1、目目 錄錄細胞信息傳遞細胞信息傳遞第第 十十 五五 章章Cell Communication and Signal Transduction目目 錄錄概概 述述單細胞生物單細胞生物 直接作出反應直接作出反應多細胞生物多細胞生物 通過細胞間復雜的信號傳遞通過細胞間復雜的信號傳遞系統來傳遞信息，從而調控機體活動。系統來傳遞信息，從而調控機體活動。外界環境變化時外界環境變化時目目 錄錄細胞信息傳遞方式細胞信息傳遞方式 通過相鄰細胞的直接接觸通過相鄰細胞的直接接觸 通過細胞分泌各種化學物質來調節其他細通過細胞分泌各種化學物質來調節其他細胞的代謝和功能胞的代謝和功能具有調節細胞生命活動的化學物質稱為具有

2、調節細胞生命活動的化學物質稱為信息物質信息物質目目 錄錄跨膜信號轉導的一般步驟跨膜信號轉導的一般步驟特定的細胞釋放信息物質特定的細胞釋放信息物質信息物質經擴散或血循環到達靶細胞信息物質經擴散或血循環到達靶細胞與靶細胞的受體特異性結合與靶細胞的受體特異性結合受體對信號進行轉換并啟動細胞內信使系統受體對信號進行轉換并啟動細胞內信使系統靶細胞產生生物學效應靶細胞產生生物學效應目目 錄錄 第第 一一 節節 信信 息息 物物 質質Signal Molecules目目 錄錄 一、細胞間信息物質一、細胞間信息物質定義定義細胞間信息物質細胞間信息物質( (extracellular signal molecu

3、les)是是由細胞分泌的調節靶細胞生命活動的由細胞分泌的調節靶細胞生命活動的化學物質的統稱，化學物質的統稱，又稱作第一信使。又稱作第一信使。目目 錄錄 化學性質化學性質* * 蛋白質和肽類（如生長因子、細胞因子、胰蛋白質和肽類（如生長因子、細胞因子、胰島素等）島素等）* * 氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲狀腺素、氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲狀腺素、腎上腺素等）腎上腺素等）* * 類固醇激素（如糖皮質激素、性激素等）類固醇激素（如糖皮質激素、性激素等）* * 脂酸衍生物（如前列腺素）脂酸衍生物（如前列腺素）* * 氣體（如一氧化氮、一氧化碳）等氣體（如一氧化氮、一氧化碳）等目目 錄錄（一）神經

4、遞質（一）神經遞質又稱突觸分泌信號又稱突觸分泌信號( (synaptic signal) )特點特點由由神經元細胞神經元細胞分泌；分泌；通過通過突觸間隙突觸間隙到達下一個神經細胞；到達下一個神經細胞；作用時間較短。作用時間較短。例如：例如： 乙酰膽堿、去甲腎上腺素等乙酰膽堿、去甲腎上腺素等分分 類類目目 錄錄（二）（二） 內分泌激素內分泌激素又稱內分泌信號又稱內分泌信號( (endocrine signal) )特點特點由特殊分化的由特殊分化的內分泌細胞內分泌細胞分泌分泌 ；通過通過血液循環血液循環到達靶細胞到達靶細胞 ；大多數作用時間較長。大多數作用時間較長。 例如例如胰島素、甲狀腺素、腎上

5、腺素等胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等目目 錄錄按內分泌激素的化學組成分為按內分泌激素的化學組成分為含氮激素含氮激素如如腎上腺素、甲狀腺、腎上腺素、甲狀腺、 促甲狀腺激素促甲狀腺激素 、胰高血糖素、胰島素、生長激素等胰高血糖素、胰島素、生長激素等 類固醇激素類固醇激素如如性激素、皮質醇、醛固酮等性激素、皮質醇、醛固酮等 按激素受體的分布部位按激素受體的分布部位 ：胞內受體激素胞內受體激素: : 甲狀腺素、類固醇激素甲狀腺素、類固醇激素 胞膜受體激素胞膜受體激素: : 除甲狀腺素外其他的含氮激素除甲狀腺素外其他的含氮激素 目目 錄錄（三）局部化學介質（三）局部化學介質又稱又稱旁分泌信號旁分泌信號(p

