1、教 學(xué) 內(nèi) 容備 注講授對(duì)象 臨床藥理03級(jí) 時(shí)間 07.4.7 第4章 臨床用藥中的藥效學(xué)問(wèn)題第1節(jié) 藥物作用“量”的概念一、量效關(guān)系和量效曲線以藥物的劑量(或?qū)?shù)劑量)為橫坐標(biāo)，以藥物效應(yīng)(實(shí)際數(shù)值或百分率)為縱坐標(biāo)作圖可得量效曲線圖。不同藥物的量效曲線的圖形可有很大差別，但任何量效曲線都能提供以下四種信息： 1.最大作用強(qiáng)度(maxinum efficacy) 指藥物效應(yīng)達(dá)到的最大高度。此后繼續(xù)增大劑量時(shí)效應(yīng)不再增強(qiáng)。 2效價(jià)強(qiáng)度(potency) 指藥物產(chǎn)生某一定強(qiáng)度的效應(yīng)(一般指達(dá)到治療有效的效應(yīng))時(shí)所需要的劑量。在圖上表現(xiàn)為曲線達(dá)到此效應(yīng)之點(diǎn)在橫軸上離原點(diǎn)的距離，距離愈近(劑量愈小

2、)者效價(jià)強(qiáng)度愈大。3曲線的斜率 斜率大表示當(dāng)劑量增加時(shí)效應(yīng)增強(qiáng)的幅度大，斜率小則表示當(dāng)劑量變化時(shí)效應(yīng)變化的幅度小。絕大多數(shù)藥物量效曲線的不同節(jié)段的斜率不等。通常總是曲線的中央段的斜率最大。因此，這一節(jié)段所表示的劑量數(shù)值(如半數(shù)有效量、半數(shù)致死量等)有更重要的意義。4曲線數(shù)值變異程度 如果曲線上各點(diǎn)的數(shù)值是多次實(shí)驗(yàn)所得結(jié)果的平均值，則可在圖上各點(diǎn)用短杠表示其變異程度(標(biāo)準(zhǔn)差)。二、藥物的安全性藥物L(fēng)D50KD50之比值叫作該藥的治療指數(shù)(therapeutic index， TI)。通常以TI的大小來(lái)衡量藥物的安全性。但考慮到表達(dá)治療作用的量效曲線和表達(dá)致死作用的量效曲線兩者的位置關(guān)系，TI數(shù)值

3、較大并不總能反映其安全性較大，還必須參考LDl(或ID5)和ED90(或ED95)之間的距離來(lái)綜合考慮，作出評(píng)價(jià)。三、時(shí)效關(guān)系與時(shí)效曲線用藥之后隨著時(shí)間的推移，藥物作用有一動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程。一次用藥之后相隔不同時(shí)間測(cè)定藥物效應(yīng)，以時(shí)間為橫座標(biāo)、藥物效應(yīng)強(qiáng)度為縱座標(biāo)作圖，即得到時(shí)效曲線。四、時(shí)效曲線與血藥濃度曲線的關(guān)系在多數(shù)情況下血藥濃度曲線也可反映藥物效應(yīng)的變化。但有些藥物必須通過(guò)在體內(nèi)產(chǎn)生新的活性物質(zhì)才起作用，或者是通過(guò)其它中間步驟以間接方式起作用，這些過(guò)程都需要時(shí)間，故血藥濃度曲線和時(shí)效曲線的變化在時(shí)間上就可能不一致。另一方*復(fù)習(xí)一下基礎(chǔ)藥理上的有關(guān)內(nèi)容。*作圖解釋它的含義*對(duì)治療指數(shù)進(jìn)行解

4、釋教 學(xué) 內(nèi) 容備 注面，由于藥物作用的性質(zhì)和機(jī)制不同，有的藥物的作用強(qiáng)度往自限性(為受體飽和)，并不能隨著血藥濃度升高而一直增大；有的藥物在體內(nèi)生成的活性物質(zhì)半衰期長(zhǎng)，作用時(shí)間也長(zhǎng)，往往在原藥血藥濃度已經(jīng)降低之后仍能保持有效作用。因此這兩條曲線在形狀上也可能有所不同。總之，這兩種曲線可以互相參考而不能互相取代。在分析資料時(shí)必須注意。成的活性物質(zhì)半衰期長(zhǎng)，作用時(shí)間也長(zhǎng)，往往在原藥血藥濃度已經(jīng)降低之后仍能保持有效作用。因此這兩條曲線在形狀上也可能有所不同。總之，這兩種曲線可以互相參考而不能互相取代。在分析資料時(shí)必須注意。五、藥物蓄積、作用蓄積和中毒在前次給藥的藥物尚未完全消除時(shí)即作第二次給藥，就

