1、臨床非劣效性與等效性評價的統計學方法以安慰劑作為對照的隨機雙盲臨床試驗一直被視為藥物開發中的金標準，它在確認新的試驗藥物的療效優于安慰劑方面發揮著重要的作用。然而，如果有現成的療效肯定的藥物，仍用安慰劑對照做臨床試驗，會面臨倫理上的困難。隨著愈來愈多可供應用的有效藥物的出現，療效有突破的新藥愈來愈少，因而藥物臨床研究的目的發生了轉變。在陽性對照試驗中，更多的情形是探求新藥與標準的有效藥物相比其療效是否不差或療效相等(嚴格地說，療效相等應該是既不比標準藥差，也不比標準藥好)，而并不一定要知道新藥是否優于標準藥，由此而提出了非劣效性/等效性試驗(noninfer_iority/equivalenc

2、etrials)1。非劣效性/等效性試驗與通常意義下的優效性試驗(superioritytrials)在設計和統計分析上是有區別的。近年來，盡管對設計和分析該類試驗已給予強調，但遺憾的是，許多非劣效性/等效性臨床試驗的評價缺少針對性，仍仿照安慰劑對照試驗的方式進行，因而導致了非劣效性/等效性試驗的樣本含量估計、無效假設和備選假設確定、統計學分析和結論推斷等方面的不夠合理，難以達到設想的目的2。本文擬主要介紹有關非劣效性/等效性試驗中涉及的統計學分析方面的一些具體問題，至于在設計時還必須考慮的有關對照的選定等問題可參考文獻2及ICH文件E10：“臨床試驗對照的選擇”3。1 非劣效性/等效性界值從

3、臨床上講，一種新藥的藥效不比標準對照藥差，到底臨床上可接受的最大允許的范圍是多少呢？或者說，新藥比對照藥最低到多大程度才能算“非劣效(noninferiority)”呢？類似地，新藥和對照藥的療效相比，最低不能低于多少以及最高不能超過多少才可認為是“等效(equivalence)”呢？這就涉及到臨床非劣效性/等效性界值(nonferiority/equivalencemargin)的問題。為敘述方便，我們統一用6表示界值，并以-6表示劣側界值，以6表示優側界值。顯然，非劣效性試驗僅用-6個界值，而等效性試驗要用-6和6兩個界值。6是一個有臨床意義的值，該值的選定至關重要。若6選大了，將把藥效達

4、不到要求的藥物判斷為非劣效或等效而推向市場；若6選小了，則可能會埋沒一些本可推廣使用的藥物。這一數值不應大于安慰劑對照的優效性試驗確認有效的效應差值。一般來說，6的決定應該由臨床學家和統計學家商討聯合做出，而不是單獨地依賴統計學家。注意，選定6時一定要從臨床藥效角度，結合以往的試驗結果，必要時進行成本效益分析等諸多方面反復論證。6界值必須在試驗的設計階段決定并在試驗方案中闡明，一旦確定，事后不得隨意更改。除非發現新的6界值比原先選定的6界值更合理，在揭盲之前可作更正，并在修訂方案中陳述理由。一旦揭盲，不得更改。根據既往的經驗4，對有些臨床定量指標的等效界值，有學者提供了可供參考的建議標準，例如

5、血壓可取為0.67kPa(5mmHg)，膽固醇可取為0.52mmol.L-l(20mg.dl-l)，白細胞可取為0.5X109.L-1(500個/mm3)；當難以確定時，可酌取1/51/2個標準差或參比組均數的1/101/5。對兩組率而言，有人建議6最大不應超過對照組樣本率的1/5。有作者指出，6不能過小，否則，所需的樣本含量可能會不切實際。盡管6值的選定并不容易，但若試驗的目的就是為了確認非劣效性/等效性，人們也不得不面對這些困難并解決之。藥理試驗設計與統計例1：為了顯示一種新藥血管緊張素II拮抗劑(Allantagonist)治療輕中度原發性高血壓的降壓效果是否不差于標準藥血管緊張素轉換酶

6、抑制劑(ACEinhibitor)，請按照非劣效性試驗的要求制定非劣效界值6。該試驗以藥物ACE作為陽性對照，試驗的主要終點指標取仰臥舒張壓(SDBP,單位為mmHg)。既往的許多ACE與安慰劑的對照試驗顯示，兩組SDBP與基線相比平均舒張壓下降值的差值至少達到10mmHg才能認可藥物的療效，即最小的藥物效應差值=10mmHg?；谂R床和統計學的綜合考慮，經討論認為用6=3mmHg(約為的30%)作為非劣效性試驗的界值是合理的。2 判定非劣效性/等效性的假設檢驗方法假設檢驗(hypothesestesting)是基于一定的檢驗假設進行推斷的一類方法。我們平時所做的絕大多數檢驗假設為兩組相等的零