6、aracrine signal 特點特點由體內某些由體內某些普通細胞普通細胞分泌；分泌； 不進入血循環，通過不進入血循環，通過擴散作用擴散作用到達附近到達附近的靶細胞；的靶細胞；一般作用時間較短。一般作用時間較短。例如例如生長因子、前列腺素等。生長因子、前列腺素等。目目 錄錄（四）氣體信號（四）氣體信號 例如例如* NO合酶（合酶（NOS）通過氧化）通過氧化L-精氨酸的胍基精氨酸的胍基而產生而產生NO *血紅素單加氧酶氧化血紅素產生的血紅素單加氧酶氧化血紅素產生的CO 目目 錄錄其他其他 有些細胞間信息物質能對同種細胞或有些細胞間信息物質能對同種細胞或分泌細胞自身起調節作用，稱為分泌細胞自身起

7、調節作用，稱為自分泌信自分泌信號號(autocrine signal)有些細胞間信息物質可在不同的個有些細胞間信息物質可在不同的個體間傳遞信息，如昆蟲的性激素。體間傳遞信息，如昆蟲的性激素。目目 錄錄 二、細胞內信息物質二、細胞內信息物質定定 義義細胞內信息物質細胞內信息物質(intracellular signal molecules)(intracellular signal molecules) 第一信號物質經轉導刺激細胞內產生的傳第一信號物質經轉導刺激細胞內產生的傳遞細胞調控信號的化學物質。遞細胞調控信號的化學物質。目目 錄錄化學性質化學性質無機離子：如無機離子：如 Ca2+ 脂類衍生

8、物：如脂類衍生物：如DAG、Cer糖類衍生物：如糖類衍生物：如IP3核苷酸：如核苷酸：如cAMP、cGMP信號蛋白分子信號蛋白分子目目 錄錄第三信使第三信使(third messenger) 負責細胞核內外信息傳遞的物質，又稱負責細胞核內外信息傳遞的物質，又稱為為DNA結合蛋白，是一類可與靶基因特異序結合蛋白，是一類可與靶基因特異序列結合的核蛋白，能調節基因的轉錄。如立早列結合的核蛋白，能調節基因的轉錄。如立早基因基因(immediate-early gene)的編碼蛋白質的編碼蛋白質 。在細胞內傳遞信息的小分子物質，如：在細胞內傳遞信息的小分子物質，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cA

9、MP、cGMP、花、花生四烯酸及其代謝產物等。生四烯酸及其代謝產物等。第二信使第二信使(secondary messenger)細胞間信息物質影響細胞功能的途徑細胞間信息物質影響細胞功能的途徑種類種類 信息物質信息物質受體受體 引起細胞內的變化引起細胞內的變化神經神經遞質遞質乙酰膽堿、谷氨酸、乙酰膽堿、谷氨酸、 氨基丁酸氨基丁酸質膜質膜受體受體影響離子通道關閉影響離子通道關閉生長生長因子因子類胰島素樣生長因類胰島素樣生長因 -1、表皮生長因子、表皮生長因子、 血血小板衍生生長因子小板衍生生長因子質膜質膜受體受體引起酶蛋白和功能蛋白的引起酶蛋白和功能蛋白的磷酸化和去磷酸化，改變磷酸化和去磷酸化，