5、會(huì)產(chǎn)生藥物蓄積。同樣，在前次給藥的“作用殘留時(shí)間”內(nèi)即作第二次給藥則可產(chǎn)生藥物作用蓄積。藥物蓄積和作用蓄積都能使連續(xù)用藥時(shí)藥物作用“量”的規(guī)則發(fā)生改變。蓄積過(guò)多可產(chǎn)生蓄積中毒。因此，在制訂連續(xù)用藥方案時(shí)必須同時(shí)考慮連續(xù)用藥時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)資料和量效、時(shí)效關(guān)系，以防發(fā)生蓄積中毒。第2節(jié) 藥物特異作用的機(jī)制受體學(xué)說(shuō)一、受體的基本概念受體是糖蛋白或脂蛋白構(gòu)成的實(shí)體，存在于細(xì)胞膜、胞漿或細(xì)胞核內(nèi)。各種不同的受體各有特異的結(jié)構(gòu)和構(gòu)型。受體上有多種功能部位。受體的識(shí)別部位(recognition domain)能識(shí)別結(jié)構(gòu)構(gòu)型與受體互補(bǔ)的特異物質(zhì)，并與之相結(jié)合而形成復(fù)合物。能與受體結(jié)構(gòu)互補(bǔ)并能與受體結(jié)合的物質(zhì)

6、稱為該受體的配體(1igand)。藥物就是一種配體，只能和與之相應(yīng)的受體相結(jié)合，這是藥物作用特異性的根本原因。受體與配體之間多以氫鍵、離子鍵、范德華引力等相互作用，其結(jié)合是可逆的。多數(shù)藥物的作用也是可逆的。只有少數(shù)藥物以共價(jià)鍵與其受體牢固結(jié)合。這類藥物的作用是不可逆的。有的受體可有催化部位(catalytic domain)，即受體本身包含有某種酶，當(dāng)受體與配體結(jié)合成配體·受體復(fù)合物時(shí)，此酶被激活而直接催化相應(yīng)的生化反應(yīng)。有的受體可有抗原部位(antigenic domain)，體內(nèi)生成的相應(yīng)抗體可與此部位結(jié)合， *詳述受體的重要性教學(xué)小結(jié)教 學(xué) 內(nèi) 容備 注講授對(duì)象 臨床藥理01級(jí)

7、 時(shí)間 07.4.7 從而影響受體功能。有的受體還可有非特異結(jié)合部位(non-specificbinding domain)，能與并非其配體的物質(zhì)結(jié)合。配體與受體結(jié)合成復(fù)合物后激發(fā)相應(yīng)生理效應(yīng)的能力叫做內(nèi)在活性(intrinsicactivity)。有內(nèi)在活性的配體叫做受體激動(dòng)藥(agonist)。沒(méi)有內(nèi)在活性的配體與受體結(jié)合后不能激發(fā)生理效應(yīng)，反會(huì)妨礙受體激動(dòng)藥的作用，這類配體叫做受體拮抗藥(antagonist)。有些配體的內(nèi)在活性很小，當(dāng)沒(méi)有別的、強(qiáng)大的受體激動(dòng)藥存在時(shí)，這種配體與受體結(jié)合可激發(fā)弱的生理效應(yīng)，起激動(dòng)藥作用；但在有別的強(qiáng)激動(dòng)藥存在時(shí)，這種配體與受體的結(jié)合妨礙了強(qiáng)激動(dòng)藥的作用

8、，因而起了受體拮抗藥的作用，這類配體叫做部分激動(dòng)藥(partial agonist)。有少數(shù)受體還存在第四種類型的配體，這類配體與受體結(jié)合之后可引起受體的構(gòu)型向不能與其原來(lái)激動(dòng)藥結(jié)合而發(fā)生生理效應(yīng)的非激活狀態(tài)方向轉(zhuǎn)變，因而激起與原來(lái)激動(dòng)藥相反的生理效應(yīng)。這類配體則叫做反向激動(dòng)藥(inverse agonist)。藥物，作為一種配體，其作用的強(qiáng)弱由兩個(gè)方面的因素決定。其一，藥物與受體結(jié)合的“量”的大小；其二，藥物的內(nèi)在活性的大小。二、受體激動(dòng)藥激活受體的基本過(guò)程受體激動(dòng)藥與受體結(jié)合后激發(fā)生理效應(yīng)的過(guò)程(又叫做受體后機(jī)制)有幾種基本類型：有的是影響細(xì)胞膜上的離子通道，使胞內(nèi)相應(yīng)離子的濃度發(fā)生改變；

