1、藥藥 品品 GMP GMP 附附 錄錄醫醫 用用 氧氧CFDACFDA食品藥品審核查驗中心食品藥品審核查驗中心陳慧萍陳慧萍1食品藥品審核查驗中心藥品藥品GMP附錄附錄醫用氧醫用氧 修訂過程修訂過程 修訂重點修訂重點2食品藥品審核查驗中心起草背景起草背景 2011年年03月月01日起：日起：2010版藥品版藥品GMP實施實施 2015年年12月月31日止：所以藥品生產企業日止：所以藥品生產企業 醫用氧補充規定醫用氧補充規定 2003年年1月月30日印發日印發 起草依據：起草依據：98版版3食品藥品審核查驗中心起草過程起草過程 2012年年6月，委托福建省局月，委托福建省局 成立起草小組，制定起草

2、方案成立起草小組，制定起草方案 摸底：摸底：醫用氧生產狀況問卷醫用氧生產狀況問卷 全國范圍全國范圍 共共261261份，其中企業份，其中企業231231份份4食品藥品審核查驗中心起草過程起草過程 研討、調研：福建、廣東、上海研討、調研：福建、廣東、上海 藥品監督管理人員藥品監督管理人員 醫用氧生產企業醫用氧生產企業 草擬初稿草擬初稿5食品藥品審核查驗中心起草依據起草依據 藥品生產質量管理規范藥品生產質量管理規范（20102010年修訂）年修訂） 醫用氧補充規定醫用氧補充規定（19981998版附錄）版附錄） 氧氣站設計規范、永久氣體氣瓶充裝規定等國氧氣站設計規范、永久氣體氣瓶充裝規定等國家相關

3、規定家相關規定 參考參考PIC/SPIC/S現行附錄、亞州氣體協會醫用氣體指現行附錄、亞州氣體協會醫用氣體指南南6食品藥品審核查驗中心起草過程起草過程 初審初審 部分省藥監局醫用氧生產監管人員部分省藥監局醫用氧生產監管人員 部分醫用氧生產企業部分醫用氧生產企業 2012年底，形成正式年底，形成正式“征求意見稿征求意見稿” 2013年年1月，國家局網站發布月，國家局網站發布“征求意見稿征求意見稿” 共征求意見和建議共征求意見和建議150多條多條7食品藥品審核查驗中心起草過程起草過程 起草小組研究、討論、修訂起草小組研究、討論、修訂 上報總局審核查驗中心上報總局審核查驗中心 2014年年2月，召開

4、定稿會，上報國家局月，召開定稿會，上報國家局 2014年年6月月27日國家食藥監總局正式發布日國家食藥監總局正式發布8食品藥品審核查驗中心醫用氧和工業氧的區別醫用氧和工業氧的區別 含量含量：醫用氧醫用氧99.5%，工業氧，工業氧99.2% 醫用氧醫用氧：目前空分生產的氧氣基本能達到其要求目前空分生產的氧氣基本能達到其要求 工業氧工業氧：A.在壓縮充裝過程中，可能有呈酸性或堿性的在壓縮充裝過程中，可能有呈酸性或堿性的 滑水帶入鋼瓶，導致鋼瓶內壁銹蝕，從而使瓶內氣滑水帶入鋼瓶，導致鋼瓶內壁銹蝕，從而使瓶內氣 體帶有異味體帶有異味 B.含有一氧化碳、二氧化碳、乙炔等對人體有含有一氧化碳、二氧化碳、乙

5、炔等對人體有 害的雜質。一旦吸入過量，可能會發生嗆咳、結痂害的雜質。一旦吸入過量，可能會發生嗆咳、結痂 等現象，引發或加重呼吸系統的病癥等現象，引發或加重呼吸系統的病癥9食品藥品審核查驗中心范圍范圍 定義定義空氣經低溫分離制備的液態氧、氣態氧空氣經低溫分離制備的液態氧、氣態氧 適用于適用于醫用氧工業化生產過程醫用氧工業化生產過程， 不包括不包括醫療機構內部醫用氧的處置醫療機構內部醫用氧的處置 其它醫用氣體其它醫用氣體工業生產工業生產需需參照參照本附錄執行本附錄執行10食品藥品審核查驗中心 原料原料：空氣是一種混合氣體，其中各種氣體的沸：空氣是一種混合氣體，其中各種氣體的沸點不同點不同, ,利用

