1、新藥制劑研究的藥理毒理技術要求 程魯榕 國家食品藥品監督管理局藥品審評中心 （僅代表個人觀點） 精選ppt 新藥制劑（改變劑型） 的藥理毒理研究 已有國家藥品標準的 制劑的藥理毒理研究精選ppt 一、概述二、申報資料的基本要求三、應注意的問題主要內容精選ppt 新藥制劑（改變劑型） 的藥理毒理研究精選ppt 一、 概述 新藥制劑（改變劑型）的藥理毒理研究 概述 精選ppt新藥制劑（改變劑型） 研究涉及范圍新藥劑型研究的目的新藥制劑（改變劑型）的藥理毒理研究 概述精選ppt新藥制劑研究涉及范圍新藥制劑（改變劑型）的藥理毒理研究 概述：涉及范圍精選ppt 新藥制劑研究涉及范圍 藥物以制劑的形式用于

2、臨床 需要制備成相應的劑型 制劑的安全、有效與劑型研究密切相關 新藥制劑（改變劑型）的藥理毒理研究 概述 ：涉及范圍所有的新藥均涉及制劑本內容側重改變劑型的新藥精選ppt 與新藥劑型有關的化學藥品分類新藥制劑（改變劑型）的藥理毒理研究 概述 ：涉及范圍精選ppt 注冊分類5：改變國內已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。 - 不要求藥理毒理試驗 注意前提條件 注重考慮處方組成、安全范圍、工藝 - 速、緩、控釋制劑應與普通制劑（最好 為原發廠家）比較單/多次給藥的PK 化學藥品新藥制劑（改變劑型）的藥理毒理研究 概述 ：涉及范圍精選ppt 注冊分類2：改變給藥途徑且尚未在國內外上市銷售的

3、制劑. - 通常涉及劑型的改變 藥效、一般藥理、急/長毒給藥途徑與臨床一致。必要時提供與原途徑比較的PK或相關毒理，如局部毒性或長毒（致突、生殖要求文獻？）注冊分類3（3）：改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑 藥理毒理要求提供文獻資料 注意輔料對藥物吸收或局部毒性的影響 必要時：PK或相關毒理研究新藥制劑（改變劑型）的藥理毒理研究 概述 ：涉及范圍化學藥品精選ppt新藥制劑（改變劑型）的藥理毒理研究 概述 ：涉及范圍與新藥劑型有關的生物制品分類精選ppt 新藥制劑（改變劑型）的藥理毒理研究 概述 ：涉及范圍生物制品注冊分類12：國內外尚未上市銷售制品的由非注射途徑改為注射途徑給藥，或局部改為

4、全身給藥的制品 要求全套資料精選ppt 新藥制劑（改變劑型）的藥理毒理研究 概述 ：涉及范圍生物制品 注冊分類13：改變已上市銷售制品的劑型，但不改變給藥途徑 的生物制品。- 提供藥理毒理- 除三致試驗、免疫毒性 根據劑型改變特點及藥學和臨床情況綜合考慮，選擇相應 試驗。申請免做某些項目，應提出充分的理由。下列情況可考慮減免藥理毒理研究資料：（1）藥學符合要求、有臨床安全依據且途徑不變；（2）不改變原劑型臨床使用方法、劑量的粉針劑、小水針劑間 互變- 僅提供局部耐受性；（3）速、緩、控釋制劑及脂質體等特殊劑型，根據情況- 單次給 藥的PK比較試驗。如充分理由說明安全，可免此研究。 精選ppt

