d可樂必妥 0.5 qd 14d阿莫西林 1.0 bid 14d增生平 8片 bid 2021/4/2642011.4.142021/4/2652011.7.142021/4/266定義:診斷：胃鏡，超聲內(nèi)鏡，病理（分級/分期）抗Hp治療 依據(jù) 方案 隨訪 預(yù)后小結(jié)：2021/4/267原發(fā)性胃腸道淋巴瘤原發(fā)性胃腸道淋巴瘤(primary gastrointestinal malignant lymphoma，PGIML)

2、 是最常見的原發(fā)于胃腸道的結(jié)外淋巴瘤（占結(jié)外30%-40%），發(fā)病率1.505%，占胃部惡性腫瘤的5，在胃惡性腫瘤中占第二位。在病理學分類上，原發(fā)性胃淋巴瘤90.595.0為非霍奇金病B細胞淋巴瘤。1983年Isaacson提出淋巴結(jié)外的某些淋巴瘤起源于黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)， 1994年歐美Real淋巴瘤分類將胃MALT淋巴瘤列入其中，其中胃MALT淋巴瘤最為常見。 2021/4/268粘膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤粘膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤(mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma，MALToma): 是指胃、唾液腺、甲狀腺、胸腺等部位原發(fā)的淋巴結(jié)外起

3、源的淋巴瘤。它們來自粘膜相關(guān)淋巴組織，具有相似的形態(tài)學特征和生物學行為。2021/4/269原發(fā)性胃淋巴瘤Dawson診斷標準(1)全身無淺表淋巴結(jié)腫大；(2)外周白細胞計數(shù)正常，骨髓檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞；(3)無縱隔淋巴結(jié)腫大；(4)X線、腹部CT、腹部超聲及胃鏡檢查證實胃腸道有腫瘤性病變，并有胃鏡活檢或剖腹探查的病理學證據(jù)；(5)外科手術(shù)時，除胃腸道病灶區(qū)域淋巴結(jié)腫大外，無其他部位病灶；(6)肝脾正常。2021/4/26109、 人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2022/7/182022/7/18Monday, July 18, 202210、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2022/7/1

4、82022/7/182022/7/187/18/2022 10:29:02 PM11、人總是珍惜為得到。2022/7/182022/7/182022/7/18Jul-2218-Jul-2212、人亂于心，不寬余請。2022/7/182022/7/182022/7/18Monday, July 18, 202213、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2022/7/182022/7/182022/7/182022/7/187/18/202214、抱最大的希望，作最大的努力。18 七月 20222022/7/182022/7/182022/7/1815、一個人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。七月 222

5、022/7/182022/7/182022/7/187/18/202216、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2022/7/182022/7/1818 July 202217、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。2022/7/182022/7/182022/7/182022/7/18胃MALT淋巴瘤的診斷標準淋巴濾泡邊緣區(qū)腫瘤細胞為中心細胞樣(CCL)細胞；CCL細胞有向漿細胞分化的傾向；腫瘤細胞浸潤至腺體上皮組織中，破環(huán)腺上皮，形成特征性的淋巴上皮損害；腫瘤性濾泡和反應(yīng)性淋巴濾泡可同時存在。2021/4/26129、 人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2022/7/182022/7/18Mon

6、day, July 18, 202210、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2022/7/182022/7/182022/7/187/18/2022 10:29:02 PM11、人總是珍惜為得到。2022/7/182022/7/182022/7/18Jul-2218-Jul-2212、人亂于心，不寬余請。2022/7/182022/7/182022/7/18Monday, July 18, 202213、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2022/7/182022/7/182022/7/182022/7/187/18/202214、抱最大的希望，作最大的努力。18 七月 20222022/7/1820

7、22/7/182022/7/1815、一個人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。七月 222022/7/182022/7/182022/7/187/18/202216、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2022/7/182022/7/1818 July 202217、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。2022/7/182022/7/182022/7/182022/7/18組織學分類B細胞淋巴瘤：MALT(胃、小腸多見)、彌漫性大B細胞性（DLBCL）（胃、大腸、回盲部）、濾泡性（FL）套細胞性（MCL）、BurkittT細胞淋巴瘤：腸病相關(guān)性T細胞性（EATL）（小腸大腸回盲）、NK/T細胞性（鼻型）

