1、慢性心力衰竭 的藥物治療以及有效管理WHO統計慢性心力衰竭的情況人群中的發病率1.5%5.6%, 65歲以上達到7.4%心力衰竭患者診斷后 2年死亡率為37% 5年死亡率為82% 在美國，每年心力衰竭的治療費用大約600億美元 概念心力衰竭是由于任何原因的初始心肌損傷，引起心肌結構和功能的變化，最后導致心室射血/充盈功能低下的一種病理生理過程。是一種進行性的變化，一旦起始以后，自身不斷發展。分類按發病的緩急分為慢性和急性心力衰竭，前者也稱為充血性心力衰竭。按主要受累心腔部位的不同，可分為左心衰竭、右心衰竭和全心衰竭。按心力衰竭時收縮與舒張功能的改變可分為收縮功能不全性心力衰竭和舒張功能不全性心

2、力衰竭，同時存在為混合性心力衰竭。根據心排血量屬于絕對降低抑或相對不足，可分為低排血量性心力衰竭和高排血量性心力衰竭。NYHA心功能分級級：日常活動無心力衰竭癥狀。級：日常活動出現心力衰竭癥狀（呼 吸困難、乏力）。級：低于日常活動出現心力衰竭癥狀。 級：在休息時出現心力衰竭癥狀。分級 階段A：為有發展為心力衰竭可能的高度危險，但沒有心臟結構性病變的病人 階段B：為有心臟結構性病變，但從來沒有出現心力衰竭癥狀的病人 階段C：為過去或目前有心力衰竭癥狀并有心臟結構病變的病人 階段D：為終末期病人需要特殊治療，例如機械循環裝置、持續靜脈使用正性肌力藥物、 心臟移植或臨終關懷心衰發生發展機制的認識心肌

3、重塑的特征病理性心肌細胞肥大胚胎基因再表達心肌細胞的凋亡與壞死臨床表現為：心肌肌重、心室容量的增加心室形狀的改變（橫徑增加呈球狀）導致心衰發生發展的基本機制是心室重塑心衰治療決策的演變 175018001850190019502000地高辛(William Withering, 1785)60年代初 利尿劑70-80年代 血管擴張劑 非洋地黃正性肌力藥物1987 ACEI1995 受體阻滯劑1999 醛固酮拮抗劑2003 血管緊張素受體-1(AT-1) 拮抗劑神經內分泌調節治療血流動力學治療增強心肌收縮力；減慢房顫室率改善水腫治 療治療目標 主要目標：提高生活質量，減少心力衰竭的發病率和延長生

4、存率次要目標：最大的獨立和運動能力，提高心理健康，減少醫療資源的使用以及降低相關醫療費用一般治療藥物治療非藥物治療一般治療去除或緩解基本病因(例如主動脈瓣狹窄行主動脈瓣置換術或嚴重心肌缺血行冠脈重建術）去除誘發因素改善生活方式，降低新的心臟損害的危險性，鼓勵適當運動密切觀察病情變化及定期隨訪心衰的非藥物治療飲食指導個性化和持之以恒的需求/生活方式限制鈉鹽（2g/d）適當的低脂，低膽固醇適當的控制體重適當攝入卡路里強調依從性醫療方法去除不必要的藥物簡單可行的養生法制定藥物劑量表社會服務確定社會服務機構評估感情和經濟需要如果可行積極干預每日體重表格彈力長襪減少水腫運動處方疫苗接種每年接種流感疫苗肺

5、炎球菌疫苗密切地隨訪電話隨訪家訪門診隨訪聯系信息電話號碼24小時有效患者的教育心衰的癥狀和體征當癥狀惡化時何時與護士或醫生聯系所有藥物的詳細說明強調依從性的重要性盡可能包括家庭成員在內藥物治療新的常規治療原則血管緊張素轉換酶抑制劑加或不加利尿劑;病情穩定的NYHA心功能、級患者，加用 -受體阻滯劑；重度心衰患者加用醛固酮拮抗劑；癥狀不能控制者加用地高辛。簡言之“血管緊張素轉換酶抑制劑、利尿劑、-受體阻滯劑的聯合應用，并用或不并用地高辛”1、血管緊張素轉換酶抑制劑心衰患者治療的基石其他神經內分泌拮抗劑、利尿劑、地高辛都必須在其治療基礎上應用。機制:(1)抑制RAS. (2)作用于激肽酶II,抑制

6、緩激肽的降解,提高緩激肽的水平. 適應證:所有左室收縮功能不全的患者(LVEF5.5mmol/L) 低血壓(SBP3月時)則一致改善心功能，LVEF明顯增加這種急性藥理作用與長期治療截然不同的效應被認為是內源性心肌功能的“生物學效應”，而且是一種時間依賴性生物學效應人體研究和動物實驗均表明心功能的改善是由于內源性心肌細胞收縮功能的加強有利作用防止、延緩和逆轉心肌重塑抗心律失常作用，降低猝死率抗心肌缺血作用適應證所有慢性收縮性心力衰竭，NYHA心功能II、III級患者，LVEF40%，病情穩定者，均必須應用-受體阻滯劑，除非有禁忌癥或不能耐受應告知患者（1）癥狀改善常在治療23個月后才出現，即使