9、有的是通過(guò)與G蛋白偶聯(lián)而激活膜上的某些酶(如腺苷酸環(huán)化酶、磷脂酶C等)，由此生成或釋出新的活性物質(zhì)(即第二信使、第三信使)，進(jìn)而影響胞內(nèi)多種活性蛋白質(zhì)(如蛋白激酶)的活性，繼續(xù)傳導(dǎo)信息；有的受體本身包含某種酶，受體激動(dòng)后可直接激活這些酶而轉(zhuǎn)導(dǎo)信息；還有的是通過(guò)調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，影響特異活性蛋白質(zhì)的生成。受體在與激動(dòng)藥結(jié)合而產(chǎn)生生理效應(yīng)的過(guò)程中，本身也可發(fā)生一定改變。其中最重要的一點(diǎn)就是：受體對(duì)激動(dòng)藥的敏感性降低，這一現(xiàn)象叫做減敏(desensitization)。但可能與下述各點(diǎn)有關(guān)：受體發(fā)生可逆性的修飾或構(gòu)象變化，最常見(jiàn)的是受體被磷酸化，由此產(chǎn)生與G蛋白脫偶聯(lián)等現(xiàn)象；膜受體與激動(dòng)藥結(jié)合后的復(fù)合物

10、被聚集和內(nèi)吞(internalization)，進(jìn)入胞漿，膜上受體數(shù)目減少；受體數(shù)目下調(diào)(down regulation)，這可能由于受體降解加速，也可能由于受體生成減少所致；在G蛋白偶聯(lián)型受體還可能由于G蛋白降解增多、表達(dá)減少或mRNA穩(wěn)定性降低等原因而致G蛋白減少，而使受體減敏。教 學(xué) 內(nèi) 容備 注三、受體拮抗藥和部分激動(dòng)藥1受體拮抗藥 可根據(jù)其作用方式不同而分為兩類：(1)競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥：能被受體識(shí)別，與受體有親和力，能以和激動(dòng)藥類似的方式與受體相結(jié)合，但其內(nèi)在活性為0，不能產(chǎn)生生理效應(yīng)，卻能妨礙受體激動(dòng)藥的作用。(2)非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥：這種拮抗藥與受體的結(jié)合是不可逆的，或者能引起受體的構(gòu)型

11、發(fā)生改變，從而能干擾激動(dòng)藥與受體的正常結(jié)合，而且激動(dòng)藥不能競(jìng)爭(zhēng)性地克服此種干擾。2受體部分激動(dòng)藥 本類配體或藥物(P)與受體結(jié)合的方式和親和力與受體激動(dòng)藥相似，但其內(nèi)它藥物也各不相同，足以引發(fā)受體調(diào)節(jié)變化的因素當(dāng)不在少數(shù)。四、受體學(xué)說(shuō)與臨床用藥受體學(xué)說(shuō)不僅理論性強(qiáng)，在臨床用藥中也有重要實(shí)用價(jià)值。以下只就幾個(gè)問(wèn)題加以討論。 1受體的調(diào)節(jié)變化對(duì)藥效學(xué)的影響 當(dāng)受體激動(dòng)藥，應(yīng)用劑量過(guò)大或應(yīng)用時(shí)間過(guò)久時(shí)會(huì)引起受體下調(diào)和減敏，這是耐藥性和抵抗性的原因之一，與此相反，受體拮抗藥作為藥物長(zhǎng)期應(yīng)用則會(huì)引起受體上調(diào)和增敏，一旦停用該拮抗藥，則低濃度的激動(dòng)藥也會(huì)產(chǎn)生過(guò)強(qiáng)反應(yīng)。2內(nèi)源性配體對(duì)藥效學(xué)的影響3協(xié)同和拮抗