7、假設，其統計推斷往往僅限于兩者的差別有無統計學意義，若P>a，意味著統計上“不能拒絕零假設”，但并非說明零假設成立，更沒有理由說兩組相等，因為檢驗的效能(poweroftest)未知；如PWa，雖然可“拒絕零假設”，但也只能推斷兩者在統計上有差別，而不能評價差別的大小。這難以滿足臨床實際中需要評價療效差別的要求。為了能對非劣效性/等效性進行推斷，需要建立有別于傳統的檢驗假設2,5,6。為方便敘述，統一用如下符號作為組別或參數：T二試驗治療組，也泛指相應組效應的參數(均數或率)S二標準治療組，即陽性對照組，也泛指相應組效應的參數(均數或率)6=非劣效/等效界值。非劣效性試驗用-6，等效性試

8、驗用-6和62.1檢驗假設的構建和檢驗用統計量無效假設(nullhypotheses)和備選假設(alternativehypotheses)分別用H0和Ha表示。以a作為總的檢驗水準。表1列舉了幾種不同情形下的檢驗假設和檢驗統計量計算的通用公式。表1不同試驗類型的檢驗假設本表所示的檢驗統計量假設數據來自大樣本，數據分布正常。其中d為T組樣本效應值減去S組樣本效應值的差值，即d=T-S,sd為d的標準誤。z為檢驗統計量，服從標準正態分布。2.2 結論的推斷2.2.1非劣效性試驗由于只進行一次單側檢驗(one_sidedtest),若PWa，則HO被拒絕，可推論T非劣效于S；若P>a，則還

9、不能下非劣效的結論。這里的a含義是，當T比S療效差，其效應差值實際上超過6時，錯誤地下T非劣效于S結論的概率。2.2.2 等效性試驗由于需要在兩個方向上同時進行兩次單側檢驗(twoone_sidedtests)，故亦需分別推斷。若PlWa/2和P2Wa/2同時成立(注意每次檢驗的水準只用總的檢驗水準a的一半)，則兩個無效假設均被拒絕，前者推論T不比S差，后者推論T不比S好，因此綜合的推斷是T和S具有等效性；若P1和P2中的任何一個大于a/2，則不可下等效的結論。這里的a含義是，當T與S的療效差值實際超過6(包括差-6以下或好6以上兩種情況)時，錯誤地下T和S等效結論的概率。2.2.3 優效性試

10、驗有兩種不同的情形。一種是嚴格意義上的，從統計學的角度考慮的優效性，這時所用的假設為通常的零假設，為單側檢驗。目前臨床試驗中一般用此概念。如果能拒絕無效假設，可下統計學意義上優效的結論。當然這種優效性較弱，有時可看作是邊緣優效性。另一種是從臨床意義上提出的優出一定量的優效性，姑且也用6表示該量。此時若拒絕無效假設，可下臨床優效性的結論。3 判定非劣效性/等效性的可信區間方法可信區間方法亦可用于非劣效性/等效性的判定，該方法通過構建有關參數差別的可信區間(confidenceinterval,縮寫為CI)作為評價的決策準則。CI方法在ICH的指導原則中曾予以推薦，指出：對非劣效性或等效性試驗安全

11、性與耐受性的評價，應用可信區間比用假設檢驗更佳1。一些具體的方法，可參見文獻6。假定總的可信度取100(1-a)%，以CL表示可信區間的下限，以CU表示可信區間的上限。3.1非劣效性試驗按單側100(1-a)%可信度，計算出T-S可信區間的下限CL，若CL,g)完全在-6,8)范圍內，或者CL>-6，可下非劣效性的結論。3.2等效性試驗按雙側100(1-a)%可信度，計算出T-S可信區間的下限CL和上限CU，若CL,CU完全在-6,6范圍內，或者-6<CL<CU<6，可下等效性的結論。3.3優效性試驗按單側100(l-a)%可信度，計算出T-S可信區間的下限CL。若CL,g)不包括0,或CL>0，可下統計學優效性的結論；若CL,g完全超出(-8,6)范圍，或者CL>6，可下臨床優效性的結論。例2：繼續上例。假使：6=3mmHg,兩組合并標準差s=8mmHg,兩組樣本含量均為120，取單側a=0.05，方案規定可用兩步法(見后)。主要指標結果：SDBP與基線相比平均下降值，T=14mmHg,S=12mmHg。經計算：d=14-12=2mmHg,sd=8(1/1201/120)1/2