1、生物等效性試驗(yàn)原理和原則1. 背景美國對(duì)藥品質(zhì)量監(jiān)管的三項(xiàng)制度安排，使得它在制定和頒布行業(yè)法規(guī)方面領(lǐng)先于世界。首先，美國國會(huì)授予美國藥典（USP）和國家處方集（NF）修訂委員會(huì)制定藥品及其制劑的規(guī)格、質(zhì)量和純度標(biāo)準(zhǔn)的權(quán)利。盡管USP和NF是私人機(jī)構(gòu)，對(duì)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）沒有管理權(quán)。其次，F(xiàn)DA也由美國國會(huì)授權(quán)，為開發(fā)和制造安全有效的藥物制定法規(guī)。最后，主要由美國食品及藥物管理局制定，藥品生產(chǎn)商實(shí)施的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，確保了藥品的質(zhì)量。FDA還頒布了藥品的生物利用度（BA）和生物等效性（BE）的規(guī)范。所有新藥申請(qǐng)（NDAs）和新藥補(bǔ)充申請(qǐng)必須通過體外的測試闡明藥品在體內(nèi)的生物利

2、用度，以確保各個(gè)批次的質(zhì)量，通常用溶出度測試的方法。表5.1展示了各種監(jiān)管法規(guī)對(duì)不同注冊(cè)類型的要求。根據(jù)聯(lián)邦食品、藥品和化妝品（FD&C）法案第505（b）節(jié)的規(guī)定，提交NDA或新動(dòng)物藥品申請(qǐng)（NADA）必須記錄BA（21CFR320.21（a）,如果藥品獲得批準(zhǔn)，NDA藥品可能隨后成為參比制劑（RLD）。根據(jù)505（j）章節(jié)的規(guī)定，申請(qǐng)人提交簡化新藥申請(qǐng)（ANDA）或簡化動(dòng)物新藥中請(qǐng)（ANADA）時(shí)必須達(dá)到藥學(xué)等效，再達(dá)到生物等效，才能被視為和RLD藥品治療等效。BE是利用相對(duì)生物利用度的方法，比較仿制藥和參比制劑的體內(nèi)行為。（藥學(xué)等效是指藥品含有相同的活性成分、相同的規(guī)格、相同的劑

3、型和給藥途徑，有相似的說明書，并在鑒別、規(guī)格、質(zhì)量、純度和效力方面符合相關(guān)的要求）。除了常規(guī)的化學(xué)、生產(chǎn)和質(zhì)控（CMC）檢測，NDA的活性原料藥還應(yīng)當(dāng)通過恰當(dāng)?shù)姆椒ㄑ芯科渚汀⒘６确植迹约捌渌麑?duì)質(zhì)量有重要影響的特性。ANDA的申辦方應(yīng)該盡可能的、恰當(dāng)?shù)氖褂盟幍涓髡摰膬?nèi)容，嘗試重復(fù)建立RLD的重要的質(zhì)量特性。當(dāng)必要的信息不可獲得時(shí)，申請(qǐng)人可以嘗試依靠體外的溶出實(shí)驗(yàn)確保批問一致性。對(duì)于外用的皮膚給藥的原料藥和制劑，參照FDA公布的CMC指導(dǎo)原則，通常可以保證藥品的鑒別、規(guī)格、質(zhì)量、純度和效力。如21CFR320.24所述，證明生物等效Tt的途徑包括（1）藥物活性成分和/或代謝產(chǎn)物在血液、血漿和/

4、或尿液中的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）參數(shù);（2）藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)；（3）可比的臨床試驗(yàn)；（4）體外研究。表5.1美國藥品批準(zhǔn)的數(shù)據(jù)要求申請(qǐng)類型FD&C505(b)(1)NDAFD&C505(b)(2)NDAFD&C505(j)ANDAPHS351(a)BLAPHS351(K)ABLA臨床前研究*亞rru攵需要/、需要不rfn要*亞rru攵*亞rru攵臨床研究*亞rru攵需要/、需要不rfn要*亞rru攵與FDA商議CMC*亞rru攵rru攵需要（藥學(xué)等效）*亞rru攵*亞rru攵PKffiPE*亞rru攵*亞rru攵*亞rru攵*亞rru攵說明書rru攵rru攵rru攵rru攵r

