1、糖尿病的臨床用藥楊 毅2015年6月糖尿病的臨床用藥優秀 糖尿病的 藥物治療主要包括胰島素口服降糖藥主要有5類：磺脲類雙胍類a葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類餐時血糖調節劑。糖尿病的臨床用藥優秀胰島素胰島素在糖尿病治療中所發揮的作用是其他任何藥物不可比擬的。酸性蛋白質，由A、B兩條鏈組成。目前臨床上有動物胰島素及人胰島素系列。糖尿病的臨床用藥優秀藥理作用（1）對代謝的影響糖代謝：胰島素是機體內唯一的降血糖的激素，也是唯一同時促進糖原、脂肪、蛋白質合成的激素。脂肪代謝促進肝臟合成脂肪酸，抑制脂肪的分解，減少脂肪酸和酮體的生成。蛋白質代謝：促進蛋白質合成，抑制蛋白質分解；糖尿病的臨床用藥優秀（2）促細

2、胞生長作用：與胰島素樣生長因子受體結合，發揮促細胞生長作用 作用機制 胰島素胰島素受體亞單位酪氨酸蛋白激酶第二信使（磷脂肌醇系統）細胞效應糖尿病的臨床用藥優秀胰島素的來源動物（豬或牛）胰島素半合成人胰島素：與人 胰島素結構完全一樣。人胰島素人胰島素類似物：速效和超長效胰島素糖尿病的臨床用藥優秀人胰島素較動物胰島素的優點免疫原性小過敏反應少生物效價較高副作用少糖尿病的臨床用藥優秀糖尿病的臨床用藥優秀胰島素的劑型1、正規胰島素（RI）：皮下注射301h起效，高峰24h，持續68h。亦可靜脈、肌肉、皮下輸注及腹腔輸注等。2、魚精蛋白鋅胰島素（PZI）：僅皮下或肌肉注射。皮下注射46h起效，高峰時間1

3、424h小時，持續36h。可與正規胰島素混合。糖尿病的臨床用藥優秀常用重組人胰島素制劑及其效應時間胰島素制劑起效時間峰效時間持續時間速效 (Lispro, Aspart)515分鐘3090分鐘45小時短效人正規胰島素3060分鐘23小時58小時中效含精蛋白：NPH含鋅24小時24小時410小時412小時1016小時1218小時長效含鋅UltralenteGlargine(Latus) 610小時24小時穩定 1016小時無峰 1824小時2024小時 糖尿病的臨床用藥優秀胰島素的給藥途徑皮下注射 最常用，可應用注射器、胰島素筆、胰島素噴射器和胰島素泵持續皮下輸注方式。 注意與進餐相配合一致。靜

4、脈給藥 只能用速效胰島素，主要用于糖尿病急癥的搶救和含糖液體的輸注時。肌肉 肌肉注射吸收較皮下快，尤易發生運動后低血糖，臨床很少使用。 糖尿病的臨床用藥優秀 筆式胰島素或胰島素泵的相對優點 劑量準確 使用和攜帶方便 注射無痛 可克服患者對注射器的恐懼 患者的依從性好糖尿病的臨床用藥優秀胰島素治療的適應癥1型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊類型糖尿病對合理的飲食治療和口服降糖藥治療后血糖仍然未達標的患者嚴重并發癥或伴發癥、圍手術期及感染應激等對難以分型的消瘦患者，均可使用胰島素治療糖尿病的臨床用藥優秀胰島素治療的方法替代治療補充治療使用原則個體化，從小劑量開始（皮下）1 型糖尿病：替代治療 2型糖尿病：

5、補充治療或替代治療 若口服降糖藥物轉為胰島素替代治療，初始劑量應減少。聯合胰島素治療（NPH)：初始劑量則更小。糖尿病的臨床用藥優秀胰島素的副作用低血糖反應：多見于胰島素劑量過大；未按時進餐；肝、腎功能不全的病人。皮下脂肪營養不良胰島素過敏高胰島素血癥胰島素抗藥性胰島素水腫：數日內可自行吸收 體重增加：尤以老年2型糖尿病人多見糖尿病的臨床用藥優秀口服降糖藥針對葡萄糖產生過多的藥物 1、-葡萄糖苷酶抑制劑 2、糖異生抑制劑 針對胰島素不足的藥物 1、細胞修復劑或再生劑 2、胰島素制劑 3、胰島素降解抑制劑 4、胰島素促泌劑 （1）磺脲類藥物 （2）苯丙酸衍生物 （3）氨基酸衍生物 （4）類胰高糖

