1、妊娠期結核的研究進展摘要：數10年來，結核病一直是危害公共健康的嚴重傳染疾病，其發病率和死亡率僅次于艾滋，是高負擔國家乃至全球性的健康問題。我國是全球第二大結核病高負擔國家，結核的防治工作尤為重要。關鍵詞：妊娠；結核HIVy-干擾素隨著現代結核病控制策略的廣泛實施，我國結核病防治工作取得了長足的進步，我國涂陽和菌陽患病率大幅度下降，活動性肺結核患病率及耐藥率有所下降，但仍存在結核患者總數多、耐藥率高等問題。妊娠期人群結核發病率、死亡率均較高，現就其研究現狀及進展做一綜述。1妊娠期結核結核是繼HIV感染之后的全球第二大死亡原因之一，也是導致婦女死亡的前三大死亡因素之一。2010年我國結核大型流行

2、病學報告顯示，結核發病率男性高于女性，但育齡期女性結核患病率高于男性，且我國存在人口基數大，女性尤其是育齡期女性數量多的特點，在中國，妊娠期結核仍是影響圍生期婦女的重大疾病之一。2妊娠與結核的相互作用2.1 妊娠對結核的影響WHO及各國指南均指由，妊娠對結核發病率無影響，但英國一項調查結果顯示，妊娠期間及產后結核發病率（15.4/10萬）明顯高于非妊娠人群結核發病率（9.1/10萬）。這可能和妊娠期間母體特定T淋巴細胞亞群（CD4+、CD25+、Foxp3+）被激活，部分細胞免疫系統如白細介素-10（IL-10）、轉化生長因子（TGF-B）功能受抑制有關。2.2 結核對妊娠的影響結核對妊娠的影

3、響由多種因素決定。結核的延遲診斷、重癥結核、合并肺外結核、合并HIV感染、未正規治療等均是導致妊娠期預后不良的危險因素。患結核的妊娠期婦女最常見的產科并發癥為自然流產率高、胎兒宮內生長發育遲緩、妊娠期間體重增加不理想。這些并發癥可能與母體發熱、缺氧及營養不良等因素有關。3妊娠期結核的診斷3.1 妊娠期結核的臨床表現妊娠期結核臨床表現與一般結核臨床表現相似，主要表現為咳嗽、咳痰、咯血、乏力、納差、午后潮熱盜汗、消瘦等。但這些癥狀無特異性，易被妊娠期早孕反應及妊娠后體重增加掩蓋，與妊娠期上呼吸道感染及肺部感染經抗生素治療無效等疾病的表現難以鑒別。由于結核病表現易被其他癥狀掩蓋，發現和確診結核感染時

4、，結核病往往已進展為重癥肺結核或有肺外結核表現，如合并呼吸衰竭、急性呼吸窘綜合征、并發結核性腦膜炎、結核性腹膜炎等。3.2 妊娠期肺結核的篩查妊娠期機體處于免疫抑制狀態，結核臨床表現不典型，易被妊娠期早孕反應、妊娠期體重增加及肺部感染等表現掩蓋，且妊娠期接受X線檢查相對禁忌，難以通過影像學早期發現病變，這些原因導致了妊娠期結核早期易忽略和延誤治療。肺結核的篩查主要依靠臨床癥狀、影像學檢查及結核菌素皮膚試驗(tuberculinskintest,TST)o對于定期產檢孕婦，尤其有活動性結核患者接觸史的高危孕婦，可常規用WHO所建議的結核病癥狀篩查表進行篩查，篩查結果陰性可排除孕婦感染TB的可能。

5、3.3 妊娠期肺結核的實驗室診斷由于結核病癥狀篩查表敏感性高、特異性低，對于篩查陽性的患者，需進一步完善相關輔助檢查明確結核的診斷。孕婦接受放射線檢查相對禁忌，目前MRI尚無成熟的診斷結核的方法，其診斷主要依靠細菌學、免疫學及分子生物學檢測方法。現將其常用檢測方法介紹如下。3.3.1 結核的細菌學診斷3.3.1.1 涂片法痰涂片找抗酸桿菌簡單、快速，是臨床最常用的檢測方法，常作為診斷肺結核的常規方案，也是確定化療方案和治療效果評價的重要指標。涂片檢查常用方法最為萋爾-尼爾遜染色法(Ziehl-Neelson,Z-N)染色法及熒光染色法。熒光染色法敏感性及特異性均高于Z-N染色法，且存在操作簡單