5、ru攵BE在21CFR320.1中被定義為“在相似的試驗(yàn)條件下給以相同摩爾劑量的藥物后，受試制劑的活性成分、活性分子的吸收速度和程度與參比制劑相比，無顯著性差異。”FDA通常考慮用血漿中的藥物濃度作為藥物作用位點(diǎn)的濃度的替代指標(biāo)。21CFR320.24給出了實(shí)現(xiàn)BE的途徑證明生物等效需要綜合多項(xiàng)研究證據(jù)，如PK、PD、臨床試驗(yàn)、體外實(shí)驗(yàn)，以及其他能證明等效的研究資料。2. 獲得上市許可的等效性文件藥學(xué)等效的不同廠家的醫(yī)藥產(chǎn)品必須證明治療等效，才可以相互替換。一些方法可以評(píng)估等效性，包括：相對(duì)生物利用度試驗(yàn)（BE）,檢測血漿、血液或尿液等體液中的藥物活性物質(zhì)或一種、多種代謝產(chǎn)物。比較性的人體藥效

6、學(xué)研究（PD）比較性的臨床試驗(yàn)結(jié)合生物藥劑學(xué)系統(tǒng)（BCS）的體外溶出度試驗(yàn)。藥品監(jiān)管當(dāng)局對(duì)于兩種藥品間展開的生物等效性研究，到底接受哪種實(shí)驗(yàn)方法，取決于多種因素，包括活性成分的特性、藥品的特點(diǎn)以及開展研究的資源可及性。不管藥品在哪種體液（血液、血漿、尿液）中能夠檢測到有意義的濃度，BE研究都應(yīng)該是首選。當(dāng)藥物在可獲得的體液中無法檢測到濃度，比較性的臨床研究和藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)可以被用于證明等效性。如果基于BSC系統(tǒng)建立了體內(nèi)體外相關(guān)性(IVIVC),體外測試有時(shí)也可以提供兩制劑間等效性的證明。體內(nèi)等效性證據(jù)在口服藥物/制劑中是很重要：監(jiān)管部門要求將多種不同來源的藥品與參比制劑進(jìn)行等效性對(duì)比。研究必須使

7、用上市規(guī)格的處方。對(duì)于某些特定的藥品和劑型，體內(nèi)研究資料，如來自BE研究、比較性臨床試驗(yàn)和PD研究，被認(rèn)為是特別重要的。當(dāng)下面的因素出現(xiàn)時(shí)，口服制劑應(yīng)考慮進(jìn)行體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)。具有全身作用的口服速釋制劑，當(dāng)符合下列一項(xiàng)或多項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)：(1) 可能出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)明確劑量效應(yīng)(2) 窄治療窗藥物，具有陡峭的劑量-療效曲線(3) PK復(fù)雜多變，不完全吸收或存在吸收窗，PK非線性(4) 不利的理化性質(zhì)，如低溶解度、不穩(wěn)定、有代謝修飾、滲透性差(5) 有文獻(xiàn)報(bào)道本藥品或類似藥品存在BA問題(6) )與活性成分相比，輔料比例較大通過全身吸收發(fā)揮作用的非口服和非注射藥物產(chǎn)品(例如透皮貼劑，栓劑)：隨著

8、時(shí)間的血漿濃度測量(BE)通常足以證明其有效性和安全性。通過全身吸收的緩釋、控釋制劑：隨著時(shí)間的血漿濃度測量(BE)通常足以證明其有效性和安全性。通過全身吸收的固定組合的復(fù)方制劑(見WHO1992年第825號(hào)報(bào)告)：隨著時(shí)間的血漿濃度測量(BE)通常足以證明其有效性和安全性。非全身吸收的非溶解性藥物（如用于口服、鼻腔、眼部、皮膚、直腸、陰道等）：在這些情況下，BE的概念是不適用的，應(yīng)該采用比較性臨床試驗(yàn)或PD研究來證明等效性。但是，這并不表明不需要藥物濃度，以評(píng)估某些情況下非預(yù)期的局部吸收。FDA對(duì)于不同藥品和劑型的BE試驗(yàn)，提供的不同的治療分類（見表5.2）3, 生物等效性試驗(yàn)概述提交NDA