5、新藥制劑（改變劑型）的藥理毒理研究 概述 ： 涉及范圍生物制品注冊分類14：改變給藥途徑的生物制劑。如有充分的試驗和/或文獻依據證實與改變前的生物制品在體內代謝特征和安全性方面相似，可提出減免該類制品所要求的某些其他項目。精選ppt新藥制劑（改變劑型）的藥理毒理研究 概述：涉及范圍與新藥劑型有關的中藥分類精選ppt 注冊分類7“未在國內上市銷售的由中藥、天然藥物制成的注射劑” - 藥效、一般藥理、急/長毒、制劑安全試驗 - 含非法定標準的中藥材、天然藥物 + 三致試驗 中藥、天然藥物注射劑的主要成份應當基本清楚。鑒于對中藥、天然藥物注射劑安全性和質量控制復雜性的考慮，對其技術要求另行制定。 新

6、藥制劑（改變劑型）的藥理毒理研究 概述 ： 涉及范圍中藥精選ppt 注冊分類8：改變國內已上市銷售藥品給藥途徑的制劑 1不同給藥途徑之間相互改變的制劑；2 局部給藥改為全身給藥的制劑。 - 藥效、急毒、長毒（耐受性試驗視情況） -如果毒性明顯改變，建議必要時考慮其它試驗 注冊分類9 “改變國內已上市銷售藥品劑型的制劑” (要求途徑不變） 一般不要求藥理毒理研究 工藝引起質的改變- 比較新制劑和原制劑藥效、毒理研究 改劑型特點？ 適應證范圍？ 新藥制劑（改變劑型）的藥理毒理研究 概述 ： 涉及范圍中藥精選ppt緩、控釋等劑型研究應當與其普通制劑進行釋放特點的生物學方面比較 原則上應注意中藥的多樣

7、性、復雜性 需結合品種特點進行必要研究。 申請減免應充分說明理由。新藥制劑（改變劑型）的藥理毒理研究 概述 :涉及范圍中藥精選ppt新藥劑型研究的目的精選ppt改變藥物本身的特性 增加理化穩定性 增加藥物的表面積和溶解度 加快溶出速度或改善藥物的代謝特征提高療效 延長t1/2、維持有效血濃、提高生物利用度 增加對靶組織或系統的定向選擇性、滯留性、提高療效 減低毒性 降低劑量、控制峰濃度和/或組織濃度 減輕對靶組織或器官的剌激性提高順應性 便于給藥 - 給藥次數、種類和漏藥率 便于服用 - 矯味、體積新藥制劑（改變劑型）的藥理毒理研究 概述 研究目的劑型研究目的精選ppt已有國家藥品標準的 制劑

8、的藥理毒理研究精選ppt 注冊分類6 ：已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。 一般不要求提供藥理毒理資料 局部用藥 - 耐受性試驗 必要時 - 局部吸收試驗已有國家藥品標準的制劑的藥理毒理研究- 涉及范圍化學藥品精選ppt 已有國家藥品標準的制劑的藥理毒理研究 -涉及范圍生物制品注冊分類15 ：已有國家藥品標準的生物制品。試驗：藥效、一般藥理、長毒文獻：急毒、PK、免疫毒性、局部安全性由于生物制品的多樣性和復雜性，在涉及具體品種時，應結合生物制品自身的特點，參照相應的指導原則，從科學、合理的角度進行研究，以滿足對藥品評價的要求。精選ppt 注冊分類11、“已有國家標準的中成藥或天然藥物制劑”是指

9、我國已批準上市銷售的中藥或天然藥物制劑的注冊申請。 已有國家標準的中成藥和天然藥物制劑的注冊申請，質量標準應當有所提高，按試行標準管理，具體辦法另行制定。 一般不要求提供藥理毒理試驗已有國家藥品標準的制劑的藥理毒理研究 - 涉及范圍中藥精選ppt仿制注射劑- 安全性試驗，包括過敏（列入穩定考察內容）、溶血、刺激性試驗等已有國家標準的注射劑，如未曾按新藥審批辦法藥品注冊管理辦法進行評價和審批，建議根據適應證、療程等考慮一般藥理、急毒、長毒研究。應提供已有國家標準品種的安全、有效性文獻綜述、國家藥品不良反應監測中心檢索報告。根據ADR進行相應安全性研究。已有國家藥品標準的制劑的藥理毒理研究 - 涉