10、改變細胞的代謝和基因表達細胞的代謝和基因表達激素激素蛋白質、多肽及氨基蛋白質、多肽及氨基酸衍生物類激素酸衍生物類激素類固醇激素、甲狀腺類固醇激素、甲狀腺素素質膜質膜受體受體胞內胞內受體受體同上同上調節調節轉錄轉錄維生維生素素 維生素維生素A、維生素、維生素D 胞內胞內受體受體 同上同上 目目 錄錄目目 錄錄第第 二二 節節 受受 體體Receptor目目 錄錄能與受體呈特異性結合的生物活性分子能與受體呈特異性結合的生物活性分子則稱則稱 配體配體(ligand)。受體的定義受體的定義是細胞膜上或細胞內能特別識別生物活是細胞膜上或細胞內能特別識別生物活性分子并與之結合的成分，它能把識別和接性分子并

11、與之結合的成分，它能把識別和接受的信號正確無誤地放大并傳遞到細胞內部，受的信號正確無誤地放大并傳遞到細胞內部，進而引起生物學效應的特殊蛋白質，個別是進而引起生物學效應的特殊蛋白質，個別是糖脂。糖脂。 根據細胞定位根據細胞定位一、受體的分類、一般結構與功能一、受體的分類、一般結構與功能存在于存在于細胞質膜細胞質膜上的受體，絕大部分是鑲上的受體，絕大部分是鑲嵌糖蛋白。根據其結構和轉換信號的方式又分嵌糖蛋白。根據其結構和轉換信號的方式又分為三大類：為三大類：離子通道受體離子通道受體，G蛋白偶聯受體蛋白偶聯受體和和單跨膜受體單跨膜受體。（一）膜受體（一）膜受體(membrane receptor)目目

12、 錄錄目目 錄錄1. 環狀受體環狀受體 配體依賴性離子通道配體依賴性離子通道 乙酰膽堿受體乙酰膽堿受體2. G 蛋白偶聯受體蛋白偶聯受體(G-protein coupled receptors, GPCRs)又稱七個跨膜又稱七個跨膜 螺旋受體螺旋受體/ /蛇型受體蛇型受體(serpentine receptor) G蛋白偶聯受體的結構蛋白偶聯受體的結構矩型代表矩型代表 -螺旋，螺旋， N端被糖基化，端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕櫚酰化。端的半胱氨酸被棕櫚酰化。目目 錄錄目目 錄錄受體結構的特點受體結構的特點* * 受體的受體的N N端可端可有不同的有不同的糖基化。糖基化。 * * 受體內有一些

13、高度保守的半胱氨酸殘基，受體內有一些高度保守的半胱氨酸殘基，對維持受體的結構起到關鍵作用。對維持受體的結構起到關鍵作用。 * * 胞內的第二和第三個環能與胞內的第二和第三個環能與G-G-蛋白相偶聯蛋白相偶聯 。 目目 錄錄* C-末端的高度保守的末端的高度保守的Cys殘基在腎上腺素殘基在腎上腺素能能受體、腎上腺素能受體、腎上腺素能受體和視紫質受體中受體和視紫質受體中可被棕櫚酰化，可穩定受體胞內部分的三級可被棕櫚酰化，可穩定受體胞內部分的三級結構。結構。 * 受體的受體的C-末端和胞內第三環含有多個末端和胞內第三環含有多個Thr和和Ser殘基可被磷酸化，與抑制蛋白殘基可被磷酸化，與抑制蛋白-視紫

14、視紫紅質抑制蛋白（紅質抑制蛋白（arrestin）結合）結合 ，使受體不，使受體不能再活化能再活化G蛋白而失活。蛋白而失活。 目目 錄錄 G G蛋白蛋白(guanylate binding protein)是一類和是一類和GTPGTP或或GDPGDP相結合、位于細胞膜相結合、位于細胞膜胞漿面的外周蛋白，由胞漿面的外周蛋白，由 、 、 三個亞基組成。三個亞基組成。有兩種構象：有兩種構象：非活化型非活化型；活化型活化型兩種兩種G蛋白的活性型和非活性型的互變蛋白的活性型和非活性型的互變目目 錄錄目目 錄錄RHACGDPGTP腺苷酸環化酶腺苷酸環化酶ACATPcAMP目目 錄錄信息傳遞過程中的蛋白信息

