1、體外診斷試劑及體外診斷試劑及儀器臨床評價要求儀器臨床評價要求解析解析2015年年8月月 廣州廣州1 一一新舊法規對于臨床試驗要求的變化二二三三新舊法規過渡期臨床試驗如何開展臨床試驗資料和咨詢常見問題新法規體系下臨床試驗的具體要求（指導原則） 主要問題主要問題新法規對新法規對IVD產品臨床試驗要求的變化產品臨床試驗要求的變化內容內容原法規要求原法規要求新法規要求新法規要求時間時間注冊檢測與臨床試驗無順序注冊檢測與臨床試驗無順序要求要求注冊檢驗合格的方可進行臨床試注冊檢驗合格的方可進行臨床試驗驗機構機構省級醫療衛生單位省級醫療衛生單位取得資質的臨床試驗機構取得資質的臨床試驗機構協議協議需要提交需要

2、提交不需提交不需提交簽章簽章臨床試驗主管部門臨床試驗主管部門臨床試驗機構臨床試驗機構倫理倫理可免倫理，出具聲明可免倫理，出具聲明須經倫理委員會同意，可經同意須經倫理委員會同意，可經同意后免于知情同意后免于知情同意備案備案無需無需需備案需備案增加增加消費者個人自行使用的消費者個人自行使用的IVDIVD應進行應進行說明書認知能力的評價說明書認知能力的評價3新舊法規過渡期臨床試驗如何開展新舊法規過渡期臨床試驗如何開展4食品藥品監管總局關于實施食品藥品監管總局關于實施醫療器械注冊管理辦法醫療器械注冊管理辦法和和體外診斷試劑注冊管理辦法體外診斷試劑注冊管理辦法有關事項的通知有關事項的通知（食藥監械管（食

3、藥監械管20141442014144號）號）新舊法規過渡期臨床試驗如何開展新舊法規過渡期臨床試驗如何開展機構機構仍執行省級醫療衛生機構。*特殊使用目的的產品申請人所在省級食藥監局省級醫療衛生機構均需出具倫理委員會書面意見；特殊情況機構出具無倫理委員會的說明及對臨床試驗倫理審查的意見時間時間10月1日 前簽訂臨床試驗協議（1家），倫理、注冊檢驗時間等要求、提交形式提交協議。5臨床試驗臨床試驗校準品、質控品不需要提供臨床試驗資料校準品、質控品不需要提供臨床試驗資料舉例：舉例：電極法的血氣檢測用校準品、參比液電極法的血氣檢測用校準品、參比液參比液參比液 （需做臨床）（需做臨床）組成：含定量的離子成分

4、。用途：用于檢測樣本中血氣項目。組成：含定量的離子成分。用途：用于血氣項目檢測時校準曲線的建立。校準品校準品6三三臨床試驗資料和咨詢常見問題新法規體系下臨床試驗的具體要求（指導原則）7臨床試驗臨床試驗常見問題指導原則如何合理開展臨床試驗8臨床試驗資料常見問題臨床試驗資料常見問題4040份份1414年受理的書面發補資料年受理的書面發補資料3636份涉及臨床試驗發份涉及臨床試驗發補補發補內容發補內容數量數量主要問題主要問題臨床機構3機構資質樣本類型6與聲稱不符、缺少同源比對對比試劑選擇9無可比性或不合理報告附件14缺少資料、數據表內容缺失病例選擇23數量、范圍、年齡因素等結果分析11多項結果未分別

5、統計等9指導原則的主要內容指導原則的主要內容概述概述概念概念范圍范圍臨床試驗臨床試驗基本原則基本原則倫理學倫理學要求要求臨床前臨床前要求要求臨床試驗臨床試驗設計原則設計原則方案方案試驗方法試驗方法樣本量樣本量簽章要求簽章要求臨床試驗臨床試驗報告撰寫報告撰寫首篇首篇正文內正文內容和報容和報告格式告格式附件附件名詞名詞解釋解釋試驗用體試驗用體外診斷試外診斷試劑劑臨床試驗臨床試驗方案方案10臨床試驗概念臨床試驗概念體外診斷試劑的臨床試驗（包括與已上市產體外診斷試劑的臨床試驗（包括與已上市產品進行的比較研究試驗）是指在相應的臨床品進行的比較研究試驗）是指在相應的臨床環境中，對體外診斷試劑的臨床性能進行