6、其利用其組分沸點不同組分沸點不同來分離，獲得氧氣來分離，獲得氧氣。 組組 份份： O O2 2 N N2 2 Ar Ar 含量含量v%v%： 20.93 20.93 78.03 78.03 0.9320.932 沸點沸點0 0c c： -182.97 -182.97 -195.8 -195.8 -185 -18511食品藥品審核查驗中心原則原則 生產、貯存、運輸、銷售生產、貯存、運輸、銷售 a. 應應符合國家符合國家有關部門有關部門的規定的規定 b.并取得并取得相關證件相關證件 生產過程生產過程 a.滿足滿足其質量及預定用途其質量及預定用途 b.應應最大限度最大限度降低降低污染、交叉污染、混淆

7、及差錯的污染、交叉污染、混淆及差錯的風險風險12食品藥品審核查驗中心人員人員 生產和質量（授權人）管理人員生產和質量（授權人）管理人員 a.專業專業：化工、：化工、藥學、化學藥學、化學、機械機械、工業、工業工程工程 b.學歷學歷：大專以上（或：大專以上（或技術職稱技術職稱：中級以上）：中級以上） c.生產和質量管理經驗生產和質量管理經驗：3年以上生產和質量經驗，年以上生產和質量經驗， 其中至少其中至少1年以上生產（質量）管理經驗年以上生產（質量）管理經驗 13食品藥品審核查驗中心人員特殊要求人員特殊要求 操作操作特種設備特種設備的的，應按國家規定應按國家規定 持有持有有效的有效的，并與醫用氧生

8、產并與醫用氧生產相適應相適應的的資格證書資格證書 應根據需要應根據需要，配備相應的工作服和安全防護用品配備相應的工作服和安全防護用品 應定期培訓應定期培訓，醫用氧醫用氧相關知識相關知識14食品藥品審核查驗中心廠房與設備廠房與設備 生產區和儲存區生產區和儲存區應有應有通風、照明、防火、通風、照明、防火、 防爆、防雷、防靜電等防爆、防雷、防靜電等設施設施 不同儲存區域不同儲存區域 應采取應采取有效方法或明顯標識有效方法或明顯標識區分區分 如：地標線、隔斷、圍欄和標志牌等如：地標線、隔斷、圍欄和標志牌等 15食品藥品審核查驗中心廠房與設備廠房與設備 按按醫用氧生產工藝流程醫用氧生產工藝流程 合理布局

9、合理布局，專用專用更衣室更衣室 充裝生產車間充裝生產車間應與應與維修維修 車間車間分開分開16食品藥品審核查驗中心充裝車間布局充裝車間布局17食品藥品審核查驗中心廠房與設備廠房與設備 生產過程中的氣體壓縮設備生產過程中的氣體壓縮設備禁止使用禁止使用 氟塑料材料制活塞密封的壓縮機和水潤滑壓縮機氟塑料材料制活塞密封的壓縮機和水潤滑壓縮機 用液態氧氣化充裝氣態氧用液態氧氣化充裝氣態氧 必須必須使用低溫液氧泵，使用低溫液氧泵， 加壓氣化后加壓氣化后充裝充裝18食品藥品審核查驗中心廠房與設備廠房與設備 容器應容器應專用，專用，與其它氣體容器與其它氣體容器有明顯有明顯區分標識區分標識 如：如：槽車、儲罐、

10、氣瓶等槽車、儲罐、氣瓶等 容器應容器應編號管理編號管理，有，有安全效期安全效期標識標識 充裝應充裝應使用專用設備使用專用設備，充裝夾具，充裝夾具應有應有防錯裝防錯裝裝置裝置19食品藥品審核查驗中心20空氣液氧儲罐空分液氧槽車杜瓦罐氣瓶分裝食品藥品審核查驗中心無縫鋼瓶無縫鋼瓶21低溫儲罐（杜瓦罐）低溫儲罐（杜瓦罐）用戶端儲罐用戶端儲罐食品藥品審核查驗中心空分塔和液氧儲罐空分塔和液氧儲罐 液氧槽車充裝液氧槽車充裝22食品藥品審核查驗中心廠房與設備廠房與設備 根據根據PIC/SPIC/S附錄及新版附錄及新版GMPGMP的理念，的理念，增加了增加了用于生產和檢驗用的設備、儀器，用于生產和檢驗用的設備、