6、，易識別等特點，是臨床最常用染色法3.3.1.2 培養法羅氏培養法是診斷結核的金標準，但其培養時間長，陽性率低，目前臨床常應用BACTECTMMGITTM960和BacT/ALERT3D快速培養儀系統對Mtb進行分離培養。快速培養儀系統陽性率較改良羅氏法高10%左右，培養時間較短，但其敏感性較低。目前，傳統培養方法也在不斷改進，雙相羅氏培養基可將培養時間縮短至1314d,血瓊脂、營養瓊脂可將培養時間縮短至9.6d,其分離培養陽性率與快速培養儀系統相當，可考慮作為常規培養的替代方案。3.3.1.3 抗結核藥物藥敏試驗抗結核藥物藥敏試驗是臨床醫生指導結核病患者用藥、制定治療方案的重要依據。WHO把

7、比例法作為藥敏檢測的金標準，但WHO最新有個關于抗結核藥物藥敏檢測的綜述中已經認可商業化液體培養檢測系統建議的用絕對濃度法檢測異煙肺和利福平的結論。對用絕對濃度法檢測乙胺丁醇、叱嗪酰胺和二線藥物藥敏檢測結果是否準確，仍有待進一步研究。3.3.2 結核的免疫學診斷結核分枝桿菌表達的抗原刺激機體免疫系統可產生特異性抗體早期分泌抗原靶6ku蛋白(earlysecretaryantigenictarget6kuprotein,ESAT-6)和培養濾液蛋白(culturefiltrateprotein,CFP-10)。通過檢測這些特定的抗體及結核特定抗原，可判斷機體是否存在結核感染。丫干擾素釋放試驗(I

8、nterferonGammaReleaseAssay,IGRA)通過檢測全血或外周血中y-干擾素水平判斷有無結核分支桿菌感染。目前IGRA應用最廣泛的有兩種試劑：QuantiFERON-TBGOLDintube(QFT-GIT)試劑和結核感染T細胞檢測試劑(T-SPOT.TB),兩者敏感度和特異性相當。IGRA敏感度和特異度均明顯高于TST,且不受接種卡介苗影響，受機體免疫狀況影響小，是診斷潛伏性結核桿菌感染的重要方法。但IGRA費用高，在國內推廣有一定難度。3.3.3 結核的分子生物學診斷結核的分子生物學診斷目前已獲得WHO認可，其檢測方法均以核酸擴增為核心技術，其主要檢測方法有XpertM

9、tb/RIF技術、分子線性探針技術。3.3.3.1XpertMtb/RIF技術XpertMtb/RIF技術是基于結核分支桿菌核酸擴增為基礎的全自動分子診斷方法，是結核快速診斷的重要方法之一，其檢測時間僅為2h,診斷率明顯高于顯微鏡，具檢測利福平藥敏的結果快速且準確，且對HIV患者特異性高，可提高嚴重免疫抑制的HIV感染患者的結核診斷率。但XpertMtb/RIF成本昂貴，技術要求高，在我國尤其是低收入地區廣泛推廣較困難，在中等收入及以上地區可考慮用此方法檢測疑似結核病患者。3.3.3.2分子線性探針測定分子線性探針測定中,最常用的是耐藥結核分支桿菌基因分型技術。經過不斷研究，目前GenoTyp

10、eMtbDR已發展至GenoTypeMtbDRsl和GenoTypeMtbDRplus。分子探針檢測結核耐藥只需7d,且對異煙肺、利福平耐藥性的敏感度和特異度均高，是檢測結核耐藥性的重要方法。4妊娠期肺結核的治療妊娠期結核病是一個多學科的問題，其處理需要產科醫生、傳染科醫生、新生兒科及公共衛生單位共同協作。其治療與其他人群相同，以藥物治療為主。4.1 妊娠期結核病的抗結核藥物治療妊娠期肺結核并無抗垮治療禁忌，其治療方案與其他一般患者差異不大，主要通過在醫務人員直接面視下督導化療(directlyobservedtreatmentshort-course,DOTS)在全療程中規律、聯合、足量和不