15、傳遞過程中的蛋白s s s s 激活腺苷酸環化酶激活腺苷酸環化酶i i i i抑制腺苷酸環化酶抑制腺苷酸環化酶p p p p激活磷脂酰肌醇的特異磷脂酶激活磷脂酰肌醇的特異磷脂酶o o* * o o 大腦中主要的蛋白大腦中主要的蛋白, ,可調節離子通道可調節離子通道T T * * * * 激活視覺激活視覺蛋白的類型蛋白的類型 亞基亞基功功能能s s s s 激活腺苷酸環化酶激活腺苷酸環化酶i i i i抑制腺苷酸環化酶抑制腺苷酸環化酶p p p p激活磷脂酰肌醇的特異磷脂酶激活磷脂酰肌醇的特異磷脂酶o o* * o o 大腦中主要的蛋白大腦中主要的蛋白, ,可調節離子通道可調節離子通道T T *

16、 * * * 激活視覺激活視覺蛋白的類型蛋白的類型 亞基亞基功功能能* *o o表示另一種表示另一種(other)(other)T T：傳導素：傳導素 (transductin)目目 錄錄 此類受體的信息傳遞可歸納為此類受體的信息傳遞可歸納為 激素激素 受體受體蛋白蛋白酶酶 第二信使第二信使蛋白激酶蛋白激酶酶或其他功能蛋白酶或其他功能蛋白 生物學效應生物學效應3. 單個跨膜單個跨膜 螺旋受體螺旋受體 含含TPK結構域的受體結構域的受體EGF:表皮生長因子表皮生長因子 IGF-1:胰島素樣生長因子胰島素樣生長因子PDGF:血小板衍生生長因子血小板衍生生長因子 FGF:成纖維細胞生長因子成纖維細胞

17、生長因子目目 錄錄與配體結合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰與配體結合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰島素受體島素受體 insulin growth factor receptor, IGF-R 表皮生長因子受體表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGF-R)。與配體結合后，可與酪氨酸蛋白激酶偶聯而與配體結合后，可與酪氨酸蛋白激酶偶聯而表現出酶活性，如生長激素受體、干擾素受體。表現出酶活性，如生長激素受體、干擾素受體。非酪氨酸蛋白激酶受體型非酪氨酸蛋白激酶受體型酪氨酸蛋白激酶受體型（催化型受體）酪氨酸蛋白激酶受體型（催化型受體）目目 錄錄目目 錄錄

18、自身磷酸化自身磷酸化(autophosphorylation) 當配體與單跨膜螺旋受體結合后，催化型當配體與單跨膜螺旋受體結合后，催化型受體受體( (catalytic receptor) )大多數發生二聚化，二大多數發生二聚化，二聚體的酪氨酸蛋白激酶聚體的酪氨酸蛋白激酶( (tyrosine protein kinase, TPK) )被激活，彼此使對方的某些酪氨酸殘基磷被激活，彼此使對方的某些酪氨酸殘基磷酸化，這一過程稱為自身磷酸化。酸化，這一過程稱為自身磷酸化。該型受體與細胞的增殖、分化、分裂及癌變有關該型受體與細胞的增殖、分化、分裂及癌變有關 目目 錄錄* 受體跨膜區由受體跨膜區由22

