1、 【特別警示特別警示】1-2 1. 過早停用口服抗凝血藥過早停用口服抗凝血藥(包括本藥包括本藥)可增加發生血栓事件的風險，除病理性出血或治療完可增加發生血栓事件的風險，除病理性出血或治療完成外必須停用本藥時，應考慮給予另一種抗凝治療。成外必須停用本藥時，應考慮給予另一種抗凝治療。 2. 使用本藥的患者在采用軸索麻醉或脊椎穿刺時，可能發生硬膜外或脊髓血腫，血腫可能使用本藥的患者在采用軸索麻醉或脊椎穿刺時，可能發生硬膜外或脊髓血腫，血腫可能導致長期或永久癱瘓。導致長期或永久癱瘓。可能增加以上風險的因素包括：留置硬膜外導管、合用其他影響止血作用的藥物如非甾體類抗炎藥(NSAIDs)、血小板抑制藥、其

2、他抗凝血藥、有創傷或重復接受軸索麻醉或腰椎穿刺史、有脊柱畸形或脊柱手術史、給予本藥與軸索麻醉的最佳間隔時間不明確。應頻繁監測患者神經損害的癥狀和體征，一旦出現，必須立即采取治療。接受或即將接受抗凝治療的患者在進行軸索麻醉前應權衡利弊。 (一一) 適應癥適應癥1： 1. 用于擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者，以預防靜脈血栓形成(VTE)(2009年年)。 2. 用于治療成人深靜脈血栓形成(DVT)，降低急性DVT后DVT復發和肺栓塞(PE)的風險(2015年年)。 3. 用于具有一種或多種危險因素(例如：充血性心力衰竭、高血壓、年齡75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發作病史)的非瓣膜性房顫成年

3、患者，以降低卒中和全身性栓塞的風險(2015年年) 。 4.用于治療成人肺栓塞的治療(PE)(20172017年年)-說明書 (二二) 禁忌癥和注意事項禁忌癥和注意事項 1. 對利伐沙班或片劑中任何輔料過敏的患者。 2. 有臨床明顯活動性出血的患者(活動性出血發生后的活動性出血發生后的13個月不建議加用口服抗個月不建議加用口服抗凝藥物凝藥物)。 3. 具有大出血顯著風險的病灶或病情。 4. 除了從其他治療轉換為利伐沙班或從利伐沙班轉換為其他治療的情況，或給于除了從其他治療轉換為利伐沙班或從利伐沙班轉換為其他治療的情況，或給于維持中心靜脈或動脈導管所需的普通肝素劑量之外，禁用任何其他抗凝劑的伴隨

4、治療維持中心靜脈或動脈導管所需的普通肝素劑量之外，禁用任何其他抗凝劑的伴隨治療。例如普通肝素、低分子肝素。例如普通肝素、低分子肝素(依諾肝素依諾肝素)、肝素衍生物、肝素衍生物(磺達肝癸鈉磺達肝癸鈉)、口服抗凝劑、口服抗凝劑(華華法林法林)。 5. 伴有凝血異常和臨床相關出血風險的肝病患者，包括達到Child Pugh B和C級的肝硬化患者； 6. 孕婦及哺乳期婦女。 7. 預防擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者的靜脈血栓形成 對于輕度(肌酐清除率：50-80mL/ min)或中度腎臟損害(肌酐清除率：30-49mL/ min)的患者，無需調整利伐沙班劑量。避免在肌酐清除率避免在肌酐清除率30m

5、L/min的的患者中使用患者中使用利伐沙班利伐沙班。 8. 治療DVT，降低急性DVT后DVT復發和PE的風險 在在CrCl30mL/min的患者中應避免使用利伐沙班的患者中應避免使用利伐沙班。 9. 非瓣膜性房顫成年患者，降低卒中和全身性栓塞風險 不不建議肌酐清除率建議肌酐清除率15 mL/min的患者使用利伐沙班。的患者使用利伐沙班。利伐沙班慎用于肌酐清除率為15-29 ml/min的患者。-說明書 三分之一的藥物分別從腎臟和糞便/ 膽汁途徑代謝，剩余三分之一轉變為無活性的代謝產物。隨著腎功能損傷的加重，利伐沙班的腎臟清除率下降。 利伐沙班部分從肝臟代謝，嚴重肝臟疾病的患者應避免使用。 增