6、的環境中，對體外診斷試劑的臨床性能進行的系統性研究。系統性研究。11范圍范圍指導原則僅對體外診斷試劑臨床試驗提出指導原則僅對體外診斷試劑臨床試驗提出了一般性的要求。了一般性的要求。申請人應根據產品特點及臨床預期用途，申請人應根據產品特點及臨床預期用途，制定合理的臨床試驗方案。制定合理的臨床試驗方案。12倫理學要求倫理學要求臨床試驗必須符合赫爾辛基宣言的倫理學準則臨床試驗必須符合赫爾辛基宣言的倫理學準則, ,必須獲得必須獲得臨床試驗機構倫理委員會的同意。臨床試驗機構倫理委員會的同意。研究者應考慮臨床試驗用樣本，如血液、羊水等研究者應考慮臨床試驗用樣本，如血液、羊水等的獲得或試驗結果對受試者的風險

7、性，提交的獲得或試驗結果對受試者的風險性，提交倫理倫理委員會的審查意見及受試者的知情同意書。委員會的審查意見及受試者的知情同意書。例外情況例外情況，如客觀上不可能獲得受試者的知情同，如客觀上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床試驗對受試者幾乎沒有風險，可經倫意或該臨床試驗對受試者幾乎沒有風險，可經倫理委員會理委員會審查和批準后審查和批準后免于受試者的知情同意。免于受試者的知情同意。13基本要求基本要求受試者的權益、安全和健康必須高于科學和社會受試者的權益、安全和健康必須高于科學和社會利益。利益。為受試者保密，尊重個人隱私。防止受試者因檢為受試者保密，尊重個人隱私。防止受試者因檢測結果而受到歧視或

8、傷害。測結果而受到歧視或傷害。臨床前研究結果支持進行臨床試驗。臨床前研究結果支持進行臨床試驗。14臨床試驗機構臨床試驗機構第三類體外診斷試劑第三類體外診斷試劑-不少于不少于3 3家（含家（含3 3家）家）第二類體外診斷試劑第二類體外診斷試劑-不少于不少于2 2家（含家（含2 2家）家）體外診斷試劑的臨床試驗機構應獲得國家食品藥體外診斷試劑的臨床試驗機構應獲得國家食品藥品監督管理總局資質認可。品監督管理總局資質認可。15臨床試驗機構臨床試驗機構申請人應根據產品特點及其預期用途，綜合不同申請人應根據產品特點及其預期用途，綜合不同地區人種、流行病學背景、病原微生物的特性等地區人種、流行病學背景、病原

9、微生物的特性等因素選擇臨床試驗機構。臨床試驗機構必須具有因素選擇臨床試驗機構。臨床試驗機構必須具有與試驗用體外診斷試劑相適應的專業技術人員及與試驗用體外診斷試劑相適應的專業技術人員及儀器設備，并能夠確保該項試驗的實施。儀器設備，并能夠確保該項試驗的實施。16臨床試驗機構臨床試驗機構常見問題：資質能力17臨床試驗人員的要求臨床試驗人員的要求在臨床試驗前和過程中申請人應當：在臨床試驗前和過程中申請人應當： 制定文件明確各方的職責分工；制定文件明確各方的職責分工； 與各臨床試驗機構協商制定統一的臨床試驗方案；與各臨床試驗機構協商制定統一的臨床試驗方案； 按照臨床試驗方案組織制定標準操作規程；按照臨床

10、試驗方案組織制定標準操作規程； 組織對參加試驗的所有研究者進行臨床試驗方案；組織對參加試驗的所有研究者進行臨床試驗方案； 和試驗用體外診斷試劑使用的培訓；和試驗用體外診斷試劑使用的培訓； 在臨床試驗過程中促進各研究者之間的溝通。在臨床試驗過程中促進各研究者之間的溝通。 與臨床試驗工作人員進行臨床試驗的與臨床試驗工作人員進行臨床試驗的預試驗預試驗。18臨床試驗人員的要求臨床試驗人員的要求在臨床試驗過程中，申請人應考慮吸收流行在臨床試驗過程中，申請人應考慮吸收流行病學、統計學、臨床醫學、檢驗醫學等方面病學、統計學、臨床醫學、檢驗醫學等方面專業人員（或知識），以保證臨床試驗科學、專業人員（或知識），

11、以保證臨床試驗科學、合理地開展。合理地開展。19臨床試驗方案臨床試驗方案評價方法評價方法數據處理與記錄保存數據處理與記錄保存 臨床試驗涉及的倫理問題和說明，知情同意臨床試驗涉及的倫理問題和說明，知情同意書書其他需要說明的內容其他需要說明的內容一般信息（產品、時間、人員、申請人）一般信息（產品、時間、人員、申請人）試驗目的試驗目的試驗設計試驗設計臨床試驗的背景資料臨床試驗的背景資料統計方法統計方法對臨床試驗方案修正的規定對臨床試驗方案修正的規定科學 合理20方案設計方案設計對比方法對比方法病例選擇病例選擇樣本量樣本量統計方法統計方法不符樣本的不符樣本的確認確認結果分析及結果分析及解釋解釋其他可能

