1、 以緩解為治療目標以阻止RA疾病進展簡介nRA疾病進展包括：關節損傷、殘疾、生活質量下降、工作能力下降、合并癥等的進展。n過去5年來，目標治療（T2T）使臨床風濕病的治療策略發生了很大變化。n它將治療的重點放在：w 設定治療反應目標w 醫生與患者共同決定治療方案w 嚴密控制疾病活動度w 未達到治療目標時調整治療方案Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2010;69:631637現行EULAR1及ACR2指南均貫徹了T2T的治療理念1 Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis. 2014;73:492-509; 2 Singh JA, et al

2、. Arthritis Care Res. 2012;64:625-39臨床研究結果證實T2T策略有效Smolen JS, et al. Lancet. 2014;383:321-32OPTIMA研究：早期RA患者MTX治療26周療效不佳時立即接受ADA+MTX挽救治療6個月可達到與初始使用ADA類似的療效結果，同時有效抑制放射學進一步進展01230265278TSS相比基線的改變值時間（周）ADA挽救治療初始ADA治療5154372154583418020406080100DAS283.2SDAI11DAS282.6SDAI3.3患者百分比%初始ADA治療 (第26周)ADA挽救治療 (第5

3、2周)R穩定LDA 初始ADA治療 (第26周)MTXADA+MTX ADA挽救治療 (第52周)ADA+MTXNo臨床研究結果證實T2T策略有效*P0.05, *P0.01，GDT組患者的生物制劑使用比例上并未顯著（20% vs 13%，P=0.32）高于常規治療組Gullick NJ, et al. Rheumatology. 2012;51:759-61真實世界隊列研究：長病程RA患者也能夠從為期2年的目標導向的治療方案（GDT）中得到顯著獲益0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 5年10年15年20年30年中位HAQ值010203040505年10年15年30年DAS282.6的患者

4、百分比%*GDT常規治療患者病程患者病程T2T策略：生物制劑聯合MTX優于MTX單藥Smolen JS, et al. Lancet. 2007;370:1861-74020406080ASPIRE(n=282)PREMIER(n=257)TEMPO(n=228)ACR反應率及DAS28緩解率020406080ASPIRE(n=363)PREMIER(n=268)TEMPO(n=231)ACR反應率及DAS28緩解率在未經DMARD治療的RA患者中，TNFi聯合MTX治療優于MTX單藥MTX單藥TNFi + MTXACR20ACR50ACR70DAS282.6注：各研究間非頭對頭比較EULAR

5、2015R O MESAT0156Poster/Oral PresentationMTX在TNFi治療中的作用：一項在荷蘭進行的真實世界研究lAmi M et al. Abstract SAT0156. Presented at EULAR 2015.lAmi M et al. Poster SAT0156. Presented at EULAR 2015. 單中心、非隨機、前瞻性觀察性隊列研究 連續入組接受ADA或ETN治療的長病程RA患者 由主治風濕醫師選擇使用ADA或ETN進行治療ADA (n=429)ETN (n=457)ADA+MTX (n=330, 77%)ADA (n=99, 2

6、3%)ETN+MTX (n=311, 68%)ETN (n=146, 32%)0 2年療效評估指標持續緩解（至少連續24周DAS282.6）停用藥物HAQ和DAS28相比基線的改變值隨訪：2年接受TNFi聯合MTX治療的患者較TNFi單藥治療依從性更好 * p0.05lAmi M et al. Abstract SAT0156. Presented at EULAR 2015.lAmi M et al. Poster SAT0156. Presented at EULAR 2015.41628405278104406080100患者百分比 (%)時間 (周)EULAR2015R O MESAT

7、0156Poster/Oral PresentationADA+MTXADAETN+MTXETN*藥物生存曲線接受ADA聯合MTX治療的患者維持MDA的比例更高 * p0.05# 持續最小疾病活動度（MDA）：至少連續24周DAS282.6lAmi M et al. Abstract SAT0156. Presented at EULAR 2015.lAmi M et al. Poster SAT0156. Presented at EULAR 2015.EULAR2015R O MESAT0156Poster/Oral Presentation4162840527810402040患者百分比

8、 (%)時間 (周)ADA+MTXADAETN+MTXETN*持續最小疾病活動度（MDA）#ACT-RAY研究：TCZ聯合MTX優于TCZ單藥Dougados M, et al. Ann Rheum Dis. 2013;72:43-50; Dougados M, et al. EULAR 2012 THU009340.445.534.636.6020406080第24周第52周患者百分比%在MTX療效不佳的RA患者中追加或轉換為托珠單抗治療治療52周時聯合用藥組DAS28緩解率更高DAS282.6追加：TCZ + MTX (n=277)轉換：TCZ + PBO (n=276)p=0.19p=0