8、（小腸回盲大腸）、非特異型外周T細胞（pTCL）（胃小腸回盲大腸）。DLBCL、MALT、EATL是最常見的多節(jié)段侵襲類型2021/4/2614二、胃MALT淋巴瘤的特點(1)胃鏡：和胃癌一樣，胃MALT淋巴瘤大多數(shù)發(fā)生存胃竇部，其它部位也可發(fā)生。主要表現(xiàn)為扁平隆起，淺表潰瘍或糜爛，巨大腫塊或結(jié)節(jié)等。根據(jù)其大體形態(tài)可分為淺表型、潰瘍型、浸潤型和結(jié)節(jié)型、多發(fā)息肉型，未分類型。有15%可表現(xiàn)為外觀正常或斑點狀出血，或粗大皺襞。2021/4/2615內(nèi)鏡下表現(xiàn)2021/4/26162021/4/26172021/4/26182021/4/26192021/4/26202021/4/2621(2)組織

9、學：MALT淋巴瘤具有共同的組織學特征即由多少不等的反應(yīng)性淋巴濾泡(1ymphoild follicles，LF)和濾泡周圍彌漫浸潤的淋巴(腫瘤)細胞構(gòu)成。腫瘤細胞形態(tài)變化較大，有的像小淋巴細胞，有的像單核樣B細胞，但其胞核同淋巴濾泡中心細胞的胞核相似，故稱為中心細胞樣細胞(centrocyte-like cell，CCL)。有時腫瘤中尚可見到分化的漿細胞和轉(zhuǎn)化的母細胞。MALT淋巴痛的一個重要特征就是淋巴上皮病變(1ympho-epithelial lesion，LEL)，即腫瘤細胞浸潤于腺上皮中，導致腺上皮嗜酸性變或破壞；2021/4/2622(3)生長方式與轉(zhuǎn)移：胃MALT淋巴瘤往往在粘

10、膜及粘膜下層內(nèi)生長并向周圍粘膜浸潤，極少侵及肌層。這種表層擴散(superficial spreading）的浸潤方式是該腫瘤的特征性生長力式，胃MALT淋巴瘤有時可擴散至胃周淋巴結(jié)。2021/4/2623胃MALT免疫組化染色結(jié)果： LCA(+)、L26(+)、CD45R(+)、r(+)、K(-)、CDl0(-)、CD3(-)、UCHLl(-)、細胞角蛋白(-)、CD30(-)、cDl5(-)、CEA(-)、EMA(-)，診斷為B細胞惡性淋巴瘤。MALT淋巴瘤細胞表達B細胞相關(guān)抗原：SIg+, Cig +-,CD5-, CDl0-,CD23-, cvclinDl-, CD43-+。無bcl一

11、2和bcl一1基因重排，有IgHL基因重排分子學改變還包括三倍體，t(11，18)，t(1，14)易位。HP相關(guān)MALT淋巴瘤免疫組化染色：典型的：CD19(+)，CD20(+)，通常CD5(-)，總是CD10(-)，CD23（-)2021/4/2624超聲內(nèi)鏡：若能對病灶行超聲內(nèi)鏡下細針穿刺活檢則可獲更高確診率。超聲內(nèi)鏡可以顯示胃壁浸潤的深度、周圍的淋巴結(jié)及組織的轉(zhuǎn)移、浸潤情況，為胃淋巴瘤治療方案的選擇及療效的判斷提供重要的依據(jù)。Yasuda I，Endoscopy，2006，38：919-924諸琦，中華消化內(nèi)鏡雜志，2008，25：229-232Puspok A，Gut，2002，51：

