1、生物制藥工藝學第1章生物藥物概述 由于抗生素發展迅速，已成為制藥工業的獨立門類，所以生物藥物主要包括與及其相關的生物醫藥產品（biological medicinal products）。第一節 生物藥物的研究范圍 一、生物藥物的歷史與現狀我國應用生物材料作為治療藥物的最早者為神農, 11世紀沈括所著的沈存中良方中人類用生物材料分離產品作為生理功能調節劑，中國人所創始。 明代李時珍本草綱目所載藥物1892種，除植物藥外，還有動物藥444種（其中魚類63種、獸類123種、鳥類77種、蚧類45種、昆蟲百余種）。書中還詳述了入藥的人體代謝物、分泌物及排泄物等1、 生化藥物： 早期的生物藥物多數來自動

2、物臟器，有效成分也不明確，曾有臟器制劑之稱。 二十世紀20年代，對動物臟器的有效成分逐漸有所了解。純化胰島素、甲狀腺素、各種必需氨基酸、必需脂肪酸、以及多種維生素開始用于臨床或保健。 50年代起開始應用發酵法生產氨基酸類藥物， 到90年代初，已有生化藥物500多種，還有100多種臨床診斷試劑。 截止到2000年2月，美國FDA已批準生物技術藥物76個，歐美已批準的有84種。 2、生物制品： 早在10世紀，我國民間就有種牛痘預防天花的實踐。所謂種牛痘就是用降低了毒力的天花病毒接種到人體上，引起輕型感染。 1796年英國醫生琴納發明了預防天花的牛痘苗，從此用生物制品預防傳染病的方法才得到肯定。 3

3、0年代中期建立了小鼠和雞胚培養病毒的方法，從而用小鼠腦組織或雞胚制成黃熱病、流感、乙型腦炎、森林腦炎和斑疹傷寒等疫苗。 50年代，在離體細胞培養物中繁殖病毒的技術取得突破，從而研制成功小兒麻痹、麻疹、腮腺炎等新疫苗。 80年代后期，應用基因工程技術己研制成功乙肝疫苗、狂犬病疫苗、口蹄病疫苗和AIDS病疫苗。 預計基因工程疫苗的品種將會迅速增多。同時各種免疫診斷制品和治療用生物制品也迅速發展。3、生物技術藥物： 自1982年人胰島素成為用DNA重組技術生產的第一個生物醫藥產品以來，以基因重組為核心的生物技術所開發研究的新藥數目一直居首位。 此外，應用酶工程技術、細胞工程技術和基因工程技術生產抗生

4、素、氨基酸和植物次生代謝產物也已步入產業化階段。4、 生物工程在醫藥上的開發應用 生物技術是應用基因工程（含蛋白質工程）、細胞工程、發酵工程和酶工程，以生物體為依托發展各種生物產業的技術，現在所稱的生物技術是以基因工程為核心以及具備基因工程和細胞工程內涵的發酵工程和酶工程，以區別于傳統的生物技術。 生物技術作為高技術領域之一，已經越來越為人們所重視。 自七十年代初，以DNA重組技術和淋巴細胞雜交瘤技術的發明和應用為標志，生物技術誕生了。 由于生物技術對解決人類面臨的重大問題如：糧食、健康、環境、能源等將開辟廣闊的前景，所以各國政府竟相制定發展計劃，國家實行優惠政策，政府和企業界巨資投入，促進生

5、物技術的發展。 尤其是在醫藥領域。隨著生物技術的不斷發展、人類基因組計劃的實施、利用轉基因動植物生產貴重藥品、基因治療、動物克隆技術的發展、生物芯片的研制、胚胎干細胞的美好應用前景等在醫學上的開發應用，必將對醫學產生全面、深遠和革命性的影響。 1995年底，美國藥品研究與制造者協會 （PRMA）調查統計，美國已批準上市的共有24種基因工程藥品和疫苗。1997年7月已達到40種。年產值約100億美元左右。還有100多種基因工程藥物已進入臨床試驗階段。全球擁有數十個年銷售額在10億美元左右的基因工程產品。 我國基因工程制藥產業是在80年代末開始的。 1989年我國批準了第一個在我國生產的基因工程藥