6、素肽-1針對胰島素抵抗的藥物 1、噻唑烷二酮類（胰島素增敏劑） 2、雙胍類藥物 3、胰島素受體激動劑 4、L-酪氨酸衍生物 5、化學元素糖尿病的臨床用藥優秀常用口服抗糖尿病藥物的分類促進胰島B細胞分泌胰島素的制劑 磺脲類降糖藥（SUs） 餐時血糖調節劑（瑞格列奈、那格列奈）促進外周組織增加葡萄糖利用的藥物 雙胍類（二甲雙胍）抑制腸道葡萄糖吸收的藥物 -糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑（TZDs） 噻唑烷二酮類，雙胍類糖尿病的臨床用藥優秀胰島素促泌劑通過作用于胰島B細胞膜受體，促使胰島素釋放，從而產生降糖效果SUs 臨床使用已有數十年的歷史，種類較多。SU是目前臨床上用于治療2型糖尿病的主要藥物之一。餐

7、時血糖調節劑 新型降糖藥-那格列奈、瑞格列奈糖尿病的臨床用藥優秀 藥 名mg/片用量mg每日服藥次數半衰期小時作用時間甲磺丁脲50015002-3328 6-8格列本脲2.52.5-101-31016-24格列奇特40，8080-1601-3101212-24格列吡嗪2.5，55-201-377-24格列喹酮3060-1201-3128-10格列美脲1，2，31-615924常用的磺脲類藥物糖尿病的臨床用藥優秀磺脲類藥物的降糖機制 胰腺內作用機制： 促使細胞敏感的鉀離子（+）通道關閉，是刺激胰腺細胞釋放胰島素的主要機制；胰腺外作用機制：增加外周葡萄糖利用，第1、2代可能繼發于葡萄糖毒性作用的改

8、善。第三代亞莫利可增加胰島素敏感性。 糖尿病的臨床用藥優秀格列美脲的特點 格列美脲與受體呈“開-關”式的結合與解離 胰島素分泌由血糖及藥物濃度雙重調節 臨床研究和實踐中亞莫利發生低血糖的機會及嚴重程度低于其他SU 擬胰島素作用，增強胰島素敏感性糖尿病的臨床用藥優秀磺脲類藥物適應癥可作為非肥胖2型糖尿病的一線用藥；老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類，如格列吡嗪、格列喹酮；輕中度腎功能不全患者可選用格列喹酮；病程較長，空腹血糖較高的2型糖尿病患者可選用中長效類藥物（如格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列吡嗪控釋片）。FPG13.9mmol/L、有較好的胰島功能、新診斷糖尿病、胰島細胞抗體(I

9、CA)或谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)陰性的糖尿病患者對磺脲藥物反應良好 糖尿病的臨床用藥優秀磺脲類藥物使用方法適用于2型糖尿病病人，非肥胖者首選小劑量起步餐前服用（餐前半小時）劑量隨血糖變化調整可與雙胍類、糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、胰島素合用糖尿病的臨床用藥優秀禁忌癥1型糖尿病患者；妊娠糖尿病或其他特殊類型糖尿病；2型糖尿病患者有嚴重肝腎功能異常者；對磺脲類降糖藥物過敏者；在發生糖尿病急性合并癥如糖尿病酮癥酸中毒時，或并有嚴重慢性合并癥者；在有應激情況下，如有嚴重創傷、大手術、嚴重感染等。 糖尿病的臨床用藥優秀副作用低血糖：增加藥物低血糖事件的主要因素有高齡，飲酒，肝腎疾病，多種藥物相互作用