12、影其他可能影響的因素響的因素21臨床試驗方案臨床試驗方案方案常見問題：重視報告，忽略方案內容不全面試驗報告與方案內容不符實驗設計問題22臨床試驗方案臨床試驗方案各臨床機構方案應該一致，所選參比試劑復核各臨床機構方案應該一致，所選參比試劑復核方式應一致。方式應一致。各臨床機構臨床病例應均勻分布、醫學決策水各臨床機構臨床病例應均勻分布、醫學決策水平附近應滿足一定比例。平附近應滿足一定比例。23試驗方法試驗方法-新研制體外診斷試劑的臨床試驗選擇適當的受試者，采用試驗用體外診斷試劑與診選擇適當的受試者，采用試驗用體外診斷試劑與診斷該疾病的斷該疾病的“金標準金標準”進行盲法同步比較。進行盲法同步比較。“

13、金標準金標準”的確定。的確定。“金標準金標準”是指在現有條件下，公認的、可靠的、是指在現有條件下，公認的、可靠的、權威的診斷方法。臨床上常用的權威的診斷方法。臨床上常用的“金標準金標準”有組織有組織病理學檢查、影像學檢查、病原體分離培養鑒定、病理學檢查、影像學檢查、病原體分離培養鑒定、長期隨訪所得的結論及臨床常用的其他確認方法等。長期隨訪所得的結論及臨床常用的其他確認方法等。24試驗方法試驗方法-新研制體外診斷試劑的臨床試驗對用于早期診斷、療效監測、預后判斷等用途對用于早期診斷、療效監測、預后判斷等用途的體外診斷試劑，在進行與的體外診斷試劑，在進行與“金標準金標準”的比較的比較研究的同時，還必

14、須對受試者進行跟蹤研究。研究的同時，還必須對受試者進行跟蹤研究。研究者應明確受試者的入選標準、隨訪標準和研究者應明確受試者的入選標準、隨訪標準和隨訪時間。隨訪時間。25試驗方法試驗方法-新研制體外診斷試劑的臨床試驗受試者的選擇受試者的選擇受試者應包括兩組：一組是用受試者應包括兩組：一組是用“金標準金標準”確定為確定為有某病的病例組，另一組是經有某病的病例組，另一組是經“金標準金標準”確定或確定或有臨床證據證實無該病的患者或正常人群，作為有臨床證據證實無該病的患者或正常人群，作為對照組。對照組。26試驗方法試驗方法-新研制體外診斷試劑的臨床試驗同步同步盲法盲法測試：測試：病例組與對照組中的受試者

15、樣本同步接受試驗用病例組與對照組中的受試者樣本同步接受試驗用體外診斷試劑的檢測體外診斷試劑的檢測將檢測結果與將檢測結果與“金標準金標準”判定的結果進行比較，判定的結果進行比較，計算試驗用體外診斷試劑檢測結果與計算試驗用體外診斷試劑檢測結果與“金標準金標準”判斷結果符合或差異程度的統計學指標，對試驗判斷結果符合或差異程度的統計學指標，對試驗用體外診斷試劑進行評價。用體外診斷試劑進行評價。在試驗操作的全過程和判定試驗結果時在試驗操作的全過程和判定試驗結果時- -盲法盲法27試驗方法試驗方法-新研制體外診斷試劑的臨床試驗關于盲法例：減少偏倚的方法強調：試驗分組：隨機。盲法：單盲：病人不知進入的是治療

16、組還是對照組。（帶來研究者的主觀偏倚） 雙盲：病人和研究者均不知應在方案中描述設盲方法統計分析完成后揭盲盲法實施困難，則采取手段使偏倚降到最小。如：統一數據管理及統計28試驗方法試驗方法-新研制體外診斷試劑的臨床試驗研究者檢測被考核試劑時應不知對照試劑檢測結果及樣本任何臨床信息（臨床背景、診斷等），避免受到臨床提示及對照試劑結果提示。方法：樣本編號，單獨測試被考核試劑與對照試劑，而不是同時。分別搜集結果，最后匯總統計，并結合臨床信息。29試驗方法試驗方法-新研制體外診斷試劑的臨床試驗舉例：新腫瘤標志物檢測試劑的臨床研究舉例：新腫瘤標志物檢測試劑的臨床研究30試驗方法試驗方法-“已有同品種批準上

17、市”產品選擇已上市產品，采用試驗用體外診斷試劑與已選擇已上市產品，采用試驗用體外診斷試劑與已上市產品針對臨床樣本進行比較研究試驗，證明上市產品針對臨床樣本進行比較研究試驗，證明試驗用體外診斷試劑與已上市產品等效。試驗用體外診斷試劑與已上市產品等效。31試驗方法試驗方法-“已有同品種批準上市”產品對比試劑的選擇。對比試劑的選擇。已上市產品已上市產品目前臨床普遍認為質量較好的目前臨床普遍認為質量較好的同時應充分了解所選擇產品的技術信息，包括方同時應充分了解所選擇產品的技術信息，包括方法學、臨床預期用途、主要性能指標、校準品的法學、臨床預期用途、主要性能指標、校準品的溯源情況、推薦的陽性判斷值或參考