7、癥狀不改善，亦能防止疾病的進展。（2）不良反應常發生在治療早期，一般不妨礙長期用藥禁忌癥支氣管痙攣性疾病心動過緩（HR55次/分）二度及二度以上房室傳導阻滯有明顯液體潴留，需大量利尿者暫時不能應用起始和維持治療起始治療前無明顯液體潴留，體重恒定，利尿劑已維持在最合適劑量必須從小劑量開始 （卡維地洛，2次/d，比索洛爾，美托洛爾12.5mg/d ),滴定加量。每24周劑量加倍達最大耐受量或目標劑量（卡維地洛50mg/d,比索洛爾10mg/d,美托洛爾100-150mg/d),后長期維持，不按照患者的治療反應來確定劑量 受體阻滯劑應用時的監測低血壓：一般在首劑或加量的2448小時內發生液體潴留和心

8、衰惡化：常在起始治療35天體重增加，如不處理，12周后常致心衰惡化。心動過緩和房室阻滯：心率55次/分，或出現II、III度房室阻滯，應將阻滯劑減量或停用。注意事項避免突然撤藥受體阻滯劑用藥期間，心衰有輕或中度加重:首先調整利尿劑和ACE抑制劑用量如病情惡化需靜脈用藥時: 可將受體阻滯劑暫時減量或停用盡量避免停用，以免產生反跳減量過程也應緩慢，每2-4天減一次量，2周內減完病情穩定后再加量或繼續應用如需靜脈應用正性肌力藥時磷酸二酯酶抑制劑較受體激動劑為合適不能應用于“搶救”急性心力衰竭患者3、利尿劑關鍵作用快速緩解癥狀惟一能最充分控制心力衰竭液體潴留的藥物合理使用利尿劑是其他治療心力衰竭藥物取

9、得成功的關鍵因素之一。適應癥：所有心力衰竭患者，有液體潴留的證據或原先有過液體潴留者，NYHA I級一般不需應用注意事項不能作為單一治療通常從小劑量開始（氫氯噻嗪25mg/d,呋噻米20mg/d,氫氯噻嗪100mg/d已達到最大效應，呋噻米劑量不受限制）病情控制，最小有效量長期維持不良作用電解質丟失神經內分泌激活低血壓和氮質血癥利尿劑托拉噻米(Torasemide)t1/2較長，生物利用度較高為7696，且吸收不受藥物的影響。其利鈉利尿活性是呋塞米的8倍，而排鉀作用卻弱于呋塞米；還能抑制Ang II 的收縮血管和促生長作用。體外實驗證明它抑制大鼠、母牛、豚鼠腎上腺細胞分泌醛固酮，并抑制醛固酮與

10、大鼠腎胞漿部分受體的結合。托拉塞米抗醛固酮的作用可能是其降低嚴重心衰者病死率的原因 。4、醛固酮拮抗劑機制:人體心肌有醛固酮(ALD)受體.ALD除引起低鎂,低鉀外,可致自主神經功能失調,交感神經激活而副交感神經活性降低.更重要的是ALD有獨立于Ang II和相加于Ang II的對心臟結構和功能的不良作用ALD促進心肌重塑,特別是心肌纖維化,從而促進心力衰竭的發展“醛固酮逃逸現象 ”心力衰竭患者短期應用ACE抑制劑時,可降低血ALD水平,但長期應用時,血ALD水平卻不能保持穩定持續的降低,即所謂“ALD escape”.如果在ACE抑制劑基礎上加用醛固酮受體拮抗劑,能進一步抑制ALD的有害作用

11、,可望有更大的益處.螺內酯近期或目前為NYHA心功能IV級心力衰竭患者, 小劑量的螺內酯20mg/d.耐受性良好, 副作用：高血鉀，氮質血癥，男性乳房增生癥，陽萎，月經紊亂等血肌酐男性低于2.5 mg/dl、女性低于2.0 mg/dl且血鉀低于5.0 mmol/L的病人,應在嚴密監測腎功能和血鉀的情況下使用醛固酮受體拮抗劑。在不能檢測血鉀和腎功能的情況下使用醛固酮受體拮抗劑的危險大于益處醛固酮受體拮抗劑依普利酮 (Eplerenone)選擇性醛固酮受體拮抗劑依普利酮，對其他類固醇受體 (如雄激素、孕激素受體)的作用極小。因此，其性激素樣的副作用較螺內酯為少。早期報道，NYHA II IV 級心

12、衰患者，用依普利酮可明顯減輕心衰的嚴重程度；用心血管疾病的動物模型也證明，它能改善內皮功能，減少膠原的堆積和抑制重構，對心、腦、腎等器官有明顯的保護作用。ACC/AHA慢性心衰治療指南建議：起始量25mg，每日1次，最大量50mg，每日1次。 5、洋地黃制劑目的:改善收縮性心力衰竭患者的臨床狀況,應與利尿劑,ACE抑制劑,阻滯劑聯合應用合并房顫更強調使用于任何級別的有癥狀心衰患者不主張早期用,不推薦用于NYHA I患者劑量:0.125-0.25mg/d.,70歲以上腎功能減退者宜用0.125mg,qd或qod安全,耐受性良好,不良反應見于大劑量 大量有對照的、隨機雙盲臨床試驗的結果表明： 正性