10、。體重增加 其他不良反應 ：惡心，嘔吐，膽汁淤積性黃疸，肝功能異常，白細胞減少，粒細胞缺乏，貧血，血小板減少，皮疹對心血管系統的可能影響 ：影響缺血預適應糖尿病的臨床用藥優秀 缺血性預適應是心臟自身保護的一種重要功能 其生理基礎為心肌細胞KATP的激活，通道開放 磺脲類降糖藥的藥理作用為關閉細胞膜上的KATP不同的磺脲對心肌細胞的關閉作用有差別：格列本脲抑制缺血預適應，而格列美脲無不良影響 糖尿病患者伴缺血性心臟病者應選擇對細胞選擇性高、較少影響心臟缺血性預適應的品種糖尿病的臨床用藥優秀磺脲類藥物原發失效指應用SU三個月，血糖無明顯下降。排除患者飲食依從性的問題或高血糖的毒性作用。病例選擇不當

11、是最可能的原因，即選擇了細胞功能已明顯衰退的糖尿病患者（包括T1D和T2D患者） 糖尿病的臨床用藥優秀SU繼發失效指使用SU至少一年，空腹血糖曾經兩次降至8mmol/L以下（排除原發失效），SU已用至最大治療劑量3個月，但空腹血糖仍10mmol/L，GHbA1c9.5%。繼發失效的大部分原因不明，可能是糖尿病疾病逐漸發展的過程，導致細胞功能進行性減退。 糖尿病的臨床用藥優秀繼發失效常見原因患者的因素：飲食依從性差、服藥方式的錯誤、生活方式的改變和精神壓力增大等。疾病的因素：選擇了某些細胞功能緩慢衰退的特殊糖尿病類型，如線粒體糖尿病。合并降低胰島素敏感性的并發病，如隱性感染等。治療的因素：長期接

12、觸大劑量的SU，細胞對SU產生“抵抗”、高血糖降低藥物的吸收和毒性作用、同時使用致糖尿病的藥物，如皮質醇等。糖尿病的臨床用藥優秀餐時血糖調節劑 Repaglinide (瑞格列奈)Nateglinide (那格列奈)糖尿病的臨床用藥優秀適應癥 正常體重2型糖尿病患者尤其以餐后血糖升高為主者；不能使用二甲雙胍或胰島素增敏劑的肥胖或超重患者；不能固定進食時間的患者。 糖尿病的臨床用藥優秀用法及用量 “進餐服藥，不進餐不服藥”，采用靈活的給藥方式；它可以單獨使用，也可與除SU外的其它口服降糖藥或胰島素合用。初始劑量為0.5mg，最大單劑量為每次主餐前4mg，每日總的最大劑量為不超過16mg。老年患者

13、或有輕度腎功能損害的患者不需調整劑量。糖尿病的臨床用藥優秀副作用 耐受性良好，對血脂代謝無不良影響；僅少數患者有輕度的副作用，頭昏、頭痛、上呼吸道感染、乏力、震顫、食欲增加，低血糖。可增加體重；低血糖發生率較SU低，且多在白天發生，而SU則趨于晚上發生。 糖尿病的臨床用藥優秀抑制肝葡萄糖生成的藥物雙胍類藥物糖尿病的臨床用藥優秀作用機制 抑制過多的內源性肝葡萄糖生成是二甲雙胍降低血糖的主要機制，是改善肝臟對胰島素的抵抗，抑制糖異生的結果。改善周圍組織（骨骼肌、脂肪組織）對胰島素的敏感性，增加對葡萄糖的攝取和利用；減輕體重：可減少內臟和體內總的脂肪含量，主要是抑制食欲、減少能量攝取的結果其他：增加

14、腸道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延緩葡萄糖的吸收、改善血脂異常 糖尿病的臨床用藥優秀適應癥2型糖尿病病人一線用藥，肥胖者首選對糖耐量異常的病人非常有效，有預防作用在非肥胖型2型糖尿病患者與磺脲類藥聯用以增強降糖效應1型糖尿病患者與胰島素聯用，可加強胰島素作用，減少胰島素劑量；在不穩定型（脆型）糖尿病患者中應用，可使血糖波動性下降，有利于血糖的控制 糖尿病的臨床用藥優秀二甲雙胍禁忌癥糖尿病酮癥酸中毒，需用胰島素治療； 嚴重肝病（如肝硬化）、腎功能不全、慢性嚴重肺部疾病、心力衰竭、貧血、缺氧、酗酒；感染、手術等應激情況。妊娠期婦女；年齡65歲；進食過少的患者。有乳酸酸中毒史，明顯的視網膜病。由于抑