18、區間等，以溯源情況、推薦的陽性判斷值或參考區間等，以便對試驗結果進行科學的分析。便對試驗結果進行科學的分析。32試驗方法試驗方法-“已有同品種批準上市”產品對比試劑選擇常見問題上市問題預期用途與被考核試劑不符樣本類型與被考核試劑不符試劑性能與被考核試劑不匹配33試驗方法試驗方法-“已有同品種批準上市”產品對比試劑的選擇對比試劑的選擇例：摘自EP9-A2具有比待測方法更好的精密度；可能的情況下，不受已知干擾物質的干擾；使用與待評方法相同的單位；可能的情況下，與標準品或參考方法有已知的相對偏倚（可溯源）參比方法的范圍應至少與待評方法范圍相同，以便在分析范圍內可比較。34試驗方法試驗方法-“已有同品

19、種批準上市”產品對于比較研究試驗中測定結果不符的樣本，應采對于比較研究試驗中測定結果不符的樣本，應采用用“金標準金標準”或其他合理的方法（與原指導原則或其他合理的方法（與原指導原則區別）區別）進行進行復核復核，以便對臨床試驗結果進行分析。，以便對臨床試驗結果進行分析。如無需復核，應詳細說明理由。如無需復核，應詳細說明理由。35試驗方法試驗方法病例的選擇受試者的選擇受試者的選擇病例組應包括該病種的不同病例：病例組應包括該病種的不同病例：如：癥狀典型和非典型的如：癥狀典型和非典型的 病程早、中、晚期的病程早、中、晚期的 病情輕、中、重型的病情輕、中、重型的 不同性別、不同年齡層次的等不同性別、不同

20、年齡層次的等對照組應包括：對照組應包括： 確定無該病的患者確定無該病的患者 易與本病相混淆疾病的病例。易與本病相混淆疾病的病例。36試驗方法-病例的選擇常見問題陽性樣本例數不足陽性樣本例數不足樣本分布不均勻樣本分布不均勻缺少相關病例缺少相關病例缺少不同樣本類型的比對缺少不同樣本類型的比對缺少干擾樣本缺少干擾樣本缺少依據產品說明書不同人群（如年齡）的區分缺少依據產品說明書不同人群（如年齡）的區分缺少新鮮樣本缺少新鮮樣本37試驗方法-病例的選擇舉例：腫瘤標志物檢測試劑的臨床試驗舉例：腫瘤標志物檢測試劑的臨床試驗38試驗方法-病例的選擇舉例：乙型肝炎病毒核酸定量檢測試劑舉例：乙型肝炎病毒核酸定量檢測

21、試劑39試驗方法試驗方法-變更申請中涉及的產品臨床試驗方法根據變更情況可能對產品性能帶來的影響，采用根據變更情況可能對產品性能帶來的影響，采用變更后產品與變更前產品或者已上市同類產品進變更后產品與變更前產品或者已上市同類產品進行對比試驗，證明變更后產品與對比試驗產品等行對比試驗，證明變更后產品與對比試驗產品等效。效。40試驗方法試驗方法-關于進口注冊產品臨床試驗方法對于進口注冊產品，應考慮不同國家或者地區的對于進口注冊產品，應考慮不同國家或者地區的流行病學背景、不同病種的特性、不同種屬人群流行病學背景、不同病種的特性、不同種屬人群所適用的陽性判斷值或者參考區間等諸多因素，所適用的陽性判斷值或者

22、參考區間等諸多因素，在中國境內進行具有針對性的臨床試驗。在中國境內進行具有針對性的臨床試驗。41臨床試驗樣本量臨床試驗樣本量應根據產品臨床預期用途以及與該產品相關疾病的臨床發應根據產品臨床預期用途以及與該產品相關疾病的臨床發生率確定臨床試驗的樣本量和樣本分布，在符合指導原則生率確定臨床試驗的樣本量和樣本分布，在符合指導原則有關最低樣本量要求的前提下，還應符合統計學要求。有關最低樣本量要求的前提下，還應符合統計學要求。各臨床試驗機構樣本量和樣本分布應相對均衡。各臨床試驗機構樣本量和樣本分布應相對均衡。罕見病及用于突發公共衛生事件的體外診斷試劑可酌減樣罕見病及用于突發公共衛生事件的體外診斷試劑可酌