11、儀器， 應經定期應經定期確認和校準確認和校準 應定期應定期維護和維修維護和維修 應做好應做好相應相應記錄記錄23食品藥品審核查驗中心文件管理文件管理 強調了強調了批生產記錄的批生產記錄的完整性完整性（十四項十四項） （一）批生產指令；（一）批生產指令； （二）產品名稱、規格、批號；（二）產品名稱、規格、批號； （三）充裝操作的日期和時間；（三）充裝操作的日期和時間； （四）使用的設備及編號；（四）使用的設備及編號； （五）氣瓶的編號、充裝前氣瓶的檢查；（五）氣瓶的編號、充裝前氣瓶的檢查； （六）充裝前后氣瓶的數量和規格；（六）充裝前后氣瓶的數量和規格； 24食品藥品審核查驗中心文件管理文件管理

12、 （七）每個步驟操作人員的簽名，（七）每個步驟操作人員的簽名， 必要時，必要時，應有復核人員的簽名；應有復核人員的簽名； （八）相關生產操作或活動、工藝參數及控制范圍；（八）相關生產操作或活動、工藝參數及控制范圍； （九）必要的中間控制過程，如檢漏等；（九）必要的中間控制過程，如檢漏等； （十）充裝前醫用氧的質量檢驗結果；（十）充裝前醫用氧的質量檢驗結果； （十一）已充裝氣瓶的檢查確認結果；（十一）已充裝氣瓶的檢查確認結果； （十二）包裝標簽樣張；（十二）包裝標簽樣張； （十三）生產過程偏差的描述及處理，并經簽字批準；（十三）生產過程偏差的描述及處理，并經簽字批準； （十四）充裝主管人員的確認

13、簽名和日期。（十四）充裝主管人員的確認簽名和日期。25食品藥品審核查驗中心文件管理文件管理 應有應有流程圖流程圖描述各個工藝步驟描述各個工藝步驟26食品藥品審核查驗中心文件管理文件管理 強調強調了了經低溫空分生產醫用氧的企業經低溫空分生產醫用氧的企業， 應有文件明確描述應有文件明確描述純化過程中純化過程中 氣體純度、其它組分和可能的雜質成分氣體純度、其它組分和可能的雜質成分 關鍵工藝參數關鍵工藝參數應有文件規定應有文件規定 如如分離純化過程的溫度控制等分離純化過程的溫度控制等27食品藥品審核查驗中心文件管理文件管理 應建立應建立氣瓶的質量檔案氣瓶的質量檔案 應應根據國家的相關規定根據國家的相關

14、規定制定制定氣瓶報廢管理制度氣瓶報廢管理制度 應建立應建立氣瓶報廢處理記錄氣瓶報廢處理記錄28食品藥品審核查驗中心生產管理生產管理 生產過程生產過程所有所有關鍵步驟應關鍵步驟應經過經過驗證驗證 明確明確了液氧生產了液氧生產應遵循應遵循的的“六六”項項原則原則 （一）分離和純化工藝（一）分離和純化工藝應應經過驗證，并按照工藝要求經過驗證，并按照工藝要求進進行行日常監控。日常監控。對于對于消耗性部件（如純化過濾器的濾芯）消耗性部件（如純化過濾器的濾芯）的維護和更換，的維護和更換，應應根據驗證和監控的根據驗證和監控的結果定期結果定期進行。進行。 （二）生產過程（二）生產過程應有連續應有連續質量和雜質

15、質量和雜質監控監控措施，并有監措施，并有監測測記錄記錄。 29食品藥品審核查驗中心生產管理生產管理 （三）（三）用于用于監控工藝過程的計算機系統監控工藝過程的計算機系統應應經過驗證。經過驗證。 （四）（四）連續連續生產過程批次的劃分生產過程批次的劃分應有應有文件規定，并文件規定，并按按批次批次進行取樣檢驗。進行取樣檢驗。 （五）液氧的充裝和轉移操作等步驟（五）液氧的充裝和轉移操作等步驟應有應有防止污染措施，防止污染措施，轉移管路轉移管路應應配備有止回閥配備有止回閥或或采取其他等同的措施。采取其他等同的措施。 （六）（六）向裝有向裝有液氧的液氧貯槽中液氧的液氧貯槽中加入加入液氧，液氧，必須證明必