10、及范圍中藥精選ppt 二、申報資料的基本要求精選ppt可能涉及的申報項目試驗設計要點主要試驗要求申報資料的基本要求精選ppt申報資料的基本要求可能涉及的申報項目精選ppt 16、藥理毒理研究資料綜述。 17、主要藥效學試驗資料及文獻資料。 18、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。 19、急性毒性試驗資料及文獻資料。 20、長期毒性試驗資料及文獻資料。 21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血 管、 皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身 給藥相關的特殊安全性試驗研究和文獻資料。 22、復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響 的試驗資料及文獻資料。 23、致突變試驗

11、資料及文獻資料。 24、生殖毒性試驗資料及文獻資料。 25、致癌試驗資料及文獻資料。 26、依賴性試驗資料及文獻資料。 27、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。申報資料的基本要求 - 可能涉及的申報項目（化藥）精選ppt申報資料的基本要求 - 試驗設計要點 試驗設計要點精選ppt根據具體情況，科學增減試驗 申報資料的基本要求 - 試驗設計要點精選ppt研究思路：藥代先行，側重比較（可同時兼顧其它比較研究）根據結果考慮增加其它研究： 申報資料的基本要求 - 試驗設計要點藥代有明顯特征改變藥效比較急毒比較長毒比較其它研究藥代無明顯特征改變提出充分的理由申請減免試驗精選ppt 申報資料的基本要求 -

12、 涉及的主要試驗 涉及的主要試驗 藥代動力學（PK） 主要藥效學 長期毒性 急性毒性 一般（安全）藥理精選ppt申報資料的基本要求 主要試驗要求主要試驗要求精選ppt 處方組成、來源、理化性質、純度、保存條件、配制方法 臨床擬用劑型基本情況：來源、種屬、品系、合格證、飼養條件動物情況：體重、性別、數量實驗環境：飼養和居住條件、溫度、光線基本情況：儀器設備和試劑來源、批號申報資料的基本要求 主要試驗要求-共性問題 受試藥物試驗動物試驗儀器精選ppt 試驗動物：選擇依據 考慮劑型和藥物敏感特點給藥途徑：擬臨床途徑，替代途徑說明理由給藥方式：特殊劑型應詳述給藥方案：考慮藥物特點和臨床擬用方案給藥體積

13、：根據不同動物的限量要求劑量設計：依不同試驗要求申報資料的基本要求 主要試驗要求-共性問題 試驗方案精選ppt觀察指標：針對特點、定量或半定量指標觀察時間：能反映發揮藥物特征的過程試驗對照：根據試驗具體要求試驗結果：實測數據 、統計方法 試驗結論：客觀、真實、專家分析參考文獻：原文、譯文申報資料的基本要求 主要試驗要求-共性問題 試驗方案精選ppt申報資料的基本要求 主要試驗要求藥代動力學精選ppt- 全面的PK(ADME)及動力學規律試驗 創新藥- 選擇性的進行PK研究 新劑型（如速、緩、控釋制劑等） 改變給藥途徑的制劑申報資料的基本要求 主要試驗要求-藥代動力學 精選ppt藥代動力學的數學

14、模型主要動力學參數：藥-時曲線、藥-時曲線下面積（AUC）、吸收速度（Ka）、最高血藥濃度（Cmax）、達峰時間（Tmax）、半衰期（t1/2）、表觀分布容積（V）、總清除率（CLs）、消除速度（Ke）等藥物體內吸收、分布、代謝和排泄(ADME)特征血漿蛋白結合藥物代謝的相互影響口服制劑 - 生物利用度/等效性研究 申報資料的基本要求 主要試驗要求-藥代動力學 藥代動力學研究的主要內容精選ppt 申報資料的基本要求 主要試驗要求-藥代動力學 重點介紹的內容 改變給藥劑型，途徑不變 速、緩、控劑型：與原制劑比較的單/多次劑量PK 改變給藥途徑，涉及劑型改變 可能改變藥物體內轉運（吸收/分布/代謝

