1、靶向生物利用資料 藥效學：主要研究藥物對機體的作用及其作用機制，以闡明藥物防治疾病的規律 藥動學：主要研究機體對藥物的處置的動態變化。包括藥物在機體內的吸收、分布、代謝和排泄的過程，特別血藥濃度隨時間而變化的規律。 生物利用度：表示藥物活性成分到達體內循環的程度和速度的一種量度，用于評價藥物制劑質量、保證藥品安全有效的重要參數。前言 在先導化合物優化期間，藥物動力學和藥效學的研究是藥物開發的重要組成部分 在藥物的研發和發展階段對候選藥物的吸收、分布、代謝、排泄等參數進行優化，可以減少后期發展階段的失敗率 PK和PD 決定化合物的主要特性，在新藥的發展中起著決定性的作用 真實的生物利用度：藥物到

2、達作用部位的藥量與給藥劑量之比藥物研發與發展中PK/PD的目標 藥物發展中PK/PD的總目標是定量描述體內活性物（母體或代謝物）的濃度-時間過程 PK和PD模型能表現一種藥進入體內重要的的吸收和分布特性，并可以反應藥物的作用強度和持續時間 藥物研發主要關心的是設計出不僅有所需的活性，還要有必需的強度和作用時間（可以通過化合物的生物利用度和半衰期來預測） 然而在臨床研究中，給定相同的給藥方案也可能導致不同的結果，下面將圍繞PK和PD的差異性和變化的機制原因展開討論藥物反應的變化位置各種屏障的重要性大部分取決于給藥部位、藥物的理化性質和最后的作用部位 FDA定義生物利用度為“活性成分或活性部分從藥

3、品中進入作用部位的速率和程度。對于沒有預期在血液中吸收的藥物產品，生物利用度也可以通過活性成分或活性部分進入作用部位的速率和程度測得。 但對此定義又有限制，認為傳遞路線是藥物從給藥部位到血液循環，因此生物利用度又被定義為口服劑量到達系統循環的過程和通常認為是藥物進入體循環的速率和程度 越來越多復雜的方法可以用來測量血液外的藥物濃度，我們就越能夠決定藥物的真正的或靶向生物利用度為定量評估可能影響藥物從血液到作用部位的各種機制，有必要在藥品的測定方法上進行變革 分子影像技術可能成為測定藥物在特定部位分布的重要手段。 近30年分子影像技術有了顯著進步，如磁共振成像、X射線計算機成像、正電子發射段成像

4、都在臨床上有廣泛應用。 這些技術以及其他正在發展的技術被改進后，可用來測量組織內藥物分布。可精密解析必要的時間和空間變化，從而描繪出從給藥部位到作用部位這條鏈上各處的藥物濃度機理分析和黑匣子PK/PD分析 PK和PD系統分析是量化藥物分布和反應的描述工具。PK和PD分析的最新進展已從純粹的隔室模型到更多采用機理分析手段。這對影響藥物分布的機理有著重要的作用機體、化合物和給藥劑量之間的相互關系多種因素動態相互作用，影響藥物靶向生物利用度機理性PK和PD模型的例子 機理性PK和PD模型應用的典型例子用于專門解決藥物靶向生物利用度差異性的問題。把皮質激素對基因影響的PD模型，與定量結構特征關系模型(

5、QSPR)整合 在PD模型中，考察了皮質激素對酪氨酸轉氨酶（TAT)活性的影響，包括糖皮質激素受體，TAT和TATmRNA的時間過程 基于皮質激素調節受體的作用機理，整個建模過程中用QSPR模型預測受體親和力,繼而預測機理性PD模型中的Ec50（半數有效濃度）參數。只要已知一個藥物的物理化學性質和結構特征，就可以預測類固醇-受體的相互作用（平衡解離常數）總結 本章主要是用更廣闊的視角看待藥物傳遞中的PK和PD問題，主要是對影響藥物從給藥部位穿過生物屏障傳遞到作用部位的機理的檢測。 有效的生物利用度不僅是進入體循環的藥量部分，而應該是進入靶部位的藥量部分-靶向生物利用度。系統前代謝和首過代謝 藥