23、減樣本量，但應說明理由，并滿足評價的需要。本量，但應說明理由，并滿足評價的需要。42臨床試驗樣本量臨床試驗樣本量-一般要求第三類產品：總樣本數至少為第三類產品：總樣本數至少為10001000例。例。第二類產品：總樣本數至少為第二類產品：總樣本數至少為200200例。例。43臨床試驗樣本量臨床試驗樣本量-特殊要求1 12 23 3441.采用核酸擴增方法用于病原體檢測的體外診斷試劑：總采用核酸擴增方法用于病原體檢測的體外診斷試劑：總樣本數至少為樣本數至少為500500例。例。 乙型肝炎病毒核酸檢測試劑盒（熒光PCR法）2.與麻醉藥品、精神藥品、醫療用毒性藥品檢測相關的體與麻醉藥品、精神藥品、醫療

24、用毒性藥品檢測相關的體外診斷試劑：總樣本數至少為外診斷試劑：總樣本數至少為500500例。例。 嗎啡檢測試劑盒（膠體金法）3.流式細胞儀配套用體外診斷試劑流式細胞儀配套用體外診斷試劑: :總樣本數至少為總樣本數至少為500500例例。 CD13檢測試劑（流式細胞法）臨床試驗樣本量臨床試驗樣本量-特殊要求4.免疫組織化學抗體試劑及檢測試劑盒免疫組織化學抗體試劑及檢測試劑盒: :與臨床治療、用藥與臨床治療、用藥密切相關的標志物及其他具有新的臨床意義的全新標記物，密切相關的標志物及其他具有新的臨床意義的全新標記物，總樣本數至少為總樣本數至少為10001000例例; ; （ Her2/Neu、ER、P

25、R、ALK、CD117、c-met、CD20、EGFR等；其他全新標記物，具有新的臨床意義。 ）臨床使用多個指標綜合診治的標志物之一，與輔助診斷、臨床使用多個指標綜合診治的標志物之一，與輔助診斷、鑒別診斷、病情監測、預后相關的標志物鑒別診斷、病情監測、預后相關的標志物, , 總樣本數至少總樣本數至少為為500500例。例。 （ Ki67、CK5/6等）4 445臨床試驗樣本量臨床試驗樣本量-特殊要求5.用于血型檢測相關的體外診斷試劑用于血型檢測相關的體外診斷試劑: :總樣本數至少為總樣本數至少為30003000例。例。 （血型定型、抗體篩查、抗體鑒定、血小板抗體篩查、交叉配血、抗人球蛋白試劑、

26、凝聚胺試劑等）6.新研制體外診斷試劑產品的臨床試驗樣本量要求同第三新研制體外診斷試劑產品的臨床試驗樣本量要求同第三類產品（類產品（10001000例）。例）。5 56 646臨床試驗樣本量臨床試驗樣本量-特殊要求7 .變更事項相關的臨床試驗變更事項相關的臨床試驗:變更要求中涉及臨床的事項變更要求中涉及臨床的事項：變更抗原、抗體等主要原材料的供應商變更抗原、抗體等主要原材料的供應商變更檢測條件、陽性判斷值或參考區間變更檢測條件、陽性判斷值或參考區間增加臨床適應癥增加臨床適應癥增加臨床測定用樣本類型增加臨床測定用樣本類型其他可能影響產品有效性的變更（如涉及）其他可能影響產品有效性的變更（如涉及）7

27、 747臨床試驗樣本量臨床試驗樣本量-特殊要求變更事項相關的臨床試驗變更事項相關的臨床試驗: :涉及產品檢測條件優化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項，第三類產品總樣本數至少為200例，第二類產品總樣本數至少為100例,并在至少2家(含2家)臨床試驗機構開展臨床試驗；變更抗原、抗體等主要原材料的供應商、陽性判斷值或參考區間的變化及增加臨床適應癥等變更事項，應根據產品具體變更情況，酌情增加臨床試驗總樣本數。48臨床試驗樣本量臨床試驗樣本量-特殊要求舉例：變更事項臨床舉例：變更事項臨床49臨床試驗樣本量臨床試驗樣本量-特殊要求8. 國家食品藥品監督管理總局制定發布的體外診國家食品

28、藥品監督管理總局制定發布的體外診斷試劑指導原則對臨床試驗例數有規定的，應參斷試劑指導原則對臨床試驗例數有規定的，應參照相應指導原則確定樣本數。照相應指導原則確定樣本數。8 8舉例舉例50舉例舉例1. 1.病原體特異性病原體特異性IgMIgM定性檢測試劑定性檢測試劑 有同類上市有同類上市 30 30例感染急性期比對（金標準）：病原體分離例感染急性期比對（金標準）：病原體分離培養培養/ /動態監測動態監測2 2份或以上血清份或以上血清IgG 4IgG 4倍升高倍升高/ /病原病原體核酸或抗原檢測體核酸或抗原檢測無同類上市無同類上市 采用金標準比對采用金標準比對51舉例2.HIV檢測試劑盒方法例數陽