9、.025薈萃分析：MTX與生物制劑聯用帶來的額外收益EULAR2015R O METHU0126Poster Presentation數據庫檢索共獲得 4,405 項研究對其中818項隨機對照研究進行評估共 14 項隨機對照研究被納入分析基于標題和摘要排除：3,587經過全文評閱后排除：804目的：對MTX聯合生物制劑治療RA患者的潛在獲益和風險進行系 統性的評估Jrgensen TS, et al. Abstract THU0126. Presented at EULAR 2015.Jrgensen TS, et al. Poster THU0126. Presented at EULAR

10、2015.薈萃分析：MTX與生物制劑聯用帶來的額外收益EULAR2015R O METHU0126Poster Presentation獲益（ACR50）：使用生物制劑進行治療時聯用MTX具有更高機會達到ACR50反應，RR = 1.36 (1.24 1.49)，P0.0010.1110100阿巴西普1.27 0.97 1.67阿達木單抗1.42 1.24 1.61依那西普1.44 1.22 1.69戈利木單抗1.60 1.13 2.27英夫利西單抗3.54 1.38 9.08利妥昔單抗1.31 0.74 2.32托珠單抗1.24 1.03 1.51總體生物制劑1.36 1.24 1.49生物

11、制劑單藥占優生物制劑+MTX聯合占優風險比 95%置信區間Jrgensen TS, et al. Abstract THU0126. Presented at EULAR 2015.Jrgensen TS, et al. Poster THU0126. Presented at EULAR 2015.薈萃分析：MTX與生物制劑聯用帶來的額外收益EULAR2015R O METHU0126Poster Presentation風險（因不良事件導致停藥）：使用生物制劑+MTX時因不良事件導致停藥的風險比為 1.17 (0.94 1.44)，P=0.160.010.1110100阿巴西普0.61 0

12、.21 1.81阿達木單抗1.16 0.76 1.76依那西普0.92 0.46 1.87戈利木單抗1.71 0.62 4.73英夫利西單抗0.58 0.13 2.64利妥昔單抗0.50 0.05 5.30托珠單抗1.38 0.99 1.92總體生物制劑1.17 0.94 1.44生物制劑+MTX聯合占優生物制劑單藥占優風險比 95%置信區間Jrgensen TS, et al. Abstract THU0126. Presented at EULAR 2015.Jrgensen TS, et al. Poster THU0126. Presented at EULAR 2015.小結n達到臨

13、床緩解可使RA患者獲得長期受益w 關節損傷減少w 功能改善w 工作生產力改善nEULAR和ACR指南均堅持T2T原則，以緩解或低疾病活動度為治療目標w EULAR指南明確建議所有生物制劑均應首選與MTX（或其它csDMARDs）聯合治療nT2T是一種先進的現代風濕病學臨床實踐w 目標設定和達成更側重于患者參與w 如果未達到目標，則改變治療方案w T2T可改善患者各方面結局w T2T對早期和長病程RA均有效w 必須考慮患者因素，例如合并癥和工作能力 從早期緩解到長期疾病控制PREMIER研究：ADA+MTX治療早期RA的10年療效Keystone EC, et al. J Rheumatol 2

14、014;41:514DAS28（CRP）緩解0123456789 10時間（年）020406080100患者（%）末次訪視151050012345678910時間（年）較基線的平均改變mTSSHAQ-DI 0.5MTXADAADA + MTX時間（年）患者（%）末次訪視0204060801000123456789 10達到緩解后，應如何維持長期疾病控制？Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis. 2014;73:492-509EULAR指南2013更新：推薦12：如果患者在減停激素后仍然維持緩解，可考慮減少生物制劑劑量，尤其是當生物制劑與一種傳統DMARD聯合治療時。推薦

15、13：如果患者依然維持長期緩解，可在醫生與患者達成共識的前提下，謹慎考慮減少傳統DMARD劑量。無論減量還是停藥，關鍵是必須在整個病程中維持達標生物制劑停藥后的維持緩解率：早期RA優于長病程RA注各研究入組患者及試驗設計存在差異，非基于頭對頭結果分析1 Smolen JS et al. Lancet. 2014;383:321-32.; 2 Tanaka, Y. et al.Ann Rheum Dis 2015;74:389-95; 3 Emery, P. et al. N Engl J Med 2014; 371:1781-92; 4 Smolen JS, et al. Lancet 201

16、3;381:918-29; 5 van den Broek M et al. ARD. 2011;70:1389-94; 6 Tanaka, Y. et al. Ann. Rheum. Dis. 2010; 69: 1286-91;7 Huizinga TW, et al. ARD. 2015;74:35-43停藥1年緩解率早期RA長病程RA阿達木單抗OPTIMA研究：66.3%1HONOR研究：48%2依那西普PRIZE研究：53.8%3（停藥39周）PRESERVE研究：29.4%4英夫利西單抗BeSt研究：無緩解數據5RRR研究：43%6托珠單抗無研究數據ACT-RAY研究7：17.5%

