1、Rituximab(利妥昔單抗) and DLBCL(彌漫大B細胞淋巴瘤)報告人：指導老師：Outline:LymphomaNon Hodgkins lymphomaDiffuse large B cell lymphomaRituximab-Mechnism-Clinical trialWhat is Lymphoma? 淋巴瘤（lymphoma）是起源于淋巴結和淋巴組織的免疫系統惡性腫瘤，其發生大多與免疫應答過程中淋巴細胞增殖分化產生的某種免疫細胞惡變有關。 淋巴瘤可發生在身體的任何部位，其中淋巴結、扁桃體、脾及骨髓是最易受到累及的部位。 按組織病理學可分為：霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤A

2、etiology of NHLViruses EBVHuman T-cell leukaemia virus type IKaposi sarcoma-associated virusImmunosuppressionGenetic and occupational factorsClinical manifestationWidespread painless lymphadenopathy(無痛性淋巴結腫大) is more common. Superior vena cava syndrome（上腔靜脈壓迫綜合征） caused by a bulky mediastinal mass i

3、s also more frequent in. Hepatosplenomegaly（肝脾腫大） is frequent at diagnosis.B symptoms(unexplained fever of 38C or higher, night sweats and loss of more than 10% of body weight in 6 months)Ann Arbor staging systemWhat is DLBCL?nucleoli, some adjacent to the nuclear membraneWhat is Rituximab?Rituximab

4、: chimeric murine/human anti-human CD20 (人鼠嵌合抗CD20)Rituximab destroys B cells, and is therefore used to treat diseases which are characterized by having too many B cells, overactive B cells or dysfunctional B cells.This includes lymphomas, leukemias, transplant rejectionand someautoimmune disorders.

5、What is CD20? CD20 is a hydrophobic transmembrane protein with a molecular weight of approximately 35 kD located on pre-B and mature B lymphocytes The antigen is expressed on most B-cell non-Hodgkins lymphomas but is not found on stem cells, pro-B cells, normal plasma cells or other normal tissues.T

6、he mechanism of rituximab1. Signaling induced cell death2. CDC (complement dependent cytotoxicity)3. ADCC (antibody dependent cytotoxicity)4. Interacting mechanismsSignaling induced cell deathCDC and ADCCTherapeutic strategyCOP：環磷酰胺，長春新堿，潑尼松CHOP：環磷酰胺，阿霉素，長春新堿，潑尼 松m-BACOB：博來霉素，阿霉素，環磷酰胺，長春新堿，地塞米松，甲氨蝶呤

7、，四氫葉酸Hyper CVADA 方案：環磷酰胺，美斯納，長春新堿，阿霉素，地塞米松B 方案：甲氨蝶呤，四氫葉酸，阿糖胞苷14臨床試驗NHLDLBCL3741 GELA LNH98.5 研究10年隨訪406 R-CHOP14 vs R-CHOP21 治療老年DLBCL: LNH03-6B GELA研究的中期分析2316 309 例年輕高危DLBCL長期隨訪404 CHOEP-14+R 或 HDT (MegaCHOEP)+R用于年輕高危侵襲性B細胞淋巴瘤: 德國高度淋巴瘤研究組(DSHNHL) MegaCHOEP方案研究 3714 R-CHOP治療失敗的老年DLBCL治療結果: R+ HDT二線

8、治療的作用. 一項RICOVER 60 試驗回顧性分析 FL CLLOthers : MCL, WMPTLD153741 GELA LNH98.5 研究10年隨訪背景:LNH98.5 是第一個比較R-CHOP vs CHOP的隨機研究 。2 年，5 年中位隨訪的緩解率和生存已有報告 (NEJM 2002;346:235 and JCO 2005;23:4117). 研究目的:本分析報告了10年隨訪結果。初治DLBCL6080歲IIIV期N=399隨訪CHOP n=197 R-CHOP n=202RCoiffier et al. Blood 2009 114: Abstract 3741. 16

9、研究結果：中位隨訪10年。Coiffier et al. Blood 2009 114: Abstract 3741. 024680.81.0CHOP 28.0%R-CHOP 43.5%p 0.00010.0年OS37月7年9月CHOP 19%R-CHOP 34%p 0.0000.81.00.00246810年EFS024680.81.0CHOP 20.0%R-CHOP 36.5%p 0.00010.0年PFS17結論：10年隨訪表明：R-CHOP仍帶來獲益。老年病人也可以長期生存: 40%多的老年人10 年后仍存活。晚復發病人需

10、要新的治療策略. Comments：10年隨訪仍證實R-Chemo的生存獲益。Coiffier et al. Blood 2009 114: Abstract 3741. 18406 R-CHOP14 vs R-CHOP21 治療老年DLBCL: LNH03-6B GELA研究的中期分析背景:Gela 證實R-CHOP21 治療老年DLBCL有生存獲益。德國2 項 研究提示CHOP14比CHOP21 ；R-CHOP14 比 CHOP14生存有改善。LNH03-6B 中期分析: 多中心, III期開放性, 隨機試驗，評估R-CHOP14 和R-CHOP21的療效, 現已入組 202例,中位隨訪2

11、年. 研究終點:主要終點：EFS次要終點：OS, PFS, DFS,RR，劑量密度分析和毒性DLBCL6080歲aaIPI 1 n=600隨訪至少1年R-CHOP14 q2w8RR-CHOP21q3w81:1Delarue et al. Blood 2009 114: Abstract 406. 19研究結果：202 例隨機, 201例治療.中位年齡 72 歲. 中位隨訪2y.RCHOP21N=98RCHOP14N=103病人特征aaIPI 2-3 B 癥狀完成8療程無進展接受G-CSF59%43%76%66%67%37%71%90%療效RR（CR+CRu）2y EFS2y PFS2y DFS