15、/排泄） - 吸收過程的改變？ - 吸收物質的變化？ - 吸收劑量的變化？ 與原給藥途徑的制劑比較單/多劑量血藥濃度經時變化 提供靶器官或組織藥物濃度的動力學試驗精選ppt 與主要藥效、毒理研究相同劑型 生物利用度/等效試驗：首選原發廠家 嚙齒（大/小鼠）、非嚙齒（犬/猴） 優先選與藥效、毒性試驗一致的動物盡量在清醒狀態下試驗口服不宜用兔等食草動物血藥濃度經時動力學：最好同一動物多次采血申報資料的基本要求 主要試驗要求-藥代動力學 藥物對照藥物動物精選ppt申報資料的基本要求 主要試驗要求-藥代動力學 結果與分析 詳述方法學 描述PK和/或生物利用度/等效性等結果 對數據進行分析，對新劑型特點

16、進行描述 對矛盾結果進行分析 結合臨床得出專業性結論 對臨床給藥方案設計提出建議精選ppt 動物選擇不當生物樣品保存、分析方法交待不清分析方法的靈敏度和專一性不夠取樣點的設計未兼顧吸收 、分布，平衡和消除相給藥途徑試驗劑量設置不妥研究內容考慮不全申報資料的基本要求 主要試驗要求-藥代動力學問題 存在的問題精選ppt申報資料的基本要求 主要試驗要求-主要藥效學主要藥效學精選ppt 側重比較藥效學研究：量效、時效關系同水平比較的劑量設計： 體內：3個劑量 或測定ED50值 體外：5個劑量 或測定IC50值 注意劑量單位的表示申報資料的基本要求 主要試驗要求-主要藥效學 試驗方案精選ppt試驗對照：

17、 空白、溶媒、陽性藥、模型陽性對照： 首選原發廠家或上市高質量的申報資料的基本要求 主要試驗要求-主要藥效學 試驗方案精選ppt 未考慮劑型的特殊要求，給藥方式不當未比較改變前、后的不同和特點對照組設置不合理，如特殊溶媒劑量組設置較少，反映不出量效關系觀察時間未考慮時效關系陽性藥未顯示應有作用數據未進行統計學處理結果缺乏分析、討論和專業人員的評價申報資料的基本要求 主要試驗要求-主要藥效問題存在問題精選ppt申報資料的基本要求 主要試驗要求- 長毒 長期（重復給藥）毒性精選ppt觀察超過有效（臨床）劑量數倍或數十倍、超過臨床使用周期3-4倍時動物的毒性反應 設法發現引起毒性反應劑量、劑量與毒性

18、間的關系、中毒表現和程度、主要毒性靶器官及可逆程度等預測臨床研究可能的安全范圍和毒性，制定防治措施或避免某些特殊疾患的使用，減少可能的風險為臨床試驗初始劑量和指標的選擇等提供重要參數 申報資料的基本要求 主要試驗要求- 長毒 長期毒性的研究目的精選ppt根據情況，側重比較毒理學研究了解臨床適應證和用藥特點根據藥物特點，考慮動物的選擇申報資料的基本要求 主要試驗要求- 長毒 試驗方案設計- 基本原則精選pptl動物的種類 考慮藥物劑型的特殊要求 常用大鼠、犬或敏感動物l 動物數量 根據試驗周期長短確定每組動物數 原則： 試驗結束時： 每組小動物動物數應滿足統計學要求（10-30只組） 每組大動物