17、*OPTIMA、HONOR、PRIZE、PRESERVE、RRR研究：DAS282.6*ACT-RAY研究：由復發率推算，復發由研究者判斷生物制劑減量維持緩解優于生物制劑停藥1 Emery, P. et al. N Engl J Med. 2014;371:1781-1792; 2 Smolen JS, et al. Lancet. 2013;381:91892902040608010004812 16 20 24 28 32 36 40DAS28緩解患者百分比%雙盲期開始后的時間（周）完全停藥ETN停藥ETN減量*PRIZE研究1早期RA患者雙盲期 (減停39周) PRESERVE研究2長病

18、程RA患者雙盲期 (減停52周) 02040608010004812 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52DAS28緩解患者百分比%雙盲期開始后的時間（周）ETN停藥ETN減量ETN維持*減量顯著優于停藥減量顯著優于停藥減量與維持無顯著差異持續達標的患者可以考慮減停生物制劑Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis. 2014;73:492-509EULAR指南2013更新：推薦12：如果患者在減停激素后達到持續緩解，可考慮減停生物制劑，尤其是當生物制劑與一種傳統DMARD聯合治療時。推薦13：如果患者依然維持長期緩解，可在醫生與患者達成共識的前提下，

19、謹慎考慮減少傳統DMARD劑量。無論減量還是停用，關鍵是必須在整個病程中維持達標未能在EULAR指南2013更新中回答的問題： 減量可以減到什么程度？ 減量與拉長給藥間隔有什么區別？OPTTIRA研究：生物制劑的減量策略-減少劑量Galloway JB, et al. Poster SAT0150. Presented at EULAR 2015.在接受ADA或ETN聯合DMARD治療達到穩定低疾病活動度（DAS283.2維持3個月以上）的RA患者中觀察TNFi減量1/3和2/3兩種方案對預后的影響篩選患者（n=244）進入隨機化（n=103）未進入研究（n=141）不符合入組標準（n=43）

20、最初同意但未進入隨機化（n=3）不同意研究（n=95）減量1/3組（n=28）接受相應治療方案（n=26）未接受相應治療方案（n=2）減量2/3組（n=24）接受相應治療方案（n=21）未接受相應治療方案（n=3）對照組（n=51）接受相應治療方案（n=50）未接受相應治療方案（n=1）EULAR2015R O MESAT0150Poster PresentationOPTTIRA研究：生物制劑的減量策略-減少劑量減量2/3組的復發風險是減量1/3組的4.1倍EULAR2015R O MESAT0150Poster Presentation141337051015202530354045對照組

21、減量1/3減量2/31年復發率%OR=4.195%CI: 1.314.5Galloway JB, et al. Poster SAT0150. Presented at EULAR 2015.OPTTIRA研究：生物制劑的減量策略-減少劑量減量2/3組較減量1/3組更快復發（p=0.01）EULAR2015R O MESAT0150Poster Presentation6234510255075100無復發患者百分比 (%)時間 (月)減量1/3減量2/3Galloway JB, et al. Poster SAT0150. Presented at EULAR 2015.DRESS研究：生物

22、制劑的減量策略-拉長給藥間隔den Broeder AA, et al. BMC Musculoskelet Disord. 2013;14:299; van Herwaarden N, et al. BMJ. 2015;350:h1389雙中心入組RA患者： 接受穩定劑量ADA（40mg/14d）或ETN（50mg/7d）治療6個月 連續2次隨訪維持穩定LDA（DAS28-CRP1.2且持續4周，或DAS28-CRP升高0.6且目前DAS28-CRP在間隔4周的兩個時間點均3.2*嚴重復發：復發狀態持續3個月，無論治療方案是否調整分層分析顯示ETN和ADA間無差異-40-30-20-1001

23、02030符合方案（PP）分析減量組生物制劑減量占優生物制劑持續占優意向治療（ITT）分析減量組符合方案（PP）分析ADA減量亞組符合方案（PP）分析ETN減量亞組非劣效邊界主要終點分析18個月隨訪期間嚴重復發*累計發生率的兩組差異van Herwaarden N, et al. BMJ. 2015;350:h1389DRESS研究：TNFi減量組的放射學進展比例高于常規治療組van Herwaarden N, et al. BMJ. 2015;350:h1389-505100.00 0.25 0.50 0.75 1.00 放射學進展 (SvdH)累積概率常規治療組TNFi減量組進展指標TNF