12、2y OS75%61%63%70%70%67%48%49%57%67%安全性3-4 度毒性血液血液以外RCHOP14組更常見, 如紅血球和血小板輸注，發熱性中性粒減少, 住院等. 兩組間無差異。p=NSp=NSp=NSp=NSDelarue et al. Blood 2009 114: Abstract 406. 20LNH03-6B試驗中期分析更傾向用R-CHOP21治療老年DLBCL。和R-CHOP14比較， R-CHOP21療效更好，副作用很少.計劃 2010年602例入組后做最終分析.Comments：本研究和D. Cunningham, et al在2009ASCO上發表的研究都是雙

13、周比較3周方案。不同的是本研究入組老年患者，且雙周化療達8療程。從中期分析來看，兩組療效和安全性基本相當。結論：Delarue et al. Blood 2009 114: Abstract 406. 212316 309 例年輕高危DLBCL長期隨訪: 一項GIMURELL和意大利淋巴瘤研究組 (IIL)研究的合并分析背景:中高危和高危DLBCL預后很差. HDC/ASCT能有效挽救對化療敏感的病人, 但一線治療的結論常自相矛盾. R聯合標準化療可顯著改善預后，但年輕高危DLBCL數據匱乏. 研究目的:本分析研究了四種治療變量的影響: HDC/ASCT, R, MegaCEOP 或第3代MA

14、COP-B化療, 受累野放療(IF-RT)。初治DLBCL61歲中高危或高危 N=309隨訪2. 一項II期研究, MACOP-B, qw8/ 2療程高劑量MAD (米托蒽醌, 阿糖胞苷,地塞米松) +BEAM /ASCT , n=40 3. 一項III期隨機試驗, 一組48 例高劑量交替 (HDS)/ASCT ，一組59例 MegaCEOP, qw64. 一項II期試驗，劑量密集R-MegaCEOP 4 / 2療程高劑量 R-MAD+ BEAM/ASCT， n=1201. 一項II期研究, MACOP-B, qw12, n=42Chiappella et al. Blood 2009 114

15、: Abstract 2316 22研究結果：CR 69%, PR 7%, 無緩解 18% 。中位隨訪10 年, 10y OS 和PFS 率分別為: 59% 和 48% . Coxs 多變量分析：OS R治療的病人顯著改善 (HR=0.36, 95% CI=0.21-0.63, p .0003)IF-RT放療顯著改善 (HR=0.42, 95% CI: 0.27-0.66, p .0002)； MegaCEOP vs MACOP-B沒有明顯獲益 (HR=0.86, 95%CI: 0.57-1.31, p .482)。ASCT無顯著獲益 (HR=0.94, 95%CI: 0.62-1.41, p

16、 .751). IPI分層后無明顯差別. PFS結果類似Chiappella et al. Blood 2009 114: Abstract 2316 23結論：免疫治療和受累野放療在改善初治高危DLBCL病人長期生存中起主要作用. 新型劑量密集型方案和ASCT可能有作用. 正進行隨機試驗：評估“HDC/ASCT + R vs 標準免疫化療方案”治療高危DLBCL的效果. Comments： R 免疫治療在改善初治高危DLBCL病人長期生存中起主要作用. Chiappella et al. Blood 2009 114: Abstract 2316 24404 CHOEP-14+R 或 HDT

17、 (MegaCHOEP)+R用于年輕高危侵襲性B細胞淋巴瘤: 德國高度淋巴瘤研究組MegaCHOEP方案研究背景:傳統化療vs HDT/ASCT一線治療年輕高危病人的結果常自相矛盾。R聯合傳統化療或HDT的隨機研究還沒有。 一項隨機III期研究的中期分析：比較8CHOEP-14+6R 和 MegaCHOEP+6R .研究終點:主要終點：EFS次要終點：PFS，OS，安全性初治侵襲性淋巴瘤1860歲aaIPI：23 隨訪CHOEP-14 8 + 6RRMegaCHOEP-21 4 +6RMegaCHOEP-21 4 CHOEP-14Schmitz et al. Blood 2009 114: A

18、bstract 404. 258 x CHOEP -14 + 6 x R 治療初治年輕高危侵襲性B-NHL效果很好. 3年 EFS 和 OS 是至今報告中最好的。MegaCHOEP + 6 x R 不優于傳統方案EFS 顯著更差.毒性較大R聯合傳統化療一線治療高危侵襲性B-NHL即可，不需用HDT / ASC。結論：Comments：R-Chemo為年輕高危患者帶來生存獲益。Schmitz et al. Blood 2009 114: Abstract 404. 263714 R-CHOP治療失敗的老年DLBCL治療結果: R+ HDT二線治療的作用. 一項RICOVER 60 試驗回顧性分析背景:R一線治療侵襲性NHL可顯著改善治療效果. 但免疫化療一線失敗后的數據很少. 特別HDT/SCT和美羅華挽救治療的效果有待明確. 研究目的:為了解R-CHOP治療失敗的病人,對RICOVER-60試驗中二線治療病人的結果進行分析 。初治DLBCL6180歲N=1222R隨訪CHOP-14 8 + 8 RCHOP-14 6 +8 RCHOP-14 6CHOP-21 8 Glass et al. Blood 2009 114: Abstract 3714. 27研究結果：301例治療失敗. 4例退出. 297例入組分析. 222 (75%)例挽救. 70% PD