29、性樣本干擾第三代發光類試劑至少1000HIV-1 400例對于我國流行的主要基因型（至少3種）每種不少于10例。經過全面驗證的陽轉血清至少5套。類風濕因子（RF+）,HIV相關病毒，孕婦樣本等。第四代發光類試劑至少1000HIV-1 400例，對于我國流行的主要基因型（至少3種）每種不少于10例。經過全面驗證的陽轉血清盤至少10套。至少10份單獨抗原陽性樣本。類風濕因子（RF+）, HIV相關病毒，孕婦樣本等。核酸檢測(NAT)（定量）至少500HIV-1 450例對于我國流行的主要基因型（至少3種）每種不少于30例，應具有統計學意義。抗 病 毒 治 療 藥 物 、HIV相關病毒。核酸檢測(N

30、AT)（定性）至少500HIV-1 300例對于我國流行的主要基因型（至少3種）每種不少于30例，應具有統計學意義。抗 病 毒 治 療 藥 物 、HIV相關病毒。免疫印記 （WB）至少1000HIV抗體初篩陽性600例，其中確診病例不少于80%。對于我國流行的主要基因型（至少3種）每種不少于10例。類風濕因子（RF+）, 相關病毒。膠體金類至少1000HIV-1 400例對于我國流行的主要基因型（至少3種）每種不少于10例。類風濕因子（RF+）, 相關病毒，孕婦樣本等。基因耐藥突變至少500HIV-1 450例對于我國流行的主要基因型（至少3種）每種不少于30例，應具有統計學意義。蛋白酶基因區

31、存在典型的耐藥突變的樣本至少100例。逆轉錄酶基因區存在典型的耐藥突變的樣本至少300例。抗病毒治療藥物、相關病毒。52已發布及正在進行的IVD指導原則腫瘤標志物定量檢測試劑流感病毒核酸、抗原檢測試劑流式細胞儀配套用檢測試劑HIV臨床研究HBV核酸檢測試劑病毒特異性IgM抗體檢測Torch類抗體檢測試劑藥物濫用檢測試劑腫瘤突變基因檢測試劑雌激素和孕激素受體（免疫組化）檢測試劑HBV基因分型檢測試劑HCV核酸檢測試劑過敏原特異性IgE檢測試劑結核分枝桿菌復合群核酸檢測試劑HPV基因分型檢測試劑人紅細胞反定型試劑53說明說明包含不同包裝規格時，可只采用一個包含不同包裝規格時，可只采用一個包裝規格包

32、裝規格的的產品進行臨床試驗。（不同包裝規格的不同情況）產品進行臨床試驗。（不同包裝規格的不同情況） 產品包含不同適用機型時，臨床試驗不需對不同產品包含不同適用機型時，臨床試驗不需對不同機型進行驗證。機型進行驗證。54臨床試驗方案簽章要求臨床試驗方案簽章要求由各承擔臨床試驗的主要研究者（簽名）、臨由各承擔臨床試驗的主要研究者（簽名）、臨床試驗機構（簽章）、統計學負責人簽名及單床試驗機構（簽章）、統計學負責人簽名及單位蓋章、申請人蓋章。位蓋章、申請人蓋章。55臨床試驗方案的修改臨床試驗方案的修改一般情況下，臨床試驗方案不宜更改。試驗過程一般情況下，臨床試驗方案不宜更改。試驗過程中對方案的任何修改均

33、應說明，對更改的時間、中對方案的任何修改均應說明，對更改的時間、理由、更改過程及有無備案進行詳細闡述并論證理由、更改過程及有無備案進行詳細闡述并論證其對整個研究結果評價的影響。其對整個研究結果評價的影響。56關于臨床試驗報告的撰寫關于臨床試驗報告的撰寫各臨床試驗機構完成臨床試驗報告；各臨床試驗機構完成臨床試驗報告；申請人或申請人或臨床試驗牽頭單位臨床試驗牽頭單位應對各臨床試驗機構應對各臨床試驗機構的報告進行匯總，并完成臨床試驗總結報告。的報告進行匯總，并完成臨床試驗總結報告。57關于臨床試驗報告的撰寫關于臨床試驗報告的撰寫（一）首篇1封面標題封面標題包括試驗用體外診斷試劑的通用名稱、試驗開始日

34、期、試驗完成日期、主要研究者（簽名）、臨床試驗機構（蓋章）、統計學負責人簽名及單位蓋章、申請人（蓋章）、申請人的聯系人及聯系方式、報告日期、原始資料保存地點。2目錄目錄 3研究摘要研究摘要4試驗研究人員試驗研究人員 5縮略語縮略語 58關于臨床試驗報告的撰寫關于臨床試驗報告的撰寫（二）正文內容和報告格式1基本內容基本內容2有關臨床試驗中特別情況的說明3附件附件采用的其他試驗方法或診斷試劑基本信息：說明書（翻譯件）、批準采用的其他試驗方法或診斷試劑基本信息：說明書（翻譯件）、批準情況等情況等所有試驗數據：操作者、復核者簽字，機構章（封面及騎縫）所有試驗數據：操作者、復核者簽字，機構章（封面及騎縫