9、>ANDA或補(bǔ)充申請(qǐng)，要求必須提交體內(nèi)BE和BA的數(shù)據(jù),或者通過直接檢測藥品在體內(nèi)的BA數(shù)據(jù)，或者提交能讓FDA批準(zhǔn)減免BA試驗(yàn)的證據(jù)。補(bǔ)充申請(qǐng)涉及生產(chǎn)場地或生產(chǎn)過程的變更，或者處方、劑量的變化，超出原先批準(zhǔn)的范圍，或在說明書中增加新的適應(yīng)癥。最后一種情況可能需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)。在某些情況下，如果沒有提交包含體內(nèi)BA數(shù)據(jù)的證據(jù)，或允許BA豁免的證據(jù)，F(xiàn)DA也有可能批準(zhǔn)NDA或上文中提到的補(bǔ)充申請(qǐng)：對(duì)于某些產(chǎn)品，體內(nèi)的BA或BE是不言而喻的。FDA會(huì)豁免這些產(chǎn)品提交體內(nèi)BA的數(shù)據(jù)或BE試驗(yàn)。可以基于其他申報(bào)數(shù)據(jù)，認(rèn)為藥品的體內(nèi)BA或BE是不言而喻的。如果藥品是只能通過注射給藥的、不經(jīng)腸道的溶

10、液，或者是眼用、耳用的溶液，并且其中含有的活性成分與非活性成分藥物濃度與已經(jīng)批準(zhǔn)的NDA或ANDA相同。如果藥品是作為氣體吸入給藥的，比如可吸入的麻醉劑，并且含有與已批準(zhǔn)的NDA、ANDA有相同的活性成分和劑量。如果藥品是應(yīng)用于皮膚的溶液劑、口服溶液劑、酉他劑，糖漿，酊劑、用于霧化的溶液、鼻腔溶液或其他類似的溶液，含有與已批準(zhǔn)的NDA、ANDA相同的活性成分、相同的濃度和相同的給藥形式，并且不含有能顯著影響藥物活性成分或活性分子的全身吸收（或局部給藥產(chǎn)品的局部吸收）的非活性物質(zhì)和其他處方變更。表5.2FDA治療等效性評(píng)價(jià)代碼名稱定義FDA代碼傳統(tǒng)劑型且/、存在生物等效性問題的藥品藥品代碼為AA

11、的藥品中包含的活性成分與劑型并/、存在實(shí)際或潛在生物等效性問題、藥品質(zhì)量或標(biāo)準(zhǔn)問題。但是，所有口服劑型必須符合適當(dāng)?shù)捏w外生物等效性標(biāo)準(zhǔn)，以達(dá)到FDA的接受標(biāo)準(zhǔn)并獲得批準(zhǔn)。AA滿足所需生物等效性的要求被列為AB的產(chǎn)品一般提交了BE研究資料。盡管分銷商和/或分包商的藥品不包括在名單中，他們也會(huì)被看做是治療等效的藥品，如果文號(hào)持有人的產(chǎn)品被列為AB或他們是表中唯一的產(chǎn)品。多來源產(chǎn)品在BA而不是BE的基礎(chǔ)上被評(píng)為AB的唯一例子，是某個(gè)創(chuàng)新藥品是該藥品成分下取出的唯一一個(gè)產(chǎn)品，并且已經(jīng)完成了可接受的BA研究。但是，這并/、思味著該產(chǎn)品與在同一標(biāo)題卜的其他藥品的治療效果等效。在成分標(biāo)題卜編碼AB的藥物僅在