19、數應滿足毒理學評價要求（3-4只/組） 申報資料的基本要求 主要試驗要求- 長毒 試驗方案設計- 試驗動物精選ppt給藥時間與頻率臨床給藥周期的3-4倍反復、長期或植入的藥，按最長時間 即嚙齒 6月；非嚙齒 9月周期短 - 每天給藥；1個月- 6天/周每天給藥時間應一致保證動物攝入量的準確性- 不提倡摻食給藥申報資料的基本要求 主要試驗要求- 長毒 試驗方案設計- 給藥方案精選ppt給藥途經 擬訂的臨床給藥途徑 替代途徑說明理由給藥容積 給藥容積不宜過大 中藥體積大時可考慮2次/日 申報資料的基本要求 主要試驗要求- 長毒 試驗方案設計- 給藥方案精選ppt給藥劑量 通常設3組 對比試驗：原劑

20、型組可考慮平行設組 毒性大，安全范圍窄：考慮3組 根據動物體重增長調整給藥劑量原則： 高劑量 - 出現毒性和個別死亡（3月：1/3動物檢查中期主要指標 如發現異?？蛇m當增加檢查次數試驗方案設計- 給藥方案二、 申報資料的基本要求 毒理研究- 長毒 申報資料的基本要求 主要試驗要求- 長毒 精選ppt毒物代謝動力學（TK）試驗考慮要點 藥物代謝動力學研究在毒理學研究中的延伸。評價藥物的全身暴露（Exposure）狀態結合于長期毒性試驗，測定AUC、Cmax 和Ct通過了解藥物暴露時與毒性劑量和時間的關系：評價毒理學的發現及其與臨床安全的相關性；結合毒性發現，為其它臨床前毒性試驗提供信息；評價動物

21、的耐受量，解釋不同動物種類、劑量和性別之間的毒性差異。二、 申報資料的基本要求 毒理研究- 毒代 試驗方案設計- 給藥方案申報資料的基本要求 主要試驗要求- 長毒 精選ppt 評價與分析目的 新的毒性反應是否與新劑型有關評價要求 -具備毒理學評價資格的研究人員 -結合各研究結果說明新劑型的毒性反應特點；其無反應劑量、中毒劑量及靶器官有無改變；有無蓄積性毒性和可逆程度。應與原劑型的毒性或PK資料比較分析。結合臨床適應證進行利弊權衡，提出進入臨床研究的依據和注意事項。生物學與統計學意義之間的關系沒有統計學意義不等于沒有生物學意義有統計學意義也不等于有生物學意義重視個體的結果分析三、問題與對策 -

22、結果評價申報資料的基本要求 主要試驗要求- 長毒 結果的評價精選ppt 原劑型對照組的劑量組設置不合理給藥方式破壞了藥物的釋藥特性劑量設置不合理特殊給藥途徑未詳細描述給藥方法替代途徑未說明理由給藥周期短忽視了針對性指標的設立對關鍵的病理檢查不重視，報告不詳細結果缺乏專業和科學分析結論三、問題與對策 - 長期毒性申報資料的基本要求 主要試驗要求- 長毒問題 存在問題精選ppt申報資料的基本要求 主要試驗要求- 一般藥理一般藥理精選ppt目的：側重觀察心血管、呼吸、精神神經系統， 根據藥物特點增加有關系統的觀察技術要求：基本同藥效研究劑量設置：參考主要藥效劑量 ，一般3個劑量給藥途徑：擬臨床途徑動

23、物：如果使用麻醉動物應排除影響申報資料的基本要求 主要試驗要求- 一般藥理一般藥理基本要求精選ppt 可考慮免做安全性藥理研究的情況藥理作用較明確的局部用藥，如皮膚、眼科（全身分布很少）細胞毒類的藥物用于治療晚期癌癥病人生物技術產品，有高特異性結合受體靶點，評價安全性藥理學終點往往作為毒理學或/和藥效學的一部分，可減免。若為創新的治療類型的生物技術產品和/或這些產品沒有高特異性受體結合的靶點應考慮做。申報資料的基本要求 主要試驗要求- 一般藥理ICH指南精選ppt劑量低于藥效學劑量劑量組設置少針對性的指標考慮不全指標發生變化，應盡量觀察到其恢復時間計量資料應提供實測數據，不能以圖代替應注重分析