35、）參考文獻（翻譯件）參考文獻（翻譯件）研究者簡歷研究者簡歷其他情況說明其他情況說明59關于臨床試驗報告的撰寫關于臨床試驗報告的撰寫1 1基本內容包含基本內容包含引言研究目的試驗管理試驗設計臨床試驗結果及分析討論和結論60關于臨床試驗報告的撰寫關于臨床試驗報告的撰寫引言引言背景情況簡介（特別對于新產品）：（1）被測物的來源、生物及理化性質；（2）臨床預期使用目的，所針對的目標適應癥人群，目前針對該適應癥所采用的臨床或實驗室診斷方法等；（3）所采用的方法、原理、技術要求等；（4）國內、外已批準上市產品的應用現狀等。61關于臨床試驗報告的撰寫關于臨床試驗報告的撰寫試驗管理 管理結構：主要研究者、主要

36、參加人員、實驗室質量控制情況、統計/數據管理情況以及研究中發生的問題及其處理措施等。62關于臨床試驗報告的撰寫關于臨床試驗報告的撰寫試驗設計試驗設計試驗總體設計及方案的描述。 清晰 簡潔 圖表試驗設計及試驗方法選擇。63關于臨床試驗報告的撰寫關于臨床試驗報告的撰寫試驗設計中包括的內容：（1）樣本量及樣本量確定的依據。（2）樣本選擇依據、入選標準、排除標準和剔除標準。（3）樣本采集、保存、運輸方法等。（4）“金標準”或對比試劑的確立。（5）臨床試驗用所有產品的名稱、規格、來源、批號、效期及保存條件，對比試劑的注冊情況。（6）質量控制方法。對質量控制方法進行簡要的闡述。（7）臨床試驗數據的統計分析

37、方法。（8）試驗過程中方案的修改。注：應包括預實驗的相關情況64關于臨床試驗報告的撰寫關于臨床試驗報告的撰寫臨床試驗結果及分析臨床試驗結果及分析如果使用不同疾病臨床病例（病程、分級），則需對不同病例（病程、分級）例數進行統計、必要時進行分析。65關于臨床試驗報告的撰寫關于臨床試驗報告的撰寫討論和結論討論和結論不符結果產生的原因，采取的措施（復測與否、或金標準驗證），驗證后的結果統計、仍然不符的原因等等。驗證后應單獨統計，勿與之前結果合并。66關于臨床試驗報告的撰寫關于臨床試驗報告的撰寫統計學分析基本要求統計學分析基本要求（一）定性分析（金標準）四格表金標準金標準被考核試劑陽性陰性合計陽性a（真

38、陽性）b（假陽性）a+b陰性c（假陰性）d（真陰性）c+d合計a+cb+dn（a+b+c+d）67關于臨床試驗報告的撰寫關于臨床試驗報告的撰寫敏感度：敏感度： a a a+c a+c特異度：特異度： d d b+d b+d 總符合率：總符合率： a+da+d a+b+c+d a+b+c+d報告報告95%95%置信區間置信區間(CI,(CI, confidence interval ) ) eg.特異度91%（95%CI：85%94%）誤診率漏診率陽性預測值陰性預測值68關于臨床試驗報告的撰寫關于臨床試驗報告的撰寫對比試驗四格表對比試劑對比試劑被考核試劑陽性陰性合計陽性aba+b陰性cdc+d合

39、計a+cb+dn（a+b+c+d）69關于臨床試驗報告的撰寫關于臨床試驗報告的撰寫陽性符合率：陽性符合率： a a a+c a+c陰性符合率：陰性符合率： d d b+d b+d 總符合率：總符合率： a+da+d a+b+c+d a+b+c+d報告報告95%95%置信區間置信區間70關于臨床試驗報告的撰寫關于臨床試驗報告的撰寫除了進行四格表統計還需進行統計學檢驗：可使用除了進行四格表統計還需進行統計學檢驗：可使用SPSSSPSS統統計軟件計軟件配對卡方：說明的是檢出率的高低是否不同；配對卡方：說明的是檢出率的高低是否不同；KappaKappa值：說明的是檢出結果的一致性。值：說明的是檢出結果