19、26個氨基酸殘基構成一個氨基酸殘基構成一個個-螺旋，高度疏水。螺旋，高度疏水。 * 胞外區為配體結合部位。胞外區為配體結合部位。 * 胞內區為酪氨酸蛋白激酶功能區（又稱胞內區為酪氨酸蛋白激酶功能區（又稱SH1, Scr homology 1 domain，與，與Src的酪氨酸蛋的酪氨酸蛋白激酶區同源）白激酶區同源） 位于位于C末端，包括末端，包括ATP結合結合和底物結合兩個功能區。和底物結合兩個功能區。 受體結構受體結構目目 錄錄* * 該受體的下游常含有該受體的下游常含有 SH2結構域結構域能與酪氨酸殘基磷酸化的多肽鏈結合能與酪氨酸殘基磷酸化的多肽鏈結合 SH3結構域結構域能與富含脯氨酸的肽

20、段結合能與富含脯氨酸的肽段結合 PH結構域結構域(pleckstrin homology domain) 識別具有磷酸化的絲氨酸和蘇氨酸的短識別具有磷酸化的絲氨酸和蘇氨酸的短肽，并能與肽，并能與G蛋白的蛋白的復合物結合復合物結合 ,還能還能與帶電的磷脂結合與帶電的磷脂結合 TGF的的型和型和型受體型受體 目目 錄錄4. 具有鳥嘌呤環化酶活性的受體具有鳥嘌呤環化酶活性的受體 胞外胞外胞內胞內膜受體膜受體可溶性受體可溶性受體PKH GCGC 具有鳥苷酸環化酶活性的受體結構具有鳥苷酸環化酶活性的受體結構 PKH：激酶樣結構域：激酶樣結構域 GC： 鳥苷酸環化酶結構域鳥苷酸環化酶結構域目目 錄錄目目

21、錄錄 受體的結構受體的結構（二）胞內受體（二）胞內受體(intracellular receptor)位于位于細胞漿和細胞核細胞漿和細胞核中的受體，全部為中的受體，全部為DNA結合蛋白結合蛋白。高度可變區高度可變區位于位于N端，具有轉錄活性端，具有轉錄活性DNA結合區結合區含有鋅指結構含有鋅指結構激素結合區激素結合區位于位于C端，結合激素、熱休克蛋端，結合激素、熱休克蛋白，使受體二聚化，激活轉錄白，使受體二聚化，激活轉錄鉸鏈區鉸鏈區核受體結構示意圖核受體結構示意圖目目 錄錄目目 錄錄 相關配體相關配體類固醇激素、甲狀腺素和維甲酸等類固醇激素、甲狀腺素和維甲酸等 功功 能能 多為反式作用因子，當

22、與相應配體結合多為反式作用因子，當與相應配體結合后，能與后，能與DNA的順式作用元件結合，調節基的順式作用元件結合，調節基因轉錄。因轉錄。目目 錄錄 二、受體作用的特點二、受體作用的特點 高度專一性高度專一性 高度親和力高度親和力 可飽和性可飽和性 特定的作用模式特定的作用模式 可逆性可逆性配體濃度配體濃度受體飽和度（）受體飽和度（）配體受體結合曲線配體受體結合曲線目目 錄錄 三、受體活性的調節三、受體活性的調節 磷酸化與脫磷酸化作用磷酸化與脫磷酸化作用 膜磷脂的代謝的影響膜磷脂的代謝的影響 酶促水解作用酶促水解作用 蛋白的調節蛋白的調節目目 錄錄第第 三三 節節信息的傳遞途徑信息的傳遞途徑

23、Signal Transduction Pathway目目 錄錄 一、膜受體介導的信息傳遞一、膜受體介導的信息傳遞 cAMP- 蛋白激酶途徑蛋白激酶途徑 Ca2+- 依賴性蛋白激酶途徑依賴性蛋白激酶途徑 cGMP- 蛋白激酶途徑蛋白激酶途徑 酪氨酸蛋白激酶途徑酪氨酸蛋白激酶途徑 核因子核因子 途徑途徑 TGF-途徑途徑 目目 錄錄（一）（一）cAMP - 蛋白激酶途徑蛋白激酶途徑組成組成胞外信息分子，受體，胞外信息分子，受體，G G蛋白，蛋白，腺苷酸環腺苷酸環化酶化酶 (adenylate cyclase，AC)， cAMP，蛋白蛋白激酶激酶 A A(protein kinase A，PKA)