6、物和外源物進入系統循環前，會經歷前吸收和首過代謝，這通常會影響藥物的傳遞。藥物穩定性和溶解性問題可以通過處方設計解決，但藥物的代謝問題，卻難以有顯著的改變。 前吸收和首過代謝使藥物的生物利用降低，并有可能在患者之間產生巨大的個體間和個體性差異，也會產生藥物的相互作用。 低生物利用度可能需要頻繁給藥，即一天2次（b.i.d)或一天3次（t.i.d)或相對高的劑量 了解前吸收和首過代謝非常重要，只要有可能就有必要在臨床前研究優化這些性質。在當代藥物發現和候選藥物優化方面，藥物代謝已經呈現重要作用。 本章主要討論腸和肝內的前吸收和首過代謝酶系統，并且介紹酶系統作用的體內外研究方法。相酶系統酯酶和酰胺

7、酶 在許多哺乳動物組織和血液中都發現有酯酶活性，他們都來自許多不同酶族催化，包括羧酸酯酶、二乙基對硝基苯磷酸酯酶和膽堿酯酶 酯酶的底物范圍非常廣，負責體內大量的水解性生物轉換工作 酶家族最重要的是羧酸酯酶（EC3.1.1.1),能水解很多藥物 這些酶位于細胞內質網，能被硫酰氟化物強烈抑制。這種酶的水解是Ser-His-Glu三聯體。主要包括hCE-1 hCE-2 hCE- 3 組織分布 肝中酯酶活性最高，腸內酯酶活性也很高。人腸組織內最豐富的羧酸酯酶是hCE-2.這種酶在肝中也有。不過hCE-1是最豐富的肝羧酸酯酶。細胞色素P450酶 細胞色素P450酶（CYP)酶是肝中最主要的酶家族，其它組

8、織也有，對50%以上的藥物有一定的代謝作用，這種酶的底物非常廣泛，而且不同的CYP可利用同一個底物 目前已發現50多種，但僅有5種負責代謝大部分藥物:CYP1A2,CYP2C9,CYP2D6和CYP3A4 CYP3A4是其中最重要的酶，數量最多，有最廣泛的已知底物腸內CYP酶 腸內CYP酶 腸組織內存在的的主要酶是CYP3A4.對于各種底物來說，腸微粒體的活性與肝內活性一致。 腸內代謝的另一個特征是，腸比肝的酶量少，前者只在腸上皮細胞中轉送高濃度藥物時，才體現出作用。腸內總酶量少，比肝更易于代謝飽和，兩個器官中酶含量不同的事實，造成代謝藥物時有濃度依賴性。肝內CYP酶 肝是含CYP酶最多的器官

9、，代謝藥物和外援物的能力極強。肝中CYP酶成為藥物分子進入系統循環的最重要障礙。所有主要的CYP酶在肝中的數量比其他器官相對高些。含黃素的單氧化合物 FMO存在于內質網，進行各種氧化性生物轉化。人體內主要的FMO酶是FMO3,在成人肝內相當豐富。 這種酶能代謝許多外源物和藥物，其中藥物如西米替丁、他莫昔芬、依托比利和舒林酸 FMO3有很高的個體差異。因為分離酶時可能存在降解，所以要確切了解這種差異的程度很困難相酶系統 葡萄糖醛酸轉移酶 5-二磷酸尿苷葡萄糖醛酸轉移酶（UGT),是內質網上酶家族成員之一。 能催化葡萄糖醛酸轉移到藥物和外源物的親核位點上。 底物范圍廣泛，能與酚、羧酸、醇含硝基雜環

10、及其他基團發生偶合。 這種酶的主要多肽基因是UGT1A1.完全缺乏功能化UGT1A1活性，并造成缺失酶或產生無活性酶的病癥稱為克納綜合征（Crigler-Najjar syndrome）。 UGT1A1基因發生缺陷更為常見，稱為吉氏綜合征（先天性睪丸發育不全癥）。UGT酶的多態性決定了抗癌藥CPT-11(結腸直腸癌化療藥物)的效果和毒性。 腸組織內活性 人腸組織內發現有多種葡萄糖酸轉移酶，但如CYP酶一樣，他們只相當于肝中酶的一小部分。肝組織內活性 肝內含有最多的UGT酶，但并不是所有16個功能化UGT基團都被表達。腸內和肝內酶活性好像沒有區別。硫轉移酶 硫轉移酶（SULTs)通過轉移腺苷-3