6、物重組人干擾素1b，這是我國自主研制成功的擁有自主知識產權的第一個基因工程新藥。從此以后，我國基因工程藥物的研究開發迅速發展。 據統計，截止到1998年底，我國已批準的基因工程藥品和疫苗產品約15種 目前我國已批準上市的基因工程新藥21種，已批準的進口基因工程藥品19種 。 二、生物制藥工藝學的性質與任務（一）概念： 1、生物制藥工藝學是從事各種生物藥物的研究、生產和制劑的綜合性應用技術科學。 研究內容包括生化制藥工藝、生物制品制造與相關的生物醫藥產品的生產工藝。主要討論各類生物藥物的來源、結構、性質、制造原理、工藝過程、生產技術操作和質量控制。所以生物制藥工藝學是一門理論與實踐緊密結合的嶄新

7、的綜合性制藥工藝學。 2、 生化藥物是運用生物化學的理論、方法和研究成果，從生物體分離、純化得到的一些重要生理活性物質，如氨基酸、多肽、蛋白質、酶與輔酶、維生素、激素、糖類、脂類、核酸、核苷酸及其衍生物等 所以現代生化理論、免疫學、發酵工藝學、生化分離、純化技術、工業藥劑學等與生物制藥工藝學的關系極為密切。也可以說，生物制藥工藝學是以這些學科為基礎發展起來的一門綜合性技術科學。 3、 生物制品用微生物及微生物代謝產物或動物血清制成的用于預防、診斷和治療的制品。狹義的疫苗亦稱為病毒性疫苗，是用減毒的活病毒或立克次體及滅活的強毒病毒或立克次體制備的一類用于自動免疫的生物制品。 廣義的疫苗包括病毒性

8、疫苗、細菌性疫苗（菌苗）和類毒素等由微生物所制備的用于自動免疫的生物制品。 生物制品的定義暫時稱之為用生物學方法（包括基因工程方法）和生化方法制成的，具有免疫學反應或平衡生理作用的藥物制劑。 生物制藥工藝學是一門新型的現代制藥工藝學。具體任務是討論： 生物藥物的來源及其原料藥物生產的主要途徑和工藝過程； 生物藥物的一般提取、分離、純化、制造原理與生產方法； 各類生物藥物的結構、性質、用途及其工藝過程和質量控制。 第二節 生物藥物的性質和分類一、生物藥物的特點 新陳代謝是生命的基本特征之一，生物體是有組織的統一整體。生物體的組成物質及其在體內進行的一連串代謝過程都是相互聯系、相互制約的。 1、

9、所謂疾病主要是機體受到內外環境的改變而使代謝失常，導致起調控作用的酶、激素及核酸、蛋白質等生物活性物質自身或環境發生障礙。 2 根據其構效關系進行結構的修飾和改造使之更有效、更專一、更合理地為機體所接受。在機體需要時（如生病時），應用這些活性物質作為藥物來補充調整、增強、抑制、替換或糾正人體的代謝失調，勢必比較地有效和合理。 所以生物藥物在醫療上具有藥理活性高、針對性強、毒性低、副作用小、療效可靠及營養價值高等特點。 生物藥物對熱、酸、堿、重金屬及pH變化和各種理化因素都較敏感，生物材料又易腐敗、染菌、被微生物的活動所分解或被自身的代謝酶所破壞，甚至機械攪拌、壓片機沖頭的壓力、金屬器械、空氣、

10、日光等對生物活性都會發生影響。 為此，要確保生物藥物的有效藥理作用，就要從原料制造、工藝過程、制劑、貯存、運輸和使用各個環節嚴加控制。 為了保證全部制品的質量，必須有嚴格的制造管理要求，即優質產品規范（good manufacturing practics），簡稱GMP質量管理要求，并對制品的有效期，貯存條件和使用方法做出明確規定。 尤其對有效成分的檢測，除應用一般化學方法外，更應根據制品的特異生理效應或專一生化反應擬定其生物活性檢測方法。通常采用一個國際上認可的標準品作為測試時的參考標準。這種標準品在國際上有統一規定的制法和規格，依照這樣規定的制法和規格，就可以復制成相應的副品，供有關生產單

11、位使用。有關國際專業組織曾公布和制定了一些主要激素類藥物的標準品。 鑒于生物藥物多數是生物活性分子, 其化學性質與生物學性質都很不穩定，在生產過程中又易受到微生物污染，從其他生物體制取的生物藥物對人體往往是異源物質，所以對制品的均一性、有效性、安全性和穩定性等都有嚴格的要求。 其制造工藝設計與質量標準的制定也就與一般化學藥物有較多區別。 根據中華人民共和國衛生部制定發布的新藥審批辦法規定，新藥研究內容應包括工藝路線、質量標準、臨床前藥理及臨床研究，同時，必須研究該藥的物理、化學性能、純度及檢驗方法、藥理、毒理、動物藥代動力學、臨床藥理、處方、劑量、劑型、生物利用度、穩定性等并提出藥品質量標準草