12、該標(biāo)題卜被認(rèn)為十其他編碼為AB的藥物治療等效AB用于霧化作用的溶液和藥粉霧化產(chǎn)品治療等效性的不確定性主要是由于藥物輸送系統(tǒng)的差異。在各種投放系統(tǒng)中上市使用的、用于煙霧化作用的溶液和藥粉均被視為具有藥物等效性和治療等效性，并被編碼為AN。那些僅在特定投放系統(tǒng)的藥品或那些僅在特定投放系統(tǒng)包裝的藥品被編碼為BN,除非它們達(dá)至U適當(dāng)?shù)纳锏刃詷?biāo)準(zhǔn)。AN可注射的油性溶液可注射的（不經(jīng)腸道的）油性溶液藥品的吸收可根據(jù)作為介質(zhì)的油的類型以及活性成分的濃度而持續(xù)發(fā)生變化。僅當(dāng)溶液的活性成分、濃度及作為介質(zhì)的油的類型全部T時(shí)，可注射的油性溶液被視為藥物等效藥劑及治療等效藥齊1。AO可注射的含水溶液需要注意的是

13、，即使特定列表中的可注射（不經(jīng)腸道的）藥品可能被評(píng)定為具有治療等效性，這些歸屬于通用類別（可注射、注射液）的藥品中也可能存在重大差異。例如，一些具有治療等效性的可注射藥品被標(biāo)示為不同的給藥途徑。另外，一些具有治療等效性的藥品可能使用不同的防腐劑或根本沒有使用防腐劑。用于重制的干粉型可注射藥品、濃縮型無菌稀釋溶液或無菌注射溶液均為藥物等效藥劑。即使這些藥物等效藥劑被設(shè)計(jì)為優(yōu)先產(chǎn)生相同濃度而非用于注射，且做了相似標(biāo)示，它們也不會(huì)被評(píng)為相互具有治療等效性（AP）o要與熟知的專業(yè)經(jīng)驗(yàn)保持T,處方醫(yī)師、藥劑師或個(gè)體給藥者有責(zé)任熟悉該藥品的標(biāo)示，AP以確保該藥品僅以標(biāo)示上記載的給藥途徑進(jìn)行開藥。特定常用大

14、劑量玻璃容器裝靜脈藥品未包含在橙皮書中（例如，葡萄糖注射液5%、葡萄糖注射液10%、葡萄糖氯化鈉注射液0.9%）,緣于這些藥品為非FDA批準(zhǔn)的市場銷售藥品且FDA未在簡化新藥申請(qǐng)中公布此類治療藥品的市場銷售條件。這些藥品包裝在塑料容器中時(shí)，F(xiàn)DA法規(guī)需要批準(zhǔn)申請(qǐng)而優(yōu)于市場銷售。此時(shí)批準(zhǔn)取決于其他事項(xiàng)中關(guān)于該藥品的特定塑料成分的已知安全信息。不管是玻璃包裝或塑料包裝，所有的大劑量治療藥品均需在相同標(biāo)準(zhǔn)下生產(chǎn)而成。因此，F(xiàn)DA有理由認(rèn)為具有藥物等效性的大劑量治療藥品的包裝容器不會(huì)影響到它們的治療等效性。局部用藥市場上有各種/、同的用于皮膚病、眼部疾病、耳部疾病、腸胃疾病以及泌尿疾病的局部用藥，包括

15、藥膏、凝膠、藥水、藥油、軟膏、藥泥、溶液、噴霧劑及栓劑。盡管不同的局部用藥可能包含相同的活性成分和效力，但這些劑型并不被視為藥物等效藥劑。因此，它們也不會(huì)被視為治療等效藥劑。所有包含相同活性成分且局部劑型相同的溶液和DESI藥品均被視為治療等效藥劑，其中包括放棄體內(nèi)生物等效性已獲許可的藥品以及通過化學(xué)和制造程序已充分證明其生物等效性的藥品，它們均被編碼為AT。具有生物等效性問題的藥物等效局部用藥（包括所有196AT2年之后的非溶液類局部用藥）存在充分的生物等效性數(shù)據(jù)時(shí)，它們被編碼為AB,缺之此類數(shù)據(jù)時(shí)，則被編碼為BTo緩釋制劑（膠囊、注射液、片劑）官方藥典把緩釋制劑定義為與常規(guī)劑型（如溶液劑或