24、目目 錄錄1. cAMP 的合成與分解的合成與分解PPiATPACMg2+cAMP5 -AMP 磷酸二酯酶磷酸二酯酶H2OMg2+目目 錄錄NOCH2OOHONNNNH2POOHcAMPNOCH2OOHOHNNNNH2POOHOPOOHOPOOHOHATPACPPiNOCH2OOHOHNNNNH2POOHOHAMPPDEH2O磷酸二酯酶磷酸二酯酶(phosphodiesterase, PDE)腺苷酸環化酶腺苷酸環化酶(adenylate cyclase,AC)2cAMP的作用機理的作用機理PKA的激活的激活R 調節亞基調節亞基 C 催化亞基催化亞基目目 錄錄目目 錄錄RR（cAMP-depen

25、dent protein kinase，PKA）R： 調節亞基調節亞基C： 催化亞基催化亞基cAMP蛋白激酶蛋白激酶A目目 錄錄3PKA的作用的作用 對代謝的調節作用對代謝的調節作用通過對效應蛋白的磷酸化作用，實現其調通過對效應蛋白的磷酸化作用，實現其調節功能。節功能。 磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶ATP磷酸化酶磷酸化酶磷酸化酶磷酸化酶ATP PPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPPi PKA抑制物抑制物a抑制物抑制物b ATP磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶PPi腎上腺素對糖腎上腺素對糖原代謝的影響原代謝的影響 腎上腺素腎上腺素 受體受體 腎上腺素腎上腺素

26、 受體復合物受體復合物激活激活蛋白蛋白 激活激活ACATPcAMPPKA 目目 錄錄目目 錄錄受受cAMP調控的基因中，在其轉錄調控區有一調控的基因中，在其轉錄調控區有一共同的共同的DNA序列序列(TGACGTCA)，稱為，稱為cAMP應答元應答元件件(cAMP response element , CRE)。可與可與cAMP應答元件結合蛋白應答元件結合蛋白 (cAMP response element bound protein,CREB)相互作用而調節此基相互作用而調節此基因的轉錄。因的轉錄。(2) 對基因表達的調節作用對基因表達的調節作用目目 錄錄GsACATPcAMPCCRRCC 蛋蛋

27、 白白 磷磷 酸酸 化化RR 2cAMP2cAMPCREBNPi Pi Pi 轉錄活化域轉錄活化域DNA結合域結合域細胞膜細胞膜核核 膜膜目目 錄錄結構基因結構基因細細胞胞核核PiPiPiPiDNA蛋白質蛋白質目目 錄錄PKA 對底物蛋白的磷酸化作用對底物蛋白的磷酸化作用組蛋白組蛋白失去對轉錄失去對轉錄轉錄，促進轉錄，促進的阻遏作用的阻遏作用蛋白質的合成蛋白質的合成核蛋白體蛋白核蛋白體蛋白 加速翻譯加速翻譯促進蛋白質的合成促進蛋白質的合成細胞膜蛋白細胞膜蛋白膜蛋白構象及膜蛋白構象及改變膜對水及離子改變膜對水及離子功能改變功能改變通道的通透性通道的通透性微管蛋白微管蛋白構象和功能改變構象和功能改

28、變 影響細胞分泌影響細胞分泌心肌肌原蛋白心肌肌原蛋白 易與易與CaCa2+2+結合結合加強心肌收縮加強心肌收縮底物蛋白底物蛋白磷酸化的后果磷酸化的后果生理意義生理意義組蛋白組蛋白失去對轉錄失去對轉錄轉錄，促進轉錄，促進的阻遏作用的阻遏作用蛋白質的合成蛋白質的合成核蛋白體蛋白核蛋白體蛋白 加速翻譯加速翻譯促進蛋白質的合成促進蛋白質的合成細胞膜蛋白細胞膜蛋白膜蛋白構象及膜蛋白構象及改變膜對水及離子改變膜對水及離子功能改變功能改變通道的通透性通道的通透性微管蛋白微管蛋白構象和功能改變構象和功能改變 影響細胞分泌影響細胞分泌心肌肌原蛋白心肌肌原蛋白 易與易與CaCa2+2+結合結合加強心肌收縮加強心肌