12、691-6942021/4/2625組織學分類低度惡性B細胞淋巴瘤：約5070的胃MALT淋巴瘤為低惡性B細胞瘤，它的發(fā)生、發(fā)展、復發(fā)與消退多與Hp感染和清除密切相關(guān)。患者多為50歲以上成年人，大體上常呈彌漫浸潤，致胃粘膜增厚星腦回狀。少數(shù)病例呈多中心性生長。組織學特點是瘤細胞呈彌漫性生長，以小或中等大細胞為主，可見不同程度的漿細胞樣分化，核內(nèi)可有嗜伊紅包涵體。出現(xiàn)淋巴上皮性病變是特征性改變之一。部分病例瘤細胞呈濾泡型生長，以小裂細胞為主。病變常限于粘膜和粘膜下層，但可穿破肌層，常累及周圍淋巴結(jié)。免疫表型與淋巴結(jié)邊緣區(qū)B淋巴細胞相似，瘤細胞表達IgM，CDl9、CD20和CD21陽性，并能表達

13、bcl一2蛋白，CD5和CD23陰性。基因型改變是單克隆IgHL基因重排。高度惡性B細胞淋巴瘤：可伴有或不伴有低度惡性成分的B淋巴細胞。發(fā)病年齡與低度惡性型相近。大體上以結(jié)節(jié)型為主，伴有淺或深潰瘍，與胃癌難以區(qū)別。組織學特點是出現(xiàn)灶狀浸潤的大B細胞，呈現(xiàn)較大瘤細胞，類似于大核裂細胞，少數(shù)似漿細胞或免疫母細胞表現(xiàn)。部分病例由低度惡性瘤細胞轉(zhuǎn)化而來，瘤體內(nèi)常可見低度惡性型區(qū)。免疫表型和基因型改變特征與低度惡性型相同。少見類型Eric DH，Am J Surg Pathol，1998，22(1)：17-27Yasuhiro K，World J Surg2002，24(7)：857-862Shinji

14、 O，Cancer，2000，88：2210-22192021/4/2626表1 更新的Musshoff 修訂的Ann Arbor 的分期法 分期定義E 淋巴瘤局限于胃,無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移E1 淋巴瘤局限于粘膜和粘膜下層E2 淋巴瘤超過粘膜下層E 淋巴瘤局限于胃,有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移E1 胃淋巴瘤伴胃周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移E2 胃淋巴瘤伴橫膈下非胃周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 胃淋巴瘤伴橫膈兩側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(腹腔以外) 血行播散累及其他結(jié)外臟器或組織2021/4/26272021/4/2628幽門螺桿菌在MALT淋巴瘤發(fā)病機制中的作用流行病學支持HP在胃MALT琳巴瘤發(fā)生中具有重要致病作用的觀點：幾乎在所有胃MALT淋巴瘤患者的胃粘膜

15、中均可發(fā)現(xiàn)HP對68例胃MALT淋巴瘤患者進行血清檢測證實，67例(98.5)HP抗體陽性，其中95有CogA蛋白的血清免疫球蛋白抗體，而慢性活動性胃炎的對照組患者67為HPCogA陽性）。HP被根除后，胃MALT琳巴瘤也隨之消退。HP與胃MALT琳巴瘤的這種緊密聯(lián)系使Isaacson提出假設(shè)：Hp可能提供抗原刺激維持胃MALT淋巴瘤的生長。Wotherspoon A, Lancet 1991,338:1175-76， Parsonner J, N Engl J Med,1994, 330: 1287-1271Mathias， Gastroenterology, 1997,112:1482-8

16、7， Bayerdorff E, Lancet 1995,345:1591-15942021/4/2629 Hp胃MALT淋巴瘤發(fā)生經(jīng)歷3個階段：Hp感染致慢性胃炎，進而導致B淋巴細胞增生形成MALT；部分患者Hp感染刺激T淋巴細胞，誘導3號染色體變異，導致MALT的B細胞克隆性增生；腫瘤性基因突變或缺失，染色體易位如t(11；18)、t(1；14)發(fā)生時，B淋巴細胞對T細胞的依賴性解除而獨立增殖，低度惡性MALT淋巴瘤向高度惡性轉(zhuǎn)化。2021/4/2630抗Hp治療的理由/依據(jù)胃MALT淋巴瘤患者中Hp的感染率高達90，正常胃粘膜中無淋巴組織，Hp感染后發(fā)生MALT，進一步會發(fā)展成B細胞MA