16、速釋固體制劑）相比，緩釋制劑至少能減少一半的給藥頻率。盡管此類藥劑的生物利用度研究已經(jīng)得以實(shí)施，它們?nèi)钥赡艽嬖谏锢枚鹊牟町悾饕且驗(yàn)槟切╅_發(fā)具有相同活性成分的緩釋藥品的企業(yè)很少使用相同的配方研究。因止匕，F(xiàn)DA認(rèn)為同一規(guī)格且活性成分相同的緩釋劑不具有治療等效性，除非個(gè)體藥品在比率及程度方面的等效性已通過充分的生物等效性研究得以明確證明。未提交生物等效性數(shù)據(jù)的緩釋藥品被編碼為BC,而那些提交了此類數(shù)據(jù)的藥品被編碼為ABBC活性成分及劑型存在明確噂效性問題的藥品BD代碼代表具有已知生物等效性問題的活性成分的藥品、以及未將充分研究數(shù)據(jù)提交給FDA以證明其生物等效性的藥品。而那些已經(jīng)提交生物等效

17、性研究數(shù)據(jù)的藥品則被編碼為ABBD延釋口服約劑官方藥典將延釋劑型定義為服用后在一段時(shí)間內(nèi)溶出，而不是立即溶出的藥品。腸溶衣制品是延釋劑型。包含相同活性成分的延釋劑在吸收方面存在顯著性差異。除非有明確記載，F(xiàn)DA認(rèn)為包含相同活性成分的不同延釋劑存在潛在生物等效性問題，如果缺乏證明其生物等效BE性的體內(nèi)研究，F(xiàn)DA將此類藥品編碼為BE。如果充分的體內(nèi)研究已證明特定延釋劑的生物等效性，則此類藥品被編碼為AB0氣溶噴霧器此代碼代表那種僅作為某種特定的藥物傳輸系統(tǒng)的fsBN藥物傳輸系分或配套藥品而在市場銷售的藥物溶液或藥粉。例如，該統(tǒng)中的藥品類型的不同約品可能會(huì)在約量及顆粒大小力回存在顯者性差異。因此，

18、FDA認(rèn)為同一規(guī)格且包含相同活性成分的不同的的氣溶藥劑不具有治療等效性，除非此類藥品達(dá)到適當(dāng)?shù)纳锏刃詷?biāo)準(zhǔn)。活性成分及FDA的生物等效性法規(guī)(21CFR320.33)包含標(biāo)準(zhǔn)和程序BP劑型存在潛以確定特定劑型的特定活性成分是否會(huì)引起潛在生物等在生物等效效性問題。FDA的原則就是，即使未有明確數(shù)據(jù)證明其非性問題的藥等效性，只要活性成分達(dá)到這些標(biāo)準(zhǔn)即意味著此類藥品存品在潛在生物等效性問題。包含此類活性成分的藥物等效藥劑的口服藥劑被編碼為BP,而提供明確體內(nèi)生物等效性數(shù)據(jù)的藥品被編碼為AB。包含懸浮在含水或含油介質(zhì)中的活性成分的可注射懸濁液也被編碼為BP。可注射懸濁液會(huì)引發(fā)生物等效性問題，原因在于

19、懸浮活性成分或懸濁液配方在顆粒大小、多形結(jié)構(gòu)方面的區(qū)別均可明顯影響其釋放率和吸收率。未有充分生物等效性證據(jù)時(shí)，F(xiàn)DA認(rèn)為此類藥品的藥物等效藥劑不具有生物等效性用于系統(tǒng)吸收的栓劑或灌腸劑那些旨在產(chǎn)生系統(tǒng)療效（區(qū)別于用于個(gè)體療效的栓劑）的栓劑或灌腸劑中的活性成分的吸收可因藥品而明顯不同。因此FDA認(rèn)為僅在提供了生物等效性的體內(nèi)證據(jù)時(shí)，藥物等效性系統(tǒng)栓劑或灌腸劑才具有生物等效性。提供了體內(nèi)證據(jù)時(shí)，此類藥品被編碼為ABo未提供此類證據(jù)時(shí)，則此類藥品被編碼為BRBR缺乏清晰標(biāo)如果FDA發(fā)現(xiàn)某種特定劑型活性成分缺之藥物標(biāo)準(zhǔn)且妨BS準(zhǔn)的藥品礙到FDA對(duì)藥物等效性或治療等效性作出評(píng)價(jià)時(shí)，包含該劑型活性成分的所