12、案。 同時強調注射用生化制品還應進行熱原、異性蛋白及過敏試驗，一般不必進行特殊毒理研究（三致試驗：致突變、致癌和致畸試驗）。 對新生物制品的研究內容應包括選種、生產方法和工藝路線、質量標準、人體觀察或臨床試驗。應對菌種的抗原性、免疫原性、毒性，基因的穩定性、生產工藝和生產條件，制品的安全性、有效性、穩定性、保存條件及有關生物學、理化學、免疫學、檢定方法和質量標準進行研究，并提出制造及檢定規程和使用說明書草案。二、生物藥物的分類 生物藥物可以按其生理功能和臨床用途分類，還可以按其來源和制造方法進行分類，但通常是按其化學本質和化學特征進行分類。（一）生化藥物 生化藥物的有效成分和化學本質多數己比較

13、清楚，故一般按其化學本質和藥理作用進行分類和命名。1、氨基酸類藥物 全世界的氨基酸總產量已逾百萬噸年。年產值達幾十億美元。 應用于醫藥、食品、飼料工業，還供合成高效無殘毒農藥及甜味劑。 氨基酸類藥物有個別氨基酸制劑和復方氨基酸制劑兩類。 2、多肽和蛋白質類藥物 活性多肽是由多種氨基酸按一定順序連接起來的多肽鏈化合物，分子量一般較小，多數無特定空間構象。最近發現，某些多肽也有一定構象，只是其構象的堅固性遠不如蛋白質，其特點是構象的浮動性很大，有時甚至在幾種構象中進行擺動或在發揮某種生物功能時才出現某種構象。 蛋白質類藥物有單純蛋白質與結合蛋白類（包括糖蛋白、脂蛋白、色蛋白等）。 3、酶與輔酶類藥

14、物 酶制劑也廣泛用于疾病的診斷和治療。在制藥工業、輕工食品和農業方面酶制劑的使用種類和數量也十分可觀。酶類藥物有下列幾類：（1）助消化酶類 （2）消炎酶類（3）心血管疾病治療酶（4）抗腫瘤酶類（5）其它酶類 超氧化物歧化酶（SOD）用于治療類風濕性關節炎和放射病PEG腺苷脫氨酶（PEGAdenase Bovine）用于治療嚴重的聯合免疫缺陷癥。（6）輔酶類藥物 輔酶或輔基在酶促反應中起著遞氫，遞電子或基因轉移作用，對酶的催化作用的化學反應方式起著關鍵性決定作用。多種酶的輔酶或輔基成分具有醫療價值。4、核酸及其降解物和衍生物 （1）核酸類 免疫RNA（iRNA）是一種高度特異性的免疫觸發劑，可用

15、于腫瘤的免疫治療。（2）多聚核苷酸 多聚胞苷酸、多聚次黃苷酸、雙鏈聚肌胞（poly I：C），聚肌苷酸及巰基聚胞苷酸是干擾素誘導劑，具有刺激吞噬作用，調整免疫功能的作用，用于抗病毒、抗腫瘤。（3）核苷、核苷酸及其衍生物 較為重要的核苷酸類藥物有混合核苷酸、混合脫氧核苷酸注射液、 經人工化學修飾的核苷酸、核苷或其堿基衍生物是有效的核酸抗代謝物，常用于治療腫瘤和病毒感染。 5、多糖類藥物 多糖類藥物的來源有動物、植物、微生物和海洋生物，它們在抗凝、降血脂、抗病毒、抗腫瘤、增強免疫功能和抗衰老方面具有較強的藥理作用。 6、脂類藥物 脂類藥物包括許多非水溶性的、能溶于有機溶劑的小分子生理活性物質，主要

16、有：（1）磷脂類 腦磷脂、卵磷脂多用于肝病、冠心病和神經衰弱癥。（2）多價不飽和脂肪酸和前列腺素。（3）膽酸類 （4）固醇類（5）卟啉類 7、細胞生長因子與組織制劑 細胞生長因子是在體內對動物細胞的生長有調節作用，并在靶細胞上具有特異受體的一類物質。它們不是細胞生長的營養成分。 已發現的細胞生長因子均為多肽或蛋白質。 （二）生物制品 生物制品有預防用制品、治療用制品和診斷用制品。 預防用制品可分為菌苗（如卡介苗、霍亂菌苗、百日咳菌苗、鼠疫菌苗等）、疫苗（如乙肝疫苗、流感疫苗、乙型腦炎疫苗、狂犬疫苗、痘苗、斑疹傷寒疫苗等）及類毒素（如白喉類毒素、破傷風類毒素）。 治療用制品有特異性治療用品與非特