17、LT淋巴瘤。新近歐洲一組99例的報告原發(fā)性胃MALT淋巴瘤患者的生存期，低級別腫瘤患者平均為81個月（6.75年），高級別腫瘤患者平均為44個月（3.67年）。 此型腫瘤病程緩慢，對化療敏感，胃MAL T淋巴瘤一般短時間內(nèi)迅速發(fā)展的可能性很小，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低。越來越多的證據(jù)表明Hp根除療法可以作為早期低度惡性胃MALT淋巴瘤的第一線治療Chen LT，J Natl Cancer Inst 2005， 97(18)：1345-13532021/4/26312021/4/2632抗Hp治療效果Nakamura等報道胃MALT淋巴瘤在Hp根除后的完全緩解率為71，部分緩解率為12，結(jié)合超聲內(nèi)鏡檢查顯

18、示局限于黏膜層的胃MALT淋巴瘤的完全緩解率更高達93，而浸潤至黏膜下層者的完全緩解率僅為23。Wndisch 報道120例期，根除HP后平均隨訪 75月 (range: 1-116)，5年生存率 90%，80% 患者到達完全組織學緩解，其中80%達到持續(xù)完全緩解(CCR)，僅有 3%復發(fā)需要其他治療。在一項1408例MALT（-1）的病例中，經(jīng)過平均5月的根除后，獲得了77.5%的臨床緩解。Wundisch T, J Clin Oncol 2005; 23: 8018-8024Zullo A, Clin Gastroenterol Hepatol 2010， 8: 105-1102021/4

19、/26332021/4/26342021/4/2635抗Hp治療淋巴瘤組織的變化雖然根除Hp發(fā)生在藥物治療結(jié)束后一月內(nèi)，但腫瘤消失通常需要數(shù)月。75抗Hp治療病人在治愈Hp后312月腫瘤消退,有文獻報道組織學完全消退延遲至18個月。Vanagunas A, Biomed Pharmacother，1997,51（4）：156-160Pinotti G，Leuk Lympboma，1997,26（5-6）:527-5372021/4/2636抗Hp方案一線： PPI (or Bis) + amo+cla 或 metronidazole二線：RBC + amo、cla、metronidazoleP

20、PI-amoxicillin or tetracycline and metronidazole are recommended if bismuth is not available.三線： rifabutin, quinolones, furazolidone or high-dose amoxicillin. 依據(jù)細菌培養(yǎng)及藥敏實驗結(jié)果2021/4/2637PPI三聯(lián)(PPI+克拉霉素+阿莫西林/甲硝唑 -1014天)序貫療法(PPI+阿莫西林-5天，繼PPI+克拉霉素+甲硝唑-5天)含左氧氟沙星或莫西沙星PPI三聯(lián)作治療失敗時的補救治療(PPI+左氧氟沙星/莫西沙星+阿莫西林-10天)

21、鉍劑四聯(lián)作治療失敗時的補救治療(膠體鉍+PPI+四環(huán)素+甲硝唑-14天)含呋喃唑酮的組方作為一線或補救治療根據(jù)藥敏制定治療方案最為理想常用的根除幽門螺桿菌治療方案2021/4/2638含奎喏酮的三線治療方案PPI 標準劑量 2次/天+左氧氟沙星 500mg 1次/天或莫西沙星 400mg 1次/天+阿莫西林 1g 2次/天 (10天療程)2021/4/2639Hp根除率通常的7-14天一線抗Hp療法根除率 91.0%二線可以根除一線無效的 80.8%三線可以根除二線無效的 75.0%最后根除率 99.8%Zullo A, Am J Gastroenterol 2009; 104: 1932-1

22、9372021/4/2640緩解影響因素分期，侵潤深度，胃內(nèi)位置，民族差異，API2-MALT1易位， 緩解率對比期 與1期 (78.4% vs 55.6%; P =0.0003), 粘膜下侵潤與肌層浸潤 (82.2% vs 54.5%; P =0.0001)遠端胃與近端胃 (91.8% vs 75.7%; P = 0.0037)亞洲人比西方人 (84.1% vs 73.8%; P =0.0001)缺乏API2-MALT易位與存在易位 (78% vs 22.2%; P = 0.0001) 2021/4/26412021/4/26422021/4/26432021/4/26442021/4/26