24、討論，為毒理試驗提供參考申報資料的基本要求 主要試驗要求- 一般藥理問題問題精選ppt 主要藥效學 申報資料的基本要求 主要試驗要求-急性毒性急性（單次給藥）毒性精選ppt指動物單次給藥后引起50動物死亡的劑量。根據試驗目的，可考慮比較研究 動物：小鼠、大鼠等 動物與分組：一般5組；每組10只 雌、雄各半。試驗前禁食 給藥途徑：臨床給藥途徑 觀察7-14天，進行大體解剖觀察 如有改變 - 病理檢查申報資料的基本要求 主要試驗要求- 急毒 LD50試驗精選ppt 指動物單次大劑量給藥或在24小時內接受多次大劑量受試藥物后，動物在短期內出現的與藥物相關的毒性反應，但是又不引起動物死亡的最大劑量。

25、根據試驗目的，可考慮進行比較研究 動物：小鼠、大鼠、犬等 動物數：小動物10-20只；大動物4只 雌、雄各半。試驗前動物禁食 給藥途徑：臨床給藥途徑 觀察7-14天，進行大體解剖觀察 如有改變 - 病理檢查申報資料的基本要求 主要試驗要求- 急毒 最大耐受量試驗精選ppt 申報資料的基本要求 主要試驗要求- 急毒 最大給藥量試驗 限量試驗 近似致死劑量動物：適用于非嚙齒類動物（犬或猴）評價：估計可能引起毒性和死亡的劑量范圍 劑量與方法：按50%遞增法，設計含數個劑量的序列表。由此表找出可能致死劑量范圍，在此范圍內，每間隔一劑量給一只動物，測出最低致死和最高非致死劑量，選擇二者之間的劑量給一只動

26、物。如果該劑量下未發生死亡，則該劑量與最低致死劑量之間的范圍為近似致死劑量范圍；如果該劑量下動物死亡，則該劑量與最高非致死劑量間的范圍為近似致死劑量范圍。以下兩種方法通常不適用于劑型之間的比較精選ppt 未設對照組未交代使用的統計方法未詳細描述動物毒性反應和毒性發生過程和轉歸 存在的問題申報資料的基本要求 主要試驗要求- 急毒 精選ppt - 靜脈給藥 血管刺激性、全身過敏性、溶血性試驗 - 肌肉、皮下、粘膜注射 局部注射刺激性、全身過敏性試驗 - 皮膚外用 皮膚刺激性、皮膚過敏性試驗； 必要時：光敏毒性、局部吸收試驗申報資料的基本要求 主要試驗要求-其它毒性 其它毒性試驗精選ppt 刺激性是

27、指動物經血管給予受試藥物后，動物局部產生的可逆性的血管和周圍組織損傷的改變。 - 單次或多次給藥的刺激性試驗 - 可結合在長毒中觀察 - 盡量模擬臨床給藥方式 - 常用白色家兔。一般3只/組 - 給藥濃度一般設等于或高于臨床濃度 - 詳細記錄局部反應，注射部位的血管、組織 的病理檢查。必要時行恢復期檢察申報資料的基本要求 主要試驗要求-其它毒性 刺激性試驗精選ppt全身過敏：白色豚鼠 陽性對照藥：10人血白蛋白 或新鮮蛋清皮膚過敏：白色豚鼠 陽性對照藥：2，4二硝基氯代苯 1致敏濃度 0.1激發濃度申報資料的基本要求 主要試驗要求-其它毒性 過敏性試驗精選ppt 過敏試驗未設陰性和陽性對照組刺激性試驗未設陰性對照組局部病理檢查結果和必要的照片外用藥未詳述配置和試驗條件對出現的陽性結果未進行評價三、問題與對策 - 其它問題申報資料的基本要求 主要試驗要求-其它毒性問題 存在的問題