40、的一致性。 KappaKappa值若值若0.750.75，一致性較好；，一致性較好； 若若0.400.9，且斜率在0.9-1.1之間。77關于臨床試驗報告的撰寫關于臨床試驗報告的撰寫美國EP要求：方法比較r20.95，需要做各醫學決定水平偏倚及離群點分析，最多刪除2.5%的數據。如果偏倚或偏差（95%置信區間）超出醫學決定水平允許偏差范圍，則不能判定，需擴大樣本量重新試驗。或重新設計產品。78偏倚分析偏倚分析結合臨床可接受偏差范圍，制定可接受的偏倚范結合臨床可接受偏差范圍，制定可接受的偏倚范圍圍（1 1）測試數據點之間的偏差，被考核試劑，對照）測試數據點之間的偏差，被考核試劑，對照試劑，以及二

41、者之間試劑，以及二者之間（2 2）醫學決定水平的允許偏差，用被考核試劑與）醫學決定水平的允許偏差，用被考核試劑與對照試劑平均偏差（參考范圍）或該點的偏差對照試劑平均偏差（參考范圍）或該點的偏差（95%95%置信區間）進行比較。置信區間）進行比較。79常見錯誤（1 1）y=0.3x+ay=0.3x+a（溯源相同；溯源不同則說明書應說明不可與其他試劑結果直（溯源相同；溯源不同則說明書應說明不可與其他試劑結果直接可比）接可比）（2 2）數據分散）數據分散 y=0.89x+0.46 y=0.88x+0.51 80關于臨床試驗報告的撰寫關于臨床試驗報告的撰寫附件臨床試驗中所采用的其他試驗方法或其他診斷試

42、劑產品的基本信息，如試驗方法、診斷試劑產品來源、產品說明書及注冊批準情況。臨床試驗中的所有試驗數據（數據表內容），需由臨床試驗操作者、復核者簽字，臨床試驗機構蓋章（封面蓋章和騎縫章）。主要參考文獻。主要研究者簡歷。申請人需要說明的其他情況等。81關于臨床試驗報告的撰寫關于臨床試驗報告的撰寫主要問題病例分組描述不清病例分組描述不清結果的解釋分析不足結果的解釋分析不足附件不合要求附件不合要求結果的討論分析欠嚴謹，分析原因應建立在臨床試驗結果的討論分析欠嚴謹，分析原因應建立在臨床試驗數據和過程基礎之上數據和過程基礎之上82名詞解釋試驗用體外診斷試劑試驗用體外診斷試劑臨床試驗方案臨床試驗方案研究者研究

43、者受試者受試者知情同意知情同意知情同意書知情同意書倫理委員會倫理委員會標準操作規程標準操作規程83臨床試驗應對試劑聲稱的整體用途和性能進行全面驗證任何一個方面的結論均應以統計結果為依據；入組均勻合理的討論分析是臨床試驗不可缺少的部分；客觀反映試劑臨床符合率整體性科學性合理性84儀器臨床評價要求85儀器臨床評價要求法規依據醫療器械臨床評價技術指導原則途徑：一、列入免于進行臨床試驗的醫療器械目錄的產品二、通過同品種醫療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數據進行分析評價86儀器臨床評價要求列入免于進行臨床試驗的醫療器械目錄的產品（一）申報產品與目錄對比資料（二）申報產品與目錄中已獲準境內注冊醫療器械的對比

44、，見下表。證明等同性87對比項目對比項目目錄中醫療器械目錄中醫療器械申 報 產申 報 產品品差異性差異性支持性支持性資料概述資料概述基 本 原 理基 本 原 理（工作原理（工作原理/作用機理）作用機理）結構組成結構組成產品制造材產品制造材料或與人體料或與人體接觸部分的接觸部分的制造材料制造材料性能要求性能要求滅菌滅菌/消毒方消毒方式式適用范圍適用范圍使用方法使用方法注：對比項目可根據實際情況予以增加。88通過同品種醫療器械獲得的數據分析評價路徑醫療器械醫療器械與同品種醫療與同品種醫療器械是否存在器械是否存在差異性？差異性？是否可通過申報產品是否可通過申報產品的非臨床研究資料、的非臨床研究資料、

45、和或臨床文獻數據、和或臨床文獻數據、和或臨床經驗數據、和或臨床經驗數據、和或針對差異性在和或針對差異性在中國境內開展的臨床中國境內開展的臨床試驗資料證明差異性試驗資料證明差異性對產品的安全有效性對產品的安全有效性未產生不利影響未產生不利影響對同品種醫療器對同品種醫療器械臨床文獻和械臨床文獻和/或或臨床經驗數據進臨床經驗數據進行收集、分析行收集、分析不能通過同品種醫療器械臨床試驗或臨床使用不能通過同品種醫療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數據進行分析評價。注冊申請人需按照獲得的數據進行分析評價。注冊申請人需按照規定提交相應臨床試驗資料。規定提交相應臨床試驗資料。是是否否否否是是形成臨床評價形成臨床評價報告，完成臨報告，完成臨床評價床評價基本等同