24、i減量組n=116常規治療組n=59組間差異(95% CI)mSvdH總評分0.75 (1.5)0.15 (1.1)0.60 (0.17 1.0)*關節侵蝕評分0.29 (0.8)0.12 (0.7)0.17 (-0.07 0.41)關節間隙狹窄評分0.46 (1.2)0.03 (0.9)0.43 (0.08 0.78)TNFi減量組與常規治療組的放射學進展概率圖* 兩組間的平均進展存在顯著差異，且主要來源于關節間隙狹窄評分的差異小結n使用高度有效的治療策略快速消除炎癥是抑制RA長期疾病進展的關鍵n達到持續緩解（或LDA）后，可以考慮劑量優化：w 減量 w 停藥n開始減量的患者，應嚴密監測疾病

25、活動度，以保證維持最佳結局 達到持續緩解后減停生物制劑 我們能預測疾病復發嗎？PRIZE研究：對ETN+MTX治療產生應答的速度和深度可影響ETN減量的結局Emery P, et al. ACR 2014, Boston, #2503早期及持續的良好應答可影響TNFi減量的結果達到緩解的深度First DAS28 remission or LDA05758179180273274029305758183184p=0.003p=0.041天12/1516/208/164/1212/1412/2010/156/1414/1611/167/158/16p=0.014首次DAS28緩解或LDA的時間其

26、它與生物制劑停藥成功有關的因素研究患者特征RRR 年齡輕 病程短 mTSS低BeSt 無共享表位 非吸煙者 治療持續時間18個月RETRO ACPA陰性 合適劑量的DMARD單藥或聯合治療登記研究（如CORRONA） 低HAQ-DI評分 低血清CRP水平 非吸煙者 停藥前緩解時間1年 對治療快速的初始應答Tanaka Y, et al. Ann Rheum Dis 2010;69:12861291；Van den Broek M, et al. Ann Rheum Dis 2011;70:13891394；Haschka J, et al. Ann Rheum Dis 2015 Feb 6 E

27、pub ahead of print Navarro-Milln I, et al. Semin Arthritis Rheum 2013;43:137143RA中生物標志物的機會進展期RAACR/EULAR標準診斷RA未分化關節炎滑膜炎軟骨和骨侵蝕進行性關節損傷關節結構破壞殘疾早期診斷預測結局治療選擇（例如，MTX或TNFi）長病程RA預測治療反應預測疾病進展治療依從性預測減量/停藥緩解疾病監測生物標志物n接受TNFi治療達到穩定（6個月）LDA的248名RA患者，停止TNFi治療 。觀察停藥時超聲表現對停藥后復發的預測作用。n停藥時在至少1個關節存在超聲炎癥表現的患者，較無超聲下炎癥的患者

28、，停藥后復發風險更高（HR 1.77，95%CI: 1.16 2.70），且復發發生更早。POET-US研究：超聲預測TNFi停藥后復發無復發生存曲線至復發時間（周）超聲無炎癥超聲有炎癥（至少1個關節）EULAR2015R O MEOP0181Oral PresentationLamers-Karnebeek F et al. Abstract OP0181. Presented at EULAR 2015.Lamers-Karnebeek F et al. Oral OP0181. Presented at EULAR 2015.一項TNFi停藥的試驗性研究：超聲預測復發Iwamoto T,

29、 et al. Arthritis Care Res 2014;66:1576158106個月常規治療（不知道US結果）監測復發PD半定量分級0-30-3入選標準 生物制劑治療后達到DAS28緩解（3.2 和 再次開始使用生物制劑/增加DMARDs用量cessation復發與無復發患者間基線變量的差異Iwamoto T, et al. Arthritis Care Res 2014;66:15761581基線變量6個月內復發p值（-）（n=24）（+）（n=16）緩解持續時間，平均值SD（month）22.315.324.916.60.580DAS28，中位值（IQR）2.0（1.22.5）1

30、.9（1.52.5）0.609DAS28（CRP），中位值（IQR）1.5（1.31.9）1.6（1.51.9）0.389SDAI，中位值（IQR）2.9（1.34.9）3.6（2.45.9）0.180CDAI，中位值（IQR）2.7（1.2-4.8）3.5（2.15.1）0.275HAQ-DI，中位值（IQR）0.1（0.00.5）0.3（0.00.7）0.721總GS評分，中位值（IQR）3.0（1.08.0）13.0（5.316.8）0.005總PD評分，中位值（IQR）0.0（0.00.0）2.0（0.04.8）0.0021超聲預測復發優于DAS28Iwamoto T, et al. Arthritis Care Res 2014;66:15761581停用生物制劑后的時間（月）DAS28GS評分PD評分0100806040200123456無復發患者（%）DAS281.5p=0.1580100806040200123456總GS評分14p0.0010100