11、間斷地實施規范化療，從而治愈肺結核。這種療法需要聯合治療至少6個月，具一線用藥主要有異煙肺、利福平、叱嗪酰胺、乙胺丁醇。對于藥物敏感結核和依從性好的患者，結核治愈率高達90%以上。4.2 妊娠期多重耐藥結核的治療MDR-TB的孕婦大部分需要使用左氧氟沙星，丁胺卡那霉素，卡那霉素，卷曲霉素,乙硫異煙胺等二線抗結核藥物治療。近年來，利奈嚏胺、莫西沙星也常用于MDR-TB的治療，其安全性和有效性已得到臨床證實。貝達唾咻不良反應較少，對于MDR-TB療效肯定,已被美國FDA批準用于MDR-TB的治療。遺憾的是，大部分二線抗結核藥物均沒有良好的妊娠期安全性。有少數案例報道，孕婦使用乙硫異煙胺、叱哆醇、卷

12、曲霉素等二線抗結核藥物后并未發生嚴重不良產科結局，娩由兒童長期隨訪也未見明顯毒副作用。但上述案例數量均較少，其結論仍有待大量流行病學資料證實。由于妊娠期用藥的限制性，其藥物治療風險大，預后差，對于患MDR-TB的孕婦，提倡治療性流產或在條件允許時延遲開始治療時間。4.3 妊娠期肺結核的手術治療妊娠期肺結核手術治療與其他患者無明顯區別，手術主是針對那些內科治療不能獲得良好效果的難治性結核患者，尤其是藥物治療失敗、存在持續排菌空洞、肺葉破壞和大咯血患者。目前國內主要通過"LTB-S"最佳手術時機判斷系統決定其手術時機和術式。肺結核外科手術、有效，可提高MDR-TB治愈率，是治療

13、肺結核不可或缺的治療手段。4.4 妊娠期肺結核的產科處理結核并非終止妊娠指征，但有以下情況時，應考慮終止妊娠：肺結核導致嚴重呼吸衰竭估計不能耐受繼續妊娠及分娩者；考慮多重耐藥肺結核需使用二線抗結核藥物估計對胎兒有不良影響者；合并其他產科并發癥需終止妊娠者。其終止妊娠方式應根據產科情況決定。5妊娠期期結核和HIV聯合感染的治療據WHO報告，結核合并HIV患者在結核患者中比例顯著上升，新發結核病患者中，有13%合并HIV感染，結核病死亡者中30%HIV陽性，HIV和結核是密不可分的。在懷孕期間，兩者聯合感染可能導致孕產婦發病率和死亡率顯著上升，患結核的妊娠期婦女超過50%死于合并HIV感染2。此外

14、，結核和HIV聯合感染需聯合使用抗逆轉錄病毒藥物和抗結核藥物，兩者副作用常有重疊，這大大增加了治療難度。HIV和結核聯合感染已成為影響結核預后的重要因素之一。5.1 預防性抗結核治療HIV陽性者結核感染風險高，對于合并HIV患者，均需常規進行結核篩查，如提示感染存在，必須進行預防性治療，具治療方案首選異煙肺。異煙肺預防性治療不會增加結核耐藥風險，能夠顯著減少HIV患者的結核發病率，36H方案的結核病發生率明顯低于6H方案，但其療程過長，患者依從性較差。5.2 妊娠期肺結核患者的抗逆轉錄病毒治療抗病毒治療可將HIV患者結核發病率降低67%,在抗結核治療期間開始ART雖然增加了免疫重建炎性綜合征的

15、風險，但可以降低結核的死亡率、復發率，對合并HIV感染的活動性結核患者，應實施ART。ART治療開始時機仍存在爭議，絕大多數研究支持繼抗結核治療后盡早開始ART,開始ART治療時間由CD4細胞數量及HIV感染分期共同決定。目前，妊娠期HIV與TB聯合感染的相互作用及其治療的研究和數據均較為缺乏。因此，在妊娠期婦女尤其是存在HIV感染的孕婦的結核預防工作尤為重要。6結論結核的治療是全球自古以來面臨的重大難題，目前全世界結核疫情已經得到控制，但結核耐藥率仍高，妊娠期人群發病率、死亡率均較其他人群高，其治療存在特殊性。隨著免疫技術、基因技術等前沿技術的加入，結核的快速診斷得到明顯發展，結核藥物及抗結核方案也在不斷改進，但其在妊娠期人群的研究和數據均較少，尚需要進一步研究和臨床觀察。參考文獻：1全國第五次結核病流行病學抽樣調查技術指導組，全國第五次結核病流行病學抽樣調查辦公室.2010年全國第五次結核病流行病學抽樣調查報告J.中國防痹雜志，2012,34(8):485-508.2DesaiM,Phillips-HowardPA,OdhiamboFO,etal.Ananalysisofpregnancy-relatedmortalityintheKEMRI/CDChealthanddemographicsurveillance