15、制線粒體的氧化還原能力，二甲雙胍不適用于線粒體糖尿病患者。糖尿病的臨床用藥優秀二甲雙胍在2型糖尿病治療中的作用控制血糖 不增加體重 不產生低血糖 無高胰島素血癥增加肝臟和肌肉對胰島素的敏感性 肝臟：降低空腹血糖 肌肉：幫助保持一整天的血糖水平降低多種心血管危險因素 脂質異常 血凝異常 直接血管作用糖尿病的臨床用藥優秀減少碳水化合物吸收的藥物糖苷酶抑制劑阿卡波糖：主要抑制-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化過程；伏格波糖：選擇性抑制雙糖水解酶（麥芽糖酶、蔗糖酶） 米格列醇：同上糖尿病的臨床用藥優秀作用機制 可逆性（競爭性）抑制小腸上皮細胞刷狀緣的-糖苷酶，延緩其將淀粉、寡糖、雙糖分解為葡萄糖，從而減

16、慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。作用部位在小腸上段，持續約4-6小時。對葡萄糖的吸收過程沒有影響。對空腹血糖無直接作用，但可通過降低餐后高血糖、減輕葡萄糖的毒性作用，改善胰島素抵抗而輕度降低空腹血糖 糖尿病的臨床用藥優秀適應癥空腹血糖在6.1-7.8 mmolL-1 、餐后血糖升高為主的患者，是單獨使用AGI的最佳適應癥空腹、餐后血糖均升高的患者，可與其它口服降糖藥或胰島素合用治療糖耐量異常，可延緩或減少T2D的發生 糖尿病的臨床用藥優秀副作用 常見腹脹不適、腹瀉、胃腸排氣增多等胃腸道副反應，可隨治療時間的延長而減弱，大多二周后緩解，極少部患者出現可逆性肝功能異常單獨使用

17、AGI不會引起低血糖。當與其他藥物合用時出現低血糖，只能用葡萄糖口服或靜脈注射，口服其它糖類或淀粉無效。不宜與助消化的淀粉酶、胰酶合用。糖尿病的臨床用藥優秀TZDs是80年代初研制環格列酮(Ciglitazone)曲格列酮(Troglitazone，TRG)羅格列酮(Rosiglitazone，RSG)吡格列酮(Pioglitazone，PIO) 統稱噻唑烷二酮類，或稱格列酮類(G1itazones)胰島素增敏劑：噻唑烷二酮類（TZDs) 糖尿病的臨床用藥優秀降糖作用 ：作用于肌肉、脂肪組織的核受體-過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）后，增加眾多影響糖代謝的相關基因的轉錄和蛋白質的合成，最

18、終增加胰島素的作用。非降糖作用：對心血管疾病的各種危險因子均有一定的改善作用，降低血壓、增強心肌功能、改善血管內皮細胞功能、增強纖溶活性、抑制血管平滑肌細胞增殖，增加HDL-C和LDL-C濃度、降低血漿游離脂酸(FFA) 、降低尿白蛋白排泄量。作用機制糖尿病的臨床用藥優秀噻唑烷二酮類的作用機制噻唑烷二酮類Cusi, 1999脂肪細胞 胰島素敏感性 = 葡萄糖轉化 脂肪合成 脂肪分解和FFA排出 脂肪細胞數目 leptin 和 TNF-a 分泌 (?) 血漿 FFAMuscle肝臟?b-細胞肌肉? 葡萄糖攝取 肝糖產生 胰島素分泌 ?糖尿病的臨床用藥優秀適應癥適用于肥胖/超重的T2D患者。TZD單獨使用的療效略遜二甲雙胍和SU，但與其它降糖藥物合用則表現出其獨特的療效。加用TZD可顯著改善SU繼