29、收縮底物蛋白底物蛋白磷酸化的后果磷酸化的后果生理意義生理意義目目 錄錄（二）（二）Ca2+依賴性蛋白激酶途徑依賴性蛋白激酶途徑1. Ca2+ 磷脂依賴性蛋白激酶途徑磷脂依賴性蛋白激酶途徑組成組成胞外信息分子，胞外信息分子，G蛋白蛋白蛋白激酶蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)磷脂酶磷脂酶C(phospholipase C, PLC)甘油二脂甘油二脂(diacylglycerol, DAG)三磷酸肌醇三磷酸肌醇( inositol 1, 4, 5 triphosphate, IP3 )目目 錄錄(1) DAG，IP3的生物合成和功能的生物合成和功能PIP2PLCDAG + I

30、P目目 錄錄除除PLC能特異性地水解能特異性地水解PIP2生成生成DAG外，還可通過下面途徑生成外，還可通過下面途徑生成DAG 。磷脂酰膽堿磷脂酰膽堿(PC) 磷脂酸磷脂酸(PA)+膽堿膽堿 DAG 磷脂酶磷脂酶D(PLD) 目目 錄錄 DAG，IP3的的 功功 能能DAG：在磷脂酰絲氨酸和：在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協同下激協同下激活活PKCIP3 ：與內質網和肌漿網上的受體結合，促：與內質網和肌漿網上的受體結合，促使細胞內使細胞內 Ca2+釋放釋放目目 錄錄(2) PKC 的結構與生理功能的結構與生理功能 結構與分型：其氨基酸序列有四個保守區結構與分型：其氨基酸序列有四個保守區（C1、C2、

31、C3、C4 )和可變區（），分為和可變區（），分為調節域調節域和和催化域催化域。C1：富含：富含 Cys，DAG、TPA 結合部位結合部位C2：Ca2+ 結合部位結合部位 調節域調節域C3：ATP 結合部位結合部位C4：結合底物并進行磷酸化轉移的場所：結合底物并進行磷酸化轉移的場所 催化域催化域目目 錄錄 分分 類類CaCa2+2+ 依賴型依賴型： ， ， ，CaCa2+2+ 非依賴型非依賴型： 、 、 、 、 調節域調節域 催化域催化域C1C2C3C4 ， ， C1C3C4 、 、 、 C3 C4C1目目 錄錄 調節基因表達調節基因表達PKC 對基因的活化分為對基因的活化分為早期反應早期反應

32、和和晚期反應晚期反應。 * PKC的生理功能的生理功能 調節代謝調節代謝活化的活化的PKC引起一系列靶蛋白的絲引起一系列靶蛋白的絲 、蘇氨酸、蘇氨酸殘基磷酸化。殘基磷酸化。靶蛋白包括：靶蛋白包括： 質膜受體、膜蛋白和多種酶。質膜受體、膜蛋白和多種酶。PKC 對基因的早期活化和晚期活化對基因的早期活化和晚期活化目目 錄錄目目 錄錄2. Ca2+鈣調蛋白依賴性蛋白激酶途徑鈣調蛋白依賴性蛋白激酶途徑受體、受體、G蛋白、蛋白、PLC、IP3、Ca2+、鈣調蛋白、鈣調蛋白、CaM激酶激酶( Ca2+ CaM激酶途徑激酶途徑 )鈣調蛋白鈣調蛋白(calmodulin , CaM)有四個有四個Ca2+結合位