20、有此類藥品均被編碼為BSo例如，該標(biāo)準(zhǔn)允許活性成分的多種藥理有效成分，且具藥物等效性處于討論階段，所有該劑型活性成分的藥品被編碼為BS存在生物等該代碼主要代表1962年之后的皮膚病、眼部疾病、耳部BT效性問題的疾病、腸胃疾病及泌尿疾病的局用勺用約，包括約胃、軟膏、局部用藥凝膠、藥水、藥泥、噴霧劑以及未作為系統(tǒng)藥物吸收的坐藥。局用勺用藥被評(píng)價(jià)為具有不錯(cuò)的臨床效果，但它與其他藥物等效藥劑不具有生物等效性或者缺乏足夠的生物等效性證據(jù)，此類藥品被編碼為BT未啟充分?jǐn)?shù)代碼BX代表特定藥品，根據(jù)現(xiàn)行規(guī)則，F(xiàn)DA審查的數(shù)據(jù)BX據(jù)證明其治不足以確定其治療等效性。在這些情況下，藥品被假定為療等效性的不具有治療等

21、效性，直®JFDA確定有充分信息對(duì)其治療藥品等效性進(jìn)行全面評(píng)價(jià)針對(duì)以下口服固體制劑，F(xiàn)DA也豁免了提交體內(nèi)BA評(píng)價(jià)或內(nèi)體BE試驗(yàn)的要求，例如這種藥物針對(duì)至少一個(gè)適應(yīng)癥被藥物有效性研究實(shí)施計(jì)劃（DESI）證明有效，或與DESI中產(chǎn)品相同、相關(guān)或相似（IRS）。除非FDA對(duì)這種藥品進(jìn)行了評(píng)估，包括被列入橙皮書中治療等效的藥物，或存在潛在BE問題的藥物。這也意味著FDA認(rèn)為應(yīng)對(duì)這類產(chǎn)品進(jìn)行體內(nèi)BE研究（DESI藥物為缺乏實(shí)質(zhì)性證據(jù)證明其有效性的藥物）。對(duì)于某些特定藥品，BA的測量或BE的證據(jù)可以用體外的方法獲得，以代替體內(nèi)數(shù)據(jù)。如果藥品可以滿足下列條件之一，F(xiàn)DA將同意豁免藥品的體內(nèi)生物等

22、效性。該藥品與已被FDA批準(zhǔn)的同一生產(chǎn)商生產(chǎn)的其他產(chǎn)品有相同的劑型，活性成分和非活性成分的比例相似，但藥物劑量不同，且滿足以下條件：另一產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)行過BA的檢測，兩種藥物通過了經(jīng)FDA批準(zhǔn)的體外實(shí)驗(yàn)，并且申請(qǐng)人提交證據(jù)顯示兩種藥物制劑的活性成分、非活性成分的比例是相似的（延遲釋放或緩釋產(chǎn)品除外）該藥品，根據(jù)申請(qǐng)中提交的科學(xué)證據(jù)，符合與體內(nèi)數(shù)據(jù)相關(guān)的體外實(shí)驗(yàn)要求。該藥品采用了新的處方，除了顏色、香味、防腐劑等不會(huì)影響B(tài)A行為的因素，新處方中其他方面與同一生產(chǎn)商生產(chǎn)的已經(jīng)獲得批準(zhǔn)的藥品完全相同，且已獲批的產(chǎn)品經(jīng)過了BA試驗(yàn)，兩個(gè)產(chǎn)品的體外實(shí)驗(yàn)符合FDA的要求。出于良好的理由，如果經(jīng)過評(píng)估，豁免BA

