1、腫瘤的分子靶向治療腫瘤的分子靶向治療一、腫瘤治療開展趨勢腫瘤生物學特征侵襲性生長與轉移侵襲性生長與轉移宏宏 觀觀惡性增殖與無控生長惡性增殖與無控生長細細 胞胞遺傳學表型的改改動遺傳學表型的改改動分分 子子遺傳表型的改動遺傳表型的改動惡性增殖惡性增殖無控生長無控生長微環境改動微環境改動侵襲與轉移侵襲與轉移分子靶向治療分子靶向治療二、分子靶向治療21世紀腫瘤治療的戰略“尋覓與破壞尋覓與破壞Seek & Destroy“靶向與控制靶向與控制Target & ControlPro. Eschenbach NCIDr. Nevin Murray分子靶向治療概念Molecular Targ

2、eted Therapy分子靶向治療Molecular Targeted Therapy腫瘤靶向治療的典型靶點 KK 酪氨酸激酶受體抑制劑 (EGFR, c-erbB-2)信號傳導抑制劑新治療戰略信號傳導抑制劑新治療戰略 細胞內信號傳導的抑制劑(PKA, Ras, MAPK, PKC, COX-2)抗凋亡信號的阻滯(bcl-2, akt) 單克隆抗體單克隆抗體小分子抑制劑小分子抑制劑 血管生成抑制劑(VEGFR)優勢優勢:u加強化療及放療的細胞毒作用.u低毒.u更好的選擇性.u適宜長期治療.u口服給藥 (某些藥物).免疫效應細胞與補體偶聯核素或放射源偶聯毒素或細胞毒藥物影響信號通路：誘導凋亡單

3、抗類藥物抑瘤表示圖人類表皮生長因子受體家族人類表皮生長因子受體家族 ErbB受體家族和配體受體家族和配體HeregulinsEGFTGF-AmphiregulinBetacellulinHB-EGFNRG2NRG3HeregulinsBetacellulinErbB-1 (EGFR) ErbB-2 (HER2/neu) ErbB-3 (HER3)ErbB-4 (HER4)Fernandes et al, 2019. Moghal et al, 2019. Extracellular Ligand-binding DomainTyrosine Kinase DomainNo specific l

4、igands knownHer-2 like ligands靶向治療的主要方式理想的靶向治療候選藥分子靶向藥物的特點分子靶向治療的靶點腫瘤內科治療的靶點曾經進入我國臨床的EGFR抑制劑曾經進入我國臨床的VEGF抑制劑三、分子靶向藥物的分類分子靶向藥物的分類三、臨床運用分子靶向藥物應注 意的問題單獨運用或是結合運用特定人群的選擇3 療效評價靶向治療的療效預測生物化療的療效評價免疫治療與化療四、常用的分子靶向藥物通用名與商品名n，nErlotinib，Tarceva廠商、上市時間及地點結 構靶點及靶點檢測主要作用機制適 應 證用 法與化療合用主要副作用小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑表皮生長

5、因子受體EGFR)抗EGFR的單抗Erbitux抗HER-2單抗HerceptinBcr-Ab1酪氨酸激酶抑制劑Glivec)血管內皮生長因子受體抑制劑Avastin)抗CD20的單抗(Mebthera)泛素-蛋白體酶抑制劑Bortezomib分子靶向藥物與非小細胞肺癌分子靶向藥物與非小細胞肺癌分子靶向藥物與非小細胞肺癌1、EGFR家族抑制劑EGFR在人類癌癥中所扮演的角色人類腫瘤的EGFR表達情況 EGFR總結 EGFR 突變發現的意義吉非替尼Gefitinib,ZD-1839,IressaErlotinib(OSI-774,Tarceva)Erlotinib (OSI-774,Tarcev

6、a)2、EGFR家族單克隆抗體Cetuximab(IMC-C225,Erbitux)Transtumab(Herceptin,赫賽汀Transtumab(Herceptin,赫賽汀抗血管生成藥物腫瘤血管生成實際腫瘤新生血管構成4. 4. 血管新生血管新生1. 1. 促血管生成因子促血管生成因子3. 3. 內皮細胞增生遷移內皮細胞增生遷移2. 2. 對細胞外基質產生對細胞外基質產生蛋白降解作用蛋白降解作用毛細血管出芽毛細血管出芽新生血管生成參與腫瘤構成、生長、轉移的全程Adapted from Poon RT, et al. J Clin Oncol 2019;19:120725新生血管生成在腫

7、瘤開展過程的不同階段所扮演的角色新生血管生成在腫瘤開展過程的不同階段所扮演的角色惡變前期惡變前期惡性腫瘤惡性腫瘤腫瘤生長腫瘤生長血管侵襲血管侵襲微轉移處于微轉移處于休眠形狀休眠形狀明顯的轉移明顯的轉移( (腫瘤無血管腫瘤無血管) )( (血管新生開場血管新生開場) )( (腫瘤構成血管腫瘤構成血管) )( (腫瘤細胞進入血管內腫瘤細胞進入血管內) )( (遠道種植遠道種植) )( (再次構成新生血管再次構成新生血管) )腫瘤新生血管特點新生血管對腫瘤的作用 基質金屬蛋白酶抑制劑VEGF抑制劑VEGF抑制劑Bevacizumab(貝伐單抗，商品名Avastin)ZD6474內皮抑制素Endost

8、atin)沙利度胺thalidomide,反響停舒尼替尼(sunitinib,素坦) 索拉非尼索拉非尼Sorafenib , Sorafenib , 多吉美多吉美 多吉美在RAF激酶程度經過作用于RAF/MEK/ERK 抑制腫瘤細胞的增殖多吉美經過作用于內皮細胞外表受體酪氨酸激酶VEGFR 和PDGFR，抑制相關的信號級聯反響，抑制腫瘤血管生成Wilhelm SM et al. Clin Can Res. 2019;9 (suppl). Abstract A78.腫瘤細胞腫瘤細胞血管內皮細胞血管內皮細胞選擇性環氧化酶-2(COX-2)抑制劑選擇性環氧化酶-2(COX-2)抑制劑塞來昔(celecoxib)(商品名: