1、第十三章 缺血再灌注損傷Ischemia-reperfusion Injury精選ppt缺血-再灌注損傷的定義 組織、器官在缺血后，結構和功能受到一定程度的損傷，但是在恢復血流后，不僅不能使組織器官功能恢復，反而加重的現象稱為缺血再灌注損傷。精選ppt概述一、研究簡史精選ppt1. 發現1955年 Sewell結扎狗冠狀動脈復灌室顫死亡未提出概念、也未引起重視精選ppt2. 缺血-再灌注損傷概念的提出1960年 Jenning提出心肌缺血-再灌注損傷結扎冠脈恢復再灌心肌損傷暴發水腫結構崩解收縮帶形成線粒體內Ca2+積聚1968年Ames率先報道了腦缺血-再灌損傷心肌缺血-再灌注損傷的提出精選p

2、pt3. 臨床應用普遍關注，廣泛應用溶栓療法、動脈搭橋術、導管技術、 經皮腔內血管成形術(PTCA)、斷肢再植、 器官移植等精選ppt4. 機制的認識可發生器官：幾乎全部器官機制的認識：自由基損傷鈣超載白細胞的作用精選ppt相關概念：氧反常(Oxygen paradox)鈣反常(Caldium paradox)pH反常(pH paradox)提示：氧、鈣、pH可能參與再灌注損傷精選ppt第一節 缺血再灌注損傷的原因和條件精選ppt一、原因 所有在缺血基礎上的血液再灌注的因素全身循環障礙后恢復血液供應組織器官缺血后血流恢復某一血管再通后精選ppt二、條件缺血時間：不同動物、器官，不一致側支循環：

3、容易形成者、不易發生需氧程度：高者易再灌注條件：低壓、低溫、低pH、低鈉、低鈣時損傷輕精選ppt第一節 缺血再灌注損傷的發生機制精選ppt一、自由基的作用 Effect of Free Radical精選ppt(一)自由基的概念與類型概念：外層電子軌道上含有單個不配對電子的原子、原子團和分子的總稱種類：繁多，最重要的是氧自由基氧自由基分為非脂質氧自由基：脂質氧自由基精選ppt(二)自由基的代謝Metabolizability of Free Radical精選ppt1. 自由基的生成 線粒體：其他自由基和活性氧產生基礎O2 O2 H2O2 OH H2O H2O 其它氧化過程： Fenton反應

4、：在Fe3+、Cu2+催化下 與H2O2反應生成OH e e+2H+ e+H+ e+H+ -精選ppt2. 自由基的作用生理條件下：生成=清除參與電子轉移殺菌物質代謝病理條件下：生成清除 氧化應激反應導致細胞損傷或死亡精選ppt(三)缺血-再灌注時氧自由基生成增多的機制精選ppt1. 黃嘌呤氧化酶途徑 AMPADPATP 腺嘌呤核苷 黃嘌呤脫氫酶 Ca2+依賴性蛋白酶 次黃嘌呤核苷 黃嘌呤氧化酶 O2 次黃嘌呤 黃嘌呤 尿酸 +O2+H2O2OH-精選ppt正常時產生大量自由基缺血時 吸引白細胞再灌時：中性粒細胞呼吸暴發2. 中性粒細胞激活補體系統趨化活性物質精選ppt3. 線粒體缺血ATPC

5、a2+進入線粒體 線粒體功能障礙 細胞色素氧化酶系統 再灌注時O2經單電子還原氧自由基精選ppt(四)自由基損傷的機制自由基會形成級聯反應 至遇自由基清除劑為止精選ppt1. 膜脂質過氧化增強破壞膜的正常結構 Ca超載間接抑制膜蛋白的功能Ca超載、細胞腫脹、信號轉導障礙促進自由基及其他生物活性物質生成減少ATP生成 能量代謝障礙精選ppt2. 抑制蛋白質的功能 結構蛋白和酶 肌纖維蛋白 自由基 二硫鍵形成 巰基化氨基酸殘基氧化 對Ca2+反應性 交聯成二聚體 心肌收縮力精選ppt3. 破壞核酸及染色體多由OH所致 堿基的羥化或DNA斷裂 染色體的畸變或細胞死亡 精選ppt改變細胞其它功能：滅活

6、NO，血管舒縮功能促進白細胞粘附到血管壁多種因子促進組織因子生成和釋放，加重DIC丙二醛的作用精選ppt二、鈣超載 Calcium Overload精選ppt(一)細胞內鈣超載的機制鈣超載主要發生在再灌注期鈣超載主要是內流精選ppt1. Na+/Ca2+交換異常 激活異常的反向轉運精選ppt正常時Na+/Ca2+交換蛋白正向轉運：正常時3Na+：Ca2+ Ca2+出細胞反向轉運：細胞內高Na+、膜正電位時 Ca2+入細胞精選ppt(1)細胞內高Na+直接激活缺血ATPNa泵細胞內Na再灌注 氧供應恢復 鈉泵 Na+/Ca2+反向轉運 大量Ca2+進入細胞精選ppt缺血ATP細胞內高 H+ 再灌