11、-磷酸-5-磷酰硫酸酯（PAPS)的磺酰基來催化底物的磺化。這種酶的底物與UGT的底物相似，包括醇、酚及含胺化合物。 這種酶存在于細胞漿中，想其他外源代謝酶一樣，存在一個超家族基因。 人體內存在約11種SULT.其中SULT1和SULT2家族對藥物代謝最重要。 其他酶：上述已提到的酶系統之外，還有一些酶家族在首過代謝方面有重要作用，包括腸肽酶、醇脫氫酶及N-乙酰轉移酶。研究首過代謝的方法 體外方法：最常用的膜滲透評價方法，是測定化合物通過人工膜的能力或細胞單層的能力。最常用的細胞內成分是血漿和肝微粒體。 肝細胞也是很有用的體外工具，可為代謝研究提供一個完整系統。此方法中高質量人肝細胞的獲得比較

12、困難，這是一個缺點。現在可用低溫保存的人細胞用于生物轉化研究，作為新鮮分離細胞的一種替代方案，但仍不理想。人體清除率預測 微粒體內的氧化生物轉化 這種方法首先用體外動力學參數測定固有頻率，然后根據體外培養的組織量、肝重、肝清除模型數據進一步將其放大到體內的肝清除率。 測定體外參數時必須注意幾點。 首先用于外推體內數據的方法都是建立在一個假設之上，即藥物在CYP酶活性部位的濃度遠比其Km（酶促反應達到其最大速度一半時的底物濃度）值小 在測定體外半衰期，需考慮蛋白結合率仍存在爭議。擴展法 首先找到動物藥動學參數和體重間關系，然后擴展到人體參數。這種方法只適用于腎清除的藥物。如果藥物通過代謝而清除，

13、擴展法無法使用。體內方法 研究中經常采用動物肝膽管插管方法，為檢測動物的生物利用度提供了一個很好的模型，大鼠實驗可提供更大的靈活性。 一種新方法定量的19F核磁共振法。在此項技術中，尿和膽汁中所有原藥的19F-NMR化學位移區的信號被記錄和積分，通過和標準比較，就能定量得到藥物相關信息。 另一種體內模型系統在處理低口服生物利用度問題上很有作用-門靜脈插管動物。這項實驗有兩種測定肝攝取的方法：1測定口服給藥、門靜脈給藥及系統給藥后的系統血漿濃度2測定口服后門靜脈和肝靜脈濃度。優選策略 在優化候選物時，常用的方法是選出結構系列化合物中的一種，用體內外實驗找出生物利用度問題，然后再用快速技術進行篩選

14、。藥物發明過程中侯選藥物優化階段基于MADE的“開發性”篩選示意圖新化合物的設計策略 A ADME篩選與早期活性篩選平行進行，滿足設定標準后進行下一步篩選 B 化合物滿足設定效能標準后進行ADME篩選，滿足設定標準后可進行下一步生物篩選 C 關鍵性ADME篩選那些滿足設定標準的化合物，然后進行完整的ADME篩選。研究首過代謝的計算機方法 基于數據庫信息比較的專家系統，以確認可能的代謝位點 基于分子軌道理論的預測代謝位點程序 基于分子物化屬性和定量結構-活性關系發展的預測代謝率的程序 基于對CYP活性位點的了解，預測代謝位點總結1. 現在有可能完全用合理手段預測新化學實體在人體內的代謝，體外方法

15、如人肝微粒體、低溫保存或新鮮分離的肝細胞2. 藥物代謝領域將繼續在提高質量、安全、高效的候選藥物方面起著越來越重要的作用 但對此定義又有限制，認為傳遞路線是藥物從給藥部位到血液循環，因此生物利用度又被定義為口服劑量到達系統循環的過程和通常認為是藥物進入體循環的速率和程度 越來越多復雜的方法可以用來測量血液外的藥物濃度，我們就越能夠決定藥物的真正的或靶向生物利用度 基于皮質激素調節受體的作用機理，整個建模過程中用QSPR模型預測受體親和力,繼而預測機理性PD模型中的Ec50（半數有效濃度）參數。只要已知一個藥物的物理化學性質和結構特征，就可以預測類固醇-受體的相互作用（平衡解離常數）系統前代謝和首過代謝 藥物和外源物進入系統循環前，會經歷前吸收和首過代謝，這通常會影響藥物的傳遞。藥物穩定性和溶解性問題可以通過處方設計解決，但藥物的代謝問題，卻難以有顯著的改變。腸內CYP酶 腸內CYP酶 腸組織內存在的的主要酶是CYP3A4.對于各種底物來說，腸微粒體的活性與肝內活性一致。 腸內代謝的另一個特征是，腸比肝的酶量少，前者只在腸上皮細胞中轉送高濃度藥物時，才體現出作用。腸內總酶量少，比肝更易于代謝飽和，兩