6、加出血危險因素包括高齡、低體重患者以及腎功能不全低體重患者以及腎功能不全。下列情況不推薦使用利伐沙班下列情況不推薦使用利伐沙班 1.安裝人工心臟瓣膜的患者：安裝人工心臟瓣膜的患者：此類患者用藥的安全性和有效性尚不明確，故不推薦使用。 2.血流動力學不穩定的急性肺栓塞患者、可能接受溶栓治療或肺動脈栓子切除術的肺栓塞血流動力學不穩定的急性肺栓塞患者、可能接受溶栓治療或肺動脈栓子切除術的肺栓塞患者：患者：不推薦以上患者將本藥作為普通肝素的緊急替代療法。 3.先天性或獲得性出血性疾病、未控制的嚴重高血壓、其他不伴活動期潰瘍但可導致出血先天性或獲得性出血性疾病、未控制的嚴重高血壓、其他不伴活動期潰瘍但可

7、導致出血并發癥的胃腸道疾病并發癥的胃腸道疾病(如炎癥性腸病、食管炎、胃炎、胃食管反流病如炎癥性腸病、食管炎、胃炎、胃食管反流病)、血管源性視網膜病、支、血管源性視網膜病、支氣管擴張癥、有肺出血史者：氣管擴張癥、有肺出血史者：不推薦以上患者使用本藥。-uptodate對駕駛及操作機器能力的影響對駕駛及操作機器能力的影響 利伐沙班對駕車和機械操作能力的影響很小。 曾報告過暈厥(頻率：少見)和頭暈(頻率：常見)等不良反應。患者出現這些不良反應時，不宜駕車或操作機械。-說明書 (三三) 初始劑量初始劑量1 1. 預防擇期髖關節或預防擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者的靜脈血栓形成膝關節置換手術成年患者

8、的靜脈血栓形成 推薦劑量為口服利伐沙班10mg，每日1次。如傷口已止血，首次用藥時間應在手術后如傷口已止血，首次用藥時間應在手術后610小時之間。小時之間。 2. 治療治療DVT，降低急性，降低急性DVT后后DVT復發和復發和PE的風險。的風險。 3. 用于非瓣膜性房顫成年患者，降低卒中和全身性栓塞的風險。用于非瓣膜性房顫成年患者，降低卒中和全身性栓塞的風險。 推薦劑量是20mg每日一次，該劑量同時也是最大推薦劑量。對于低體重和高齡(75歲)的患者，醫師可根據患者的情況，酌情使用15mg每日一次。劑量方案最大日劑量第1-21天15mg每日兩次30mg第22天和以后20mg每日一次20mg 如果

9、發生漏服，患者應立即服用利伐沙班，并于次日繼續接受每日一次給藥。不應為了彌如果發生漏服，患者應立即服用利伐沙班，并于次日繼續接受每日一次給藥。不應為了彌補漏服的劑量而在一日之內將劑量加倍。補漏服的劑量而在一日之內將劑量加倍。 (四四) 監測頻率監測頻率： 臨床試驗證實，利伐沙班抗凝作用可預測性好、治療窗寬、多次給藥后無蓄積、與藥物和食物相互作用少、無需常規監測凝血指標。臨床常用指標，如凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶原時間(APTT)、國際標準化比值(INR)等不能反映利伐沙班的抗凝作用，不建議服用利伐沙班的患者進行上述檢測。 盡管服用利伐沙班無需常規監測凝血功能，但是在特殊情況下，如疑似

10、過量、急診手術、發生嚴重出血事件、需要溶栓或者可疑依從性差，可測定抗可測定抗Xa因子活性或敏感性試劑測定因子活性或敏感性試劑測定PT評評估利伐沙班的抗凝作用和出血風險，測定時應注明采血時間。服藥估利伐沙班的抗凝作用和出血風險，測定時應注明采血時間。服藥24h測為峰濃度，而下次服測為峰濃度，而下次服藥前測為谷濃度。藥前測為谷濃度。-利伐沙班臨床應用中國專家建議利伐沙班臨床應用中國專家建議-非瓣膜病心房顫動卒中預防分冊非瓣膜病心房顫動卒中預防分冊(2013)） (五五) 外科圍手術期的使用外科圍手術期的使用3 1. 術前：術前：長期服用利伐沙班的患者，如擬行擇期手術，建議停用利伐沙班24h后手術。

11、如需急診手術，應停止利伐沙班后至少12h(最好24h)；如不能等待停藥12h后進行，可檢測抗Xa活性，并權衡出血風險和急診手術必要性。(說明書要求至少為24h)。 低出血風險時，如體表膿腫切開或簡單拔牙(不超過3顆)，無需停藥。但應盡量避免在利伐沙班給藥后24h進行有創操作。 2. 術后：術后：手術(擇期或急診手術)或有創操作后，如果臨床情況穩定，且止血充分，可于術后812h恢復利伐沙班給藥，無需使用其他抗凝藥物進行橋接。 -利伐沙班臨床應用中國專家建議利伐沙班臨床應用中國專家建議-非瓣膜病心房顫動卒中預防分冊非瓣膜病心房顫動卒中預防分冊(2013)）-uptodate 如果需要接受有創性操作