16、須證明液氧液氧的質量符合要求。可以在的質量符合要求。可以在加入前加入前取樣，也可以在取樣，也可以在混合后混合后取樣。取樣。30食品藥品審核查驗中心生產管理生產管理 明確明確充裝生產過程充裝生產過程應符合應符合“九九”項項規定規定 （一）生產批號的（一）生產批號的劃分應劃分應以同一連續生產周期中充裝的醫以同一連續生產周期中充裝的醫用氧用氧為為一個批次。一個批次。 （二）氣瓶（二）氣瓶應應符合相關規定，對回收的氣瓶符合相關規定，對回收的氣瓶應予應予確認，確認，不不得得充裝自有氣瓶外的其他氣瓶。充裝自有氣瓶外的其他氣瓶。 （三）（三）應根據應根據書面規程書面規程對對充裝設備、管路進行清潔及置換，充裝

17、設備、管路進行清潔及置換，并在并在使用前使用前進行檢查確認。進行檢查確認。 （四）對氣瓶使用前的處理和清洗等（四）對氣瓶使用前的處理和清洗等影響產品質量影響產品質量的主要因的主要因素素進行驗證進行驗證，并，并制定制定相應的操作規程。相應的操作規程。 （五）氣瓶充裝前檢查，（五）氣瓶充裝前檢查，至少應至少應包括包括8個步驟（見后頁）個步驟（見后頁）31食品藥品審核查驗中心生產管理生產管理（六）（六）重復使用重復使用的氣瓶充裝前的氣瓶充裝前應應對瓶體進行清洗消毒，對瓶體進行清洗消毒， 再用再用置換法或者抽真空法處理置換法或者抽真空法處理至合格至合格，抽真空，抽真空應不小于應不小于15kPa。或對或

18、對每個氣瓶每個氣瓶進行進行剩余氣體剩余氣體全檢全檢。 （七）（七）應采用應采用適當的方法適當的方法檢查確認檢查確認氣瓶已充裝。氣瓶已充裝。（八）醫用氧（八）醫用氧充裝后充裝后，每只氣瓶，每只氣瓶均需均需檢漏，檢漏不合格視檢漏，檢漏不合格視為不合格品，檢漏過程為不合格品，檢漏過程不得影響不得影響醫用氧產品質量。醫用氧產品質量。檢漏檢漏合格合格對瓶嘴進行密封，氣瓶加戴瓶帽和防震圈，對瓶嘴進行密封，氣瓶加戴瓶帽和防震圈，放入放入待待檢區域。檢區域。（九）每個氣瓶（九）每個氣瓶都應貼有都應貼有產品標簽，標簽上產品標簽，標簽上應注明應注明：品名：品名、企業名稱、生產地址、生產批號、生產日期、有效期、企業

19、名稱、生產地址、生產批號、生產日期、有效期、氧氣數量、壓力、執行標準等。、氧氣數量、壓力、執行標準等。 32食品藥品審核查驗中心生產管理生產管理氣瓶充裝前檢查，至少應包括氣瓶充裝前檢查，至少應包括的的8個個步驟步驟 ： 1氣瓶外表面的顏色標記氣瓶外表面的顏色標記與與醫用氧的規定標記相符。醫用氧的規定標記相符。 2檢查檢查余壓，余壓，確認確認氣瓶沒有全空，裝有余壓保留閥的氣瓶沒有全空，裝有余壓保留閥的氣瓶余壓氣瓶余壓應為應為正值。正值。 3如果氣瓶如果氣瓶顯示沒有顯示沒有余壓，余壓，應應對其進行檢測對其進行檢測以確認以確認氣氣瓶沒有被水或其他污染物質瓶沒有被水或其他污染物質污染污染；被污染的氣瓶

20、；被污染的氣瓶應采用應采用經經驗證的方法進行清潔。驗證的方法進行清潔。 4確認確認氣瓶上所有與本批產品無關的標簽氣瓶上所有與本批產品無關的標簽已移除已移除。33食品藥品審核查驗中心生產管理生產管理 5對每個對每個閥門和氣瓶閥門和氣瓶進行進行外觀目檢，目測凹痕、弧外觀目檢，目測凹痕、弧形燒傷、碎片、油污及其他損害等，并形燒傷、碎片、油污及其他損害等，并進行必要進行必要的處理的處理。 6檢查檢查每個氣瓶或低溫容器閥門接頭，每個氣瓶或低溫容器閥門接頭，確保確保類型適合類型適合于醫用氧的充裝。于醫用氧的充裝。 7檢查檢查氣瓶氣瓶“檢驗日期檢驗日期”，以確認以確認氣瓶已按相關規定進氣瓶已按相關規定進行檢驗，行檢驗，并在并在有效期內。有效期內。 8確認確認氣瓶的安