23、45抗Hp無效的病例約有20%Hp陽性MALT抗Hp無效，淋巴瘤不消失，即使胃鏡或EUS正常，這種微小殘留瘤細胞的病變，可以采取“靜而觀之：watch and wait”的策略，因為一組107例I期MALT的患者，經(jīng)過42.2月的隨訪，32%保持緩解，67%沒有進展，僅僅4%進展，1例發(fā)展為高級別MALT。低級別MALT在治愈之后，發(fā)展到高級別MALT的比率很低，僅0.05%。對抗Hp治療無效的病例，繼續(xù)應(yīng)用化療（85.9%）、放療（97.8%）、手術(shù)治療、免疫治療，仍然能到達90%以上的緩解率。新的免疫治療藥物rituximab,是一種抗-CD20 單抗，通過27例患者的治療，可有59.3%

24、緩解率。判斷抗Hp無反應(yīng)的時間可以定在在治療12月后方可進行第二線治療。2021/4/2646Hp陰性患者的抗菌原則大約5-10%的胃MALT患者HP（-），診斷標準應(yīng)該結(jié)合血清學、組織學、呼氣實驗、大便Hp抗原檢查多項手段。 發(fā)病機制上可能與HCV感染、自身免疫或染色體易位t (11, 18)相關(guān)。 目前沒有關(guān)于Hp（-）胃MALT的治療指南，Hp（-）及發(fā)生在近端胃的MALT淋巴瘤對抗Hp治療效果不佳。抗Hp治療的選擇應(yīng)該結(jié)合患者的意愿，年齡以及身體狀況確定是否應(yīng)用放療、化療或手術(shù)治療。2021/4/2647隨訪即使組織學上已經(jīng)治愈，MALT緩解之后仍然可能復發(fā)，因此必須長期隨訪，在一項9

25、94例緩解之后平均3年多的隨訪中，有7.2%復發(fā)，年復發(fā)率2.2%。在一項676例病例組中，再感染率達2.7%，平均年再感染率0.7%。在相隔3月的內(nèi)鏡檢查與組織學檢查陰性之后，可以認為臨床緩解。在緩解的前2年，每6月復查并活檢，活檢應(yīng)該涉及多部位；5年內(nèi)每12月復查一次，連續(xù)隨訪的時間可能需要5-10年以上。復查的內(nèi)容包括胃鏡、EUS、組織學等。 應(yīng)該注意的是，MALT病人獲得癌的幾率明顯升高，在隨訪過程中出現(xiàn)的新病灶可能是癌，其中占死亡病例的90%。因此，這也是一個需要長期隨訪的原因。2021/4/2648早期胃MALT淋巴瘤處理策略2021/4/2649(1)根除Hp對治療Hp陽性早期低

26、度惡性胃淋巴瘤可作為唯一的一線治療方案，無論Hp毒性如何，或某種檢查示Hp陰性也值得推薦。 （2）在高度惡性胃淋巴瘤，應(yīng)采用常規(guī)手術(shù)、化療或放射治療，抗菌治療不是首選,但抗Hp作為輔助治療，因為它可以消除腫瘤組織中對Hp抗原刺激有反應(yīng)部分的復發(fā)。(3)胃淋巴瘤治愈后要對患者進行追蹤觀察，隨訪Hp有否再感染或復發(fā)，以防止淋巴瘤復發(fā)，注意隨訪內(nèi)容。(4)治療之前應(yīng)該檢查：胸片，EUS，CT，必要時做骨髓檢查，因為有15%的MALT會侵犯骨髓，后者代表期，必須接受全身化療。小結(jié)Raderer M，Gut ,2006， 55(5)：616-618，ChaudharyN，Dig Dis Sci 2006， 51(4)：775-778Sugimoto M，Intern Med 2006，45(6)：405-4092021/4/26502021/4/26519、 人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。18-7月-2218-7月