7、注時： Na+/H+交換蛋白激活 細胞內Na+不能及時被Na泵排出時 Na+/Ca2+交換蛋白(2)細胞內高H+間接激活精選ppt(3)蛋白激酶C(PKC)活化間接激活內源性兒茶酚胺釋放 1受體興奮 磷脂酰肌醇 G蛋白-磷脂酶C IP3 DG 細胞內 促進 Ca2+釋放 Na+/H+交換PKC精選ppt2. 生物膜損傷精選ppt(1) 細胞膜損傷細胞膜外板和糖被膜被Ca2+緊密聯結無Ca灌流二者分離肌膜屏障 Ca2+順濃度差入細胞對Ca通透性 磷脂酶激活 膜磷脂降解 自由基生成再灌注精選ppt(2) 線粒體及肌漿網膜損傷自由基損傷 + 膜磷脂分解肌漿網膜損傷 線粒體膜損傷 鈣泵抑制 ATP 肌

8、漿網攝Ca Ca泵能量供應Ca 超 載精選ppt(二)鈣超載引起再灌注損傷的機制精選ppt1. 線粒體功能障礙代償：線粒體攝Ca失代償：攝Ca過多ATP消耗Ca2+磷酸根不溶性的磷酸鈣精選ppt2. 激活多種酶 ATP酶ATP 磷脂酶磷脂分解 蛋白酶膜和骨架蛋白破壞 核酶染色體損傷精選ppt3. 再灌注性心律失常Na+/Ca2+交換 一過性內向電流 心肌動作電位后形成延遲后除極精選ppt4. 促進氧自由基生成Ca2+ Ca2+依賴性蛋白水解酶 黃嘌呤脫氫酶 黃嘌呤氧化酶精選ppt5. 肌原纖維過度收縮收縮帶形成機制： Ca2+肌原纖維過度收縮 細胞骨架結構損傷心肌纖維斷裂缺血期堆積的H+迅速移

9、出 減輕或消除H+對心肌收縮的抑制作用精選ppt三、白細胞的作用 是無復流現象產生的基礎精選ppt(一)白細胞聚集與激活的機制細胞磷脂降解大量趨化因子釋放激活的中性粒細胞釋放具有趨化作用的炎性介質內皮細胞表達粘附分子精選ppt(二)中性粒細胞介導的再灌注損傷精選ppt1. 微血管損傷精選ppt(1) 微血管內血液流變學的改變表現：中性粒細胞粘附在VEC上血小板沉積紅細胞緡線狀聚集機制：活性氧VEC合成P選擇素白細胞激活P選擇素受體整合素、E選擇素等粘附分子 -固定粘附-低親合粘附精選ppt(2) 微血管口徑的改變無復流現象縮血管物質：白細胞釋放-內皮素、 AT-、TXA2擴血管物質：NO毛細血

10、管內皮細胞腫脹管腔狹窄精選ppt(3) 微血管通透性增高自由基損傷中性粒細胞粘附、游走到細胞間隙： 釋放細胞因子細胞損傷精選ppt2. 細胞損傷中性粒C和VEC釋放大量致炎物質 改變自身的結構和功能 周圍組織細胞受到損傷精選ppt第三節 缺血再灌注損傷時機體的功能及代謝變化精選ppt一、心臟的功能、代謝變化心功能的變化心肌代謝變化心肌超微結構變化精選ppt(一)心功能變化精選ppt1.再灌注性心律失常最常見：室性心律失常發生的相關因素：缺血時間缺血心肌的數量缺血的程度再灌注血流的速度電解質紊亂精選ppt機制 (未完全闡明)鈣超載：Na+/Ca2+交換蛋白的反向轉運動作電位時程的不均一性：缺血2

11、030分鐘可與不可逆的分界點再灌注K+、H+ 電生理紊亂磷脂酰肌醇的作用精選ppt2. 心肌舒縮功能降低心肌頓抑心肌頓抑(myocardial stunning)概念心肌頓抑在臨床上的應用機制：自由基爆發性生成鈣超載精選ppt(二)心肌代謝變化高能磷酸化合物缺乏呼吸鏈抑制還原型谷胱甘肽含量進行性減少精選ppt(三)心肌的超微結構變化細胞膜破壞線粒體腫脹、嵴斷裂、溶解、空泡形成 基質內致密顆粒增多Ca2+肌原纖維斷裂、節段性溶解、出現收縮帶心肌的出血、壞死精選ppt二、腦的功能、代謝變化精選ppt(一)細胞代謝變化 cAMP磷脂酶激活膜磷脂降解 游離脂肪酸自由基的作用生物電的改變：病理性慢波神經遞質的改變：抑制性、興奮性過氧化脂質精選ppt(二)組織學變化腦水腫：細胞膜結構破壞-脂質過氧化鈉泵功能障礙腦細胞壞死精選ppt三、其他器官的變化腸：間質水腫、粘膜損傷(特征)腎：腎功能障礙、組織學上的損傷骨骼肌：肌肉微血管、細胞損傷全身炎性反應綜合征多器官功能障礙精選ppt第四節 防治的病生基礎精選ppt一、減輕缺血性損傷，控制再灌條件減輕缺血性損傷：多次短暫缺血預處理：控制再灌注條件：精選ppt二、改善缺血組織的代謝補充糖酵解底物外源性ATP氫醌、細胞色素C治療精選ppt三、清除自由基低分子清除劑存在于細胞脂