13、肌力藥和單純的血管擴張劑 雖有短期的血液動力學效應 長期治療卻增加死亡率和病殘率；猝死亦增加 提示：血液動力學效應和降低病死率效應的 不一致性 對以血液動力學為治療終點提出了質疑 *地高辛具有獨立于正性肌力作用以外的神經內分泌作用， 亦是唯一的不增加心衰死亡率的正性肌力藥（DIG試驗）6、AngII受體阻滯劑(ARB)機制:ARB可阻斷經ACE和非ACE途徑產生的AngII和AngII1受體結合.ARB對緩激肽的代謝無影響.7、血管擴張劑直接血管擴張劑對于慢性心衰治療無特殊作用,可作為心衰的輔助治療，聯合應用二硝酸異山梨醇可用于不能耐受ACEI或ARB的患者硝酸鹽可被用作心絞痛或緩解呼吸困難的

14、輔助治療沒有證據支持-腎上腺素能受體阻滯劑在心力衰竭中的應用8、其它 AVP為一肽類激素，它通過激活V1a、V2 受體而調節各種生理過程，包括調節體液、血管張力及心血管的收縮性。AVP具有強烈的血管收縮、水潴留、增強NE、Ang II及致心室重構等作用，是心衰惡化的因素之一利水藥原始作用是促水排泄，保留電解質而排水。如精氨酸加壓素（AVP）受體阻斷劑能保留電解質而排水，此有助于機體動員過多體液，又增加血Na+ 的滲透性，此類藥物又稱利水藥（aquaretics），它可能是治療低血Na+ 癥的有效藥精氨酸加壓素（AVP）受體阻斷劑心力衰竭時利水藥心衰患者血中AVP的水平隨病情嚴重程度而增加，短期

15、應用AVP受體阻斷劑托伐普坦、考尼伐坦等，能改善心衰患者的血流動力學效應和低鈉血癥 大規模托伐普坦(Tolvaptan)的先期臨床研究結果在今年晚些公布，如結果有益于減少臨床事件，將在心衰治療發揮重大作用鈣增敏劑（左西孟旦,Levosimendan）為鈣增敏藥，具有增加心臟功能及擴管作用，短期使用能改善血流動力學效應及癥狀，治療急性心衰已獲得較好的效果長期治療除能改善血流動力學效應及癥狀外，還防止心衰的進展，降低再住院率和改善病人存活率，但不增加胞內Ca2+和cAMP；也不增加心律失常近期美國RENIVE-II及歐洲SURVIVE試驗對其安全性有效性提出挑戰，替代生物標記物下降與臨床益處之間差

16、異內皮素(T-1) 受體拮抗劑內皮素-1在心室重構、心肌肥厚和心衰中起著重要的作用。其拮抗劑恩拉生坦、波生坦短期使用有益于血流動力學的改善，但長期結果均未顯示出對心衰的有益作用。目前的證據并不支持將ET-1受體拮抗劑用于心衰治療，但ET系統作為治療心衰的作用靶點是肯定的。此外，新型內皮素轉換酶抑制劑（抑制劑）正在臨床試驗中。 重組人腦利鈉肽, rhBNPDNA基因重組技術、大腸桿菌為生產菌種32個氨基酸、分子量：3464 Da與內源性腦利鈉肽具有相同的氨基酸排序和生物活性，因此具有相同的作用機制DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPSAdapted from Bur

17、nett JC. J Hypertens. 1999;17(Suppl 1):S37-S43.BNPSNS RAAS內皮素加壓素利鈉肽系統超負荷是心衰的一大表現類似于胰島素對于糖尿病病人急性失代償性左心衰時人體利納肽系統超負荷重組人腦利鈉肽迅速糾正血流動力學紊亂改善呼吸困難，搶救心衰 維持心臟微環境穩態 逆轉心臟重塑進程 擴張血管 降低前后負荷 利尿排鈉 降低容量負荷 拮抗神經內分泌 過度激活 無正性肌力和 正性心率作用 阻抑心臟纖維化基因表達上調心肌細胞保護 促進細胞外 基質降解全面啟動心臟保護 抑制纖維母 細胞膠原合成 9、未證實有效的藥物心肌能量藥物營養制劑、激素治療10、應盡量避免應用的藥物：大多數鈣拮抗劑 非類固醇抗炎藥 大多數抗心律失常藥11、他汀類藥物的應用缺乏大規模前瞻性研究而存在爭議有利作用：1.減少冠脈事件、阻滯心衰發展2.改善細胞功能3.促進新生血管形成4.下調AT1受體5.恢復自主神經功能6.抑制炎性細胞因子不利作用：1.減少輔酶Q102.增加內毒素3.血膽固醇水平與心衰預后 心力衰竭的非