12、的新概念 過(guò)去曾籠統(tǒng)認(rèn)為，有同類作用的兩種藥物合用，則它們的作用相加或相互增強(qiáng)，叫協(xié)同作用。但自發(fā)現(xiàn)了部分激動(dòng)藥之后，這一概念有了發(fā)展；如果兩種藥物作用于同一受體，而二者的作用強(qiáng)度相差較多，則此二藥以常用量合并應(yīng)用時(shí)，不僅不能起協(xié)同作用，而且作用弱的藥物可能拮抗或減弱強(qiáng)效藥物的作用。也就是說(shuō)，作用相同的藥物也可以產(chǎn)生拮抗。受體的異種調(diào)節(jié)現(xiàn)象也使協(xié)同、拮抗的概念有了新的內(nèi)容。4病人整體功能狀態(tài)的重要性。第3節(jié) 影響藥物作用的因素一、藥物方面的因素1劑量問(wèn)題：藥物作用的量效關(guān)系一節(jié)已經(jīng)討論了一次給藥的情況。在連續(xù)給藥時(shí)還須考慮兩次給藥之間的間隔時(shí)間。2藥物劑型問(wèn)題：同一藥物的不同劑型吸收速率和分布

13、的范圍*難點(diǎn)*舉例說(shuō)明教學(xué)小結(jié)教 學(xué) 內(nèi) 容備 注講授對(duì)象 臨床藥理01級(jí) 時(shí)間 07.4.7 可以不同，從而影響藥物起效時(shí)間、作用強(qiáng)度和維持時(shí)間等。3制藥工藝問(wèn)題：制藥純度是應(yīng)該重視的一個(gè)問(wèn)題。制藥工藝的差異，還包括所用賦形劑的不同，可能導(dǎo)致藥物顆粒大小不同而影響藥物吸收。4復(fù)方制劑(成藥)問(wèn)題：復(fù)方制劑的成分及各自的劑量均已固定，因此未見(jiàn)得能適應(yīng)每個(gè)病人的需要，不太符合“藥物治療必須個(gè)體化”的精神。二、機(jī)體方面的因素1年齡 不同年齡的病人對(duì)藥物的作用的反應(yīng)可能有較大的差異。因?yàn)樵跈C(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育以及衰老等過(guò)程的不同階段，各項(xiàng)生理功能和對(duì)藥物的處置能力都可能有所不同，從而影響藥物的作用。老年人及

14、兒童期尤其值得注意。(1)老年人：老年人的主要器官功能有所減退。因此，應(yīng)該根據(jù)不同藥物及病人的情況具體分析，慎重選擇藥物和決定其劑量。(2)兒童：兒童，特別是幼兒，身高體重均較成人為小，不能按成人劑量用藥，這是不言而喻的。但兒童不是小型成人，在解剖、生理、病理等方面都與成人有所不同，而且正處于生長(zhǎng)發(fā)育階段，多種功能參數(shù)存在著年齡依賴性的發(fā)展變化，因此，兒童用藥不能將成人劑量簡(jiǎn)單地按體重比例遞減。2性別：女性一般體重較男性為輕，肌肉較男性為少，用藥量相同時(shí)作用可能有強(qiáng)弱之別。3營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)：對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良的病人用藥時(shí)，除應(yīng)考慮劑量適當(dāng)外，還應(yīng)注意補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)，改善全身狀況，以求提高療效。4精神因素：精神因素

15、對(duì)藥物作用確實(shí)可有明顯影響，例如，安慰劑(placebo)有時(shí)也能產(chǎn)生療效，其機(jī)制未闡明。5疾病因素 在不同疾病情況下藥物作用可以有量上，甚至質(zhì)上的不同。(1)疾病對(duì)藥物體內(nèi)過(guò)程的影響(2)疾病對(duì)機(jī)體對(duì)藥物反應(yīng)性的影響6遺傳因素、種族差異與種屬差異三、環(huán)境條件方面的因素1給藥途徑：不同途徑給藥時(shí)藥物吸收的程度不同，吸收的速度也不同，體內(nèi)過(guò)程也可能不同，從而能影響藥物作用的質(zhì)和量。2時(shí)間藥理學(xué)因素：藥物作用也存在節(jié)律問(wèn)題，時(shí)間(時(shí)辰)藥理學(xué)(chronopharmacology)就是研究藥物作用的時(shí)間節(jié)律問(wèn)題的一門藥理學(xué)分支。目前研究得最多的是晝夜節(jié)律。3連續(xù)用藥：有些藥物在連續(xù)用藥后能使機(jī)體產(chǎn)生耐受性。有*各因素舉例說(shuō)明*各條加以解釋教 學(xué) 內(nèi) 容備 注些藥物，主要是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，連續(xù)應(yīng)用后可使人體產(chǎn)生藥物依賴性(drug d