23、或BE與保護(hù)公共健康的目的可以兼容，F(xiàn)DA也可能批準(zhǔn)豁免。對(duì)于完整的NDA,出于保護(hù)公共健康的需要，F(xiàn)DA可能推遲提交體內(nèi)BA研究的要求。如果FDA有充分的理由認(rèn)為產(chǎn)品與參比制劑存在任何影響B(tài)A或BE的差異，F(xiàn)DA可能要求提供體內(nèi)的BA或BE數(shù)據(jù)。4, 如何證明生物等效性？一系列治療、PK和物理化學(xué)因素已經(jīng)被綜合組織起來區(qū)分哪些產(chǎn)品需要通過體內(nèi)試驗(yàn)來證明BE（表3）。大量的藥物被歸入這一類（表5.4）。所有固體口服劑型的所有腸溶包衣和控釋劑型都需要體內(nèi)BA試驗(yàn)。一般認(rèn)為如果觀察到BA中有超過25%的批內(nèi)或批問差異，需要體內(nèi)的試驗(yàn)來進(jìn)行批次的質(zhì)量確認(rèn)。生產(chǎn)過程中的任何變化，包括產(chǎn)品處方或劑量的變

24、化，超出NDA或ANDA中所建議的變化以及說明書中增加新適應(yīng)癥或新給藥劑量的變化也需要體內(nèi)BA試驗(yàn)。表5.3FDA要求進(jìn)行BE確認(rèn)的條件來自療效的的證據(jù)臨床試驗(yàn)對(duì)患者進(jìn)行對(duì)照觀察該藥物表現(xiàn)出低的治療比率該藥需要仔細(xì)的劑量滴定生物等效性會(huì)產(chǎn)生不良的預(yù)防或治療效果PK因素證明該藥物分子從消化道局部位點(diǎn)吸收吸收不好受首過效應(yīng)影響需要快速溶解和吸收方可有效在胃腸道的特定部分是不穩(wěn)定的在治療范圍內(nèi)或附近受劑量依賴性動(dòng)力學(xué)影響物理化學(xué)因素證明該藥在水或胃液中具有低溶解度從一種或多種劑型緩慢溶解粒度和/或表面積影響B(tài)A表現(xiàn)出某些物理結(jié)構(gòu)特征會(huì)影響B(tài)A,例如多晶型或溶劑化物制劑中輔料與活性成分的比例很高具有可

25、能受到親水性或疏水性輔料和潤滑劑存在/不存在影響的BA表5.4具有潛在BE問題的藥物乙酰唾胺乙酰洋地黃成Alseroxylon氨茶堿氨基水楊酸節(jié)第曝嗪苯嚷嗪倍他米松雙香豆素苯酸氮撲甲氨二氮氯丙嗪氯暖嗪醋酸可的松蛇根平定地塞米松雙氯非那胺己二烯雌酚己烯雌酚二羥丙茶堿乙快雌二醇乙琥胺乙苯妥英依索唾胺氟氫可的松羥哌氟丙嗪氟潑尼龍肌苯噠嗪氫氯曝嗪氫氟曝嗪內(nèi)米嗪異內(nèi)腎上腺素三碘甲狀腺氨酸甲禁釀美芬安英醋酸甲唾胺甲氯嚷嗪甲潑尼龍甲睪酮吠喃妥因膽茶堿對(duì)氨基水楊酸甲乙雙酮羥哌氯丙嗪苯乙酰月尿苯琥胺苯基氮基水楊酸酯苯妥英鈉維生素K1多嚷嗪潑尼松龍去氧苯巴比安竣苯磺胺普魯卡因胺內(nèi)氯拉嗪丙嗪異內(nèi)嗪丙基硫氧喀噬乙胺喀噬Quinethiazide奎尼蛇根木利血那明利血平柳氮磺胺叱噬阿地碉鈉螺內(nèi)酯磺胺喀噬磺胺二甲氧喀呢磺胺甲基喀噬磺胺苯叱唾磺胺索喀呢Sulfasoxazole茶堿硫利達(dá)嗪甲苯磺麻曲安余德三氯曝嗪二乙基二聚鼠胺三氟拉嗪三氟丙嗪異丁嗪三甲雙酮烏拉莫司汀華法林編者注：（Alseroxylon,Quinethiazide,Su