12、或手術治療，在情況允許并基于醫生的臨床判斷下，應在利伐沙班停藥至少至少24小時之后小時之后再實施干預。 如不能將這一操作推遲，應權衡出血風險升高與干預的緊急性。 有創性操作或手術完成之后 ，如臨床狀況允許且已達到充分止血，應盡早重新開始利伐沙班治療。 年輕患者利伐沙班末次給藥至少年輕患者利伐沙班末次給藥至少18小時后，老年患者至少小時后，老年患者至少26小時后才能取出硬膜外導管。小時后才能取出硬膜外導管。取出導管取出導管6小時后才能服用利伐沙班。小時后才能服用利伐沙班。 如果進行了創傷性穿刺，利伐沙班給藥需延遲如果進行了創傷性穿刺，利伐沙班給藥需延遲24小時。小時。 -說明書說明書 (六六)

13、藥物相互作用藥物相互作用2 1. 藥物藥物-藥物相互作用藥物相互作用 (1) P-糖蛋白糖蛋白(P-gp)和細胞色素和細胞色素P450(CYP) 3A4雙重抑制藥雙重抑制藥(如酮康唑、利托那韋、如酮康唑、利托那韋、克拉霉素克拉霉素、紅霉素紅霉素)、中效、中效CYP 3A4抑制藥抑制藥(如如氟康唑氟康唑)： 結果：合用可增加本藥的暴露量和療效，暴露量顯著增加可能增加出血的風險。 處理：本藥應避免與P-gp和強效CYP 3A4雙重抑制藥(如酮康唑、伊曲康唑、洛匹那韋/利托那韋、利托那韋、茚地那韋、考尼伐坦)合用。-uptodate (2) 其他可削弱止血作用的藥物其他可削弱止血作用的藥物如非甾體類

14、抗炎藥如非甾體類抗炎藥(NSAIDs)(阿司匹林阿司匹林等等)、血小、血小板聚集抑制藥板聚集抑制藥(氯吡格雷氯吡格雷等等)、其他抗凝藥、纖溶藥、選擇性、其他抗凝藥、纖溶藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制藥、羥色胺再攝取抑制藥、5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制藥和去甲腎上腺素再攝取抑制藥： 結果：合用可增加出血的風險。 處理：本藥應避免與其他抗凝藥合用，除非利大于弊；本藥與NSAIDs、血小板聚集抑制藥合用時，對任何失血的癥狀和體征應立即進行評估。 (3) P-gp和強效和強效CYP 3A4雙重誘導藥雙重誘導藥(如如卡馬西平、苯妥英、利福平卡馬西平、苯妥英、利福平、圣約翰草、圣約翰草)： 結果：合用

15、可降低本藥的暴露量高達50%，可能減弱療效。 處理：避免合用。-uptodate 2. 藥物藥物-食物相互作用食物相互作用 結果：無論空腹或飽腹狀態下，本藥劑量為10mg時的絕對生物利用度均較高(80%-100%)，且食物對本藥的AUC或Cmax無明顯影響。在空腹狀態下，更高劑量時本藥的生物利用度和吸收率隨劑量增加而降低，與食物同服后生物利用度增加。在飽腹狀態下，本藥的吸收與劑量成正比。 處理：本藥劑量為本藥劑量為10mg時可與或不與食物同服，但劑量為時可與或不與食物同服，但劑量為15mg和和20mg時，應與時，應與食物同服。食物同服。 利伐沙班利伐沙班10mg可與食物同服，也可以單獨服用。利

16、伐沙班可與食物同服，也可以單獨服用。利伐沙班15mg或或20mg片劑應與食物同服。片劑應與食物同服。 壓碎的壓碎的10mg、15 mg或或20 mg利伐沙班片在水或蘋果醬中可利伐沙班片在水或蘋果醬中可穩定長達穩定長達4小時小時。體外相容性研。體外相容性研究表明，利伐沙班沒有從混懸液中吸附至究表明，利伐沙班沒有從混懸液中吸附至PVC或硅膠鼻胃管。或硅膠鼻胃管。-uptodate (七七) 藥物過量藥物過量 曾報告過少數用藥過量病例(最高達600mg)，但沒有出血并發癥或其他不良反應。由于吸收程度有限，因此給予50mg或更高的超治療劑量利伐沙班之后，預期會觀察到上限效應，平均血漿暴露水平不會進一步升高。 尚無對抗利伐沙班藥效的特異性拮抗劑。利伐沙班用藥過量后可考慮使用活性炭尚無對抗利伐沙班藥效的特異性拮抗劑。利伐沙班用藥過量后可考慮使用活性炭減少其吸收。減少其吸收。-說明書說明書 華法林華法林/VKA 重復給予活性炭 維生素K 靜注(避免用劑量超過10mg維生素K)，起效12-24小時。 新鮮冰凍血漿(FFP)