17、異性治療用品 診斷用制品主要指免疫診斷用品，如結核菌素、錫克試驗毒素及多種診斷用單克隆抗體等。 隨著生物科學的迅速發展，生物制品在品種上從原來的疫苗發展到菌苗和類毒素等，性質上從減毒活苗發展到滅活疫苗和死菌苗，并由自動免疫制劑發展到抗毒素等被動免疫制劑，用途上從預防制劑發展到治療和診斷制劑。 由于基因工程的發展，生物制品也不再只限于來自天然材料加工而成的產品，尚可來自人工合成的化合物。應用范圍也不局限于傳染病等，例如對腫瘤的診斷與治療等也有不少新品種的誕生與應用。 三、生物藥物的用途（）作為治療藥物 對許多常見病和多發病，生物藥物都有較好的療效。（二）作為預防藥物 以預防為主的方針是我國醫療衛

18、生工作的一項重要戰略。許多疾病，尤其是傳染病（如細菌性和病毒性傳染病）的預防比治療更為重要。通過預防，許多傳染病得以控制，直到根絕。（三）作為診斷藥物 生物藥物用作診斷試劑是其最突出又獨特的另一臨床用途，絕大部分臨床診斷試劑都來自生物藥物。診斷用藥有體內（注射）和體外（試管）二大使用途徑。（1）免疫診斷試劑 利用高度特異性和敏感性的抗原抗體反應，檢測樣品中有無相應的抗原或抗體。（2）酶診斷試劑 利用酶反應的專一性和快速靈敏的特點，定量測定體液內的某一成分變化作為病情診斷的參考。（3）器官功能診斷藥物 利用某些藥物對器官功能的刺激作用、排泄速度或味覺等以檢查器官的功能損害程度。（4）放射性核素診

19、斷藥物 放射性核素診斷藥物有聚集于不同組織或器官的特性，故進入體內后，可檢測其在體內的吸收、分布、轉運，利用及排泄等情況，從而顯出器官功能及其形態，以供疾病的診斷。（5）診斷用單克隆抗體（McAb） McAb的特點之一是專一性強，一個B細胞所產生的抗體只針對抗原分子上的一個特異抗原決定簇。 （四）用作其它生物醫藥用品 生物藥物應用的另一個重要發展趨勢就是滲入到生化試制、生物醫學材料，營養、食品及日用化工，保健品和化妝品等各個領域。（l）生化試劑 生化試劑品種繁多，如細胞培養劑，細菌培養劑，電泳與層析配套試劑，DNA重組用的一系列工具酶、植物血凝素，同位素標記試劑和各種抗血清與免疫試劑等。（2）

20、生物醫學材料 主要是用于器官的修復、移植或外科手術矯形及創傷治療等的一些生物材料。（3）營養保健品及美容化妝品 這類藥物已滲入到廣大人民的日常生活中，前景可觀。第三節 生物藥物的研究發展趨勢 20多年來，生物藥物的研究開發取得了巨大進展。新的生理活性物質不斷發現，原有藥物在醫療上的用途又有新的認識和評價； 藥物新劑型日益增多；生物技術普遍進入實驗室；生物工程藥物迅速步入產業化。專家預見，許多醫學上的疑難雜癥將在此突破，將導致產生全新的制藥工業技術體系，許多原先無法生產的藥物將用生物技術生產，從而促使醫藥產品更新換代。一、資源的綜合利用與擴大開發 開展綜合利用，由同一資源生產多種有效成分，達到一物多用，充分、合理地利用生物資源，不僅可以降低成本，而且可以減少三廢，提高藥品純度，減少副作用。 （）臟器綜合利用 （二）血液綜合利用 人血含有性質和功能不同的多種成分。大多數病人只需要一種成分，很少需要多種成分。因此最好的辦法是分離出各種成分，分別對癥使用，既可提高療效減少副作用，又可充分利用寶貴血源。（三）人尿綜合利用 人尿是來源豐富的寶貴生物資源。由人尿制取的藥物與人體成分同源，不存在