33、點。與結合位點。與Ca2+一起激活一起激活CaM激酶，磷酸化多種功能蛋白質（絲、蘇激酶，磷酸化多種功能蛋白質（絲、蘇氨基酸殘基）。氨基酸殘基）。組成組成目目 錄錄（三）（三）cGMP-蛋白激酶蛋白激酶G途徑途徑受體，鳥苷酸環化酶受體，鳥苷酸環化酶(guanylate cyclase, GC)，cGMP, 蛋白激酶蛋白激酶G (protein kinase G，PKG)組成組成cGMP的合成和降解的合成和降解 GTPGMg2+PPicGMP 磷酸二酯酶磷酸二酯酶H2OCa2+ 或或 Mg2+5 - GMP目目 錄錄使有關蛋白或酶類的使有關蛋白或酶類的絲、蘇氨酸絲、蘇氨酸殘基磷酸化殘基磷酸化PKG

34、的功能的功能NOGCPKG 蛋白質磷酸化蛋白質磷酸化GCG蛋白蛋白GTPcGMP激素激素R胞胞 膜膜* 生理效應：如心鈉素、生理效應：如心鈉素、NO舒張血管平滑肌。舒張血管平滑肌。目目 錄錄 （四）酪氨酸蛋白激酶途徑（四）酪氨酸蛋白激酶途徑(tyrosine protein kinase, TPK)酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶分分 類類受體型受體型TPK（位于細胞質膜上）（位于細胞質膜上）如胰島素受體、生長因子受體及原癌如胰島素受體、生長因子受體及原癌基因（基因（erb-B、 kit、fins等）編碼的受體等）編碼的受體非受體型非受體型TPK（位于胞漿）（位于胞漿）如底物酶如底物酶JAK和原癌

35、基因（和原癌基因（src、yes、ber-abl等）編碼的等）編碼的TPK目目 錄錄1. 受體型受體型TPK-Ras-MAPK途徑途徑GRB2 (growth factor receptor bound protein 2）SH2 域域 (src homology 2 domain) 細胞內某些連接物蛋白共有的氨基酸序列，細胞內某些連接物蛋白共有的氨基酸序列，與原癌基因與原癌基因src編碼的酪氨酸蛋白激酶區同源，編碼的酪氨酸蛋白激酶區同源，該區域能識別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結合該區域能識別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結合。 組成：催化性受體，組成：催化性受體，GRB2, SOS, Ras蛋白蛋白

36、, Raf蛋白，蛋白，MAPK系統系統SH2SH3目目 錄錄 SOS (son of sevenless)富含脯氨酸，可與富含脯氨酸，可與SH3結合，促使結合，促使Ras的的GDP換成換成GTP。Ras蛋白蛋白：原癌基因產物，類似與：原癌基因產物，類似與G蛋白的蛋白的G 亞基亞基Raf蛋白蛋白：具有絲蘇氨酸蛋白激酶活性具有絲蘇氨酸蛋白激酶活性MAPK系統系統 (mitogen-activated protein kinase)包括包括MAPK、MAPK激酶（激酶（MAPKK）、）、MAPKK激酶（激酶（MAPKKK），是一組酶兼底物），是一組酶兼底物的蛋白分子。的蛋白分子。目目 錄錄 細胞外信號細胞外信號EGF、PDGF等等具具PTK活性的受體活性的受體GRB2 PSOS PRas-GTP PRaf調節其他蛋白活性調節其他蛋白活性MAPKKMAPK P P P細細胞胞核核反式作用因子反式作用因子調控基因表達調控基因表達細細胞胞膜膜二聚化二聚化目目 錄錄目目 錄錄2. JAKs-STAT途徑途徑* 非催化性受體非催化性受體* JAKs (janus kinases)* 信號轉導子和轉錄激動子信號轉導子和轉錄激動子 (signal transductors and activ