1、習題課（一）考試題型 1.名詞解釋 2.化合物合成（完成反應試20分，分子設計10分） 3.波譜解析（20分） 4.反應機理格氏試劑是有機金屬化合物中重要的一類化合物, 也是有機合成上的非常重要的試劑之一, 應用廣泛；格氏試劑與不同的物質反應, 可以合成烴類、醇類、酮類、醛類、酸類及金屬有機化合物等。一 格氏試劑1、格氏試劑的制備2、格氏試劑的組成及結構3、格氏試劑在有機合成中的應用 合成金屬有機化合物 合成亞磺酸 合成硫醇 合成酸類 合成酮類 合成醛類 合成醇類 合成烴類格氏試劑是把鎂屑放在無水醚中, 滴加鹵代烷而制得, 即:Mg + RX RMgX(C2H5)2O這一反應為1912 年諾貝

2、爾化學獎獲得者法國化學家格里尼亞所發現, 故烴基鹵化鎂稱為Grignard試劑,此類反應也稱為Grignard反應。格氏試劑的制備格氏試劑的組成及結構“RMgX”是習慣用的一種簡化表示格氏試劑的通式,真實的格氏試劑并非單分子烴基鹵化鎂(RMgX)在醚中的簡單溶液, 而是 R2Mg , MgX2 ,(RMgX) n等多種物質經過一個希蘭克轉化形成的一種動態平衡混合體系, 即2 RMgX R2Mg + MgX2在格氏試劑中, 乙醚, 也可以是苯、四氫吠喃或其他醚類，是起溶劑的作用，它能與格氏試劑絡合生成安定的溶劑化物即:(C2H5)2O : M : (C2H5)2RR格氏試劑相對穩定, 在無水的條

3、件下, 可以保持一段時間, 但它對有些化合物顯出很大的活性, 如:R- Mg+X + HOH R H + Mg(OH)X格氏試劑遇水分解, 故在制備保存、與其它試劑反應時都必須在無水的條件下進行格氏試劑在有機合成中的應用 -合成烴類HOHHXROHNH2HRC CHRCOOHRH +Mg(OH)XRH +MgX21.烷烴的合成：與活潑氫的反應RMgX +RH + Mg(OR)XRH + MgXNH2RH + MgXC CRRH + MgXOOCR格氏試劑在有機合成中的應用 -合成烴類RMgX + RCl R R + MgXCl1.烷烴的合成：與鹵化物的反應X2RMgX + 2AgBr R R

4、+ 2Ag + 2MgBr格氏試劑在有機合成中的應用 -合成烴類RCH CHCl + RMgXHC CCl + RMgXRC CH +XClMg2.烯烴的合成3.炔烴的合成RCH CHR + MgClX格氏試劑在有機合成中的應用 -合成烴類4.芳烴的合成B + RMgXXBrR + Mgr格氏試劑在有機合成中的應用 -合成醇類1.伯醇的合成與甲醛反應與環氧乙烷反應RMgX+ H2C ORCH2 OMgXRCH2CH2OH + Mg(OH)XH2OOH2CCH2RMgXRCH2CH2CH2OMgXRCH2OH + Mg(OH)X+H2O格氏試劑在有機合成中的應用 -合成醇類2.仲醇的合成：與醛反

5、應RCHOH + Mg(OH)XRCHO + RMgXR CHOMgXRH2OR格氏試劑在有機合成中的應用 -合成醇類3.叔醇的合成與酮反應格氏試劑在有機合成中的應用 -合成醇類3.叔醇的合成與酰氯反應XX格氏試劑在有機合成中的應用 -合成醛類1.與氫氰反應MgXllHO格氏試劑在有機合成中的應用 -合成醛類2.與甲酸反應格氏試劑在有機合成中的應用 -合成酮類1.與羧酸反應格氏試劑在有機合成中的應用 -合成酮類2.與烯酮反應格氏試劑在有機合成中的應用 -合成酸類1.與二氧化碳反應格氏試劑在有機合成中的應用 -合成酸類2.與酸酐反應格氏試劑在有機合成中的應用 -合成硫醇O格氏試劑在有機合成中的應

6、用 -合成亞磺酸格氏試劑在有機合成中的應用 -合成金屬有機化合物1.與活潑金屬反應2.與金屬鹵化物反應CdCl2 + 2RMgX R2Cd + 2MgXCl二 Diels-Alder 反應2010秋華東理工大學-王朝霞課件29OOOOOO20oCH+OOO100oC35oCCHOOO100oCOO+ 立體化學立體化學專一性很強的順式加成專一性很強的順式加成內向加成為主內向加成為主 1- 1-位取代的位取代的雙烯體雙烯體，與含有吸電子基的，與含有吸電子基的親雙親雙烯體烯體反應，主要產物是反應，主要產物是鄰位鄰位的。的。 2- 2-位取代的位取代的雙烯體雙烯體，與含有吸電子基的，與含有吸電子基的親

7、雙親雙烯體烯體反應，主要產物是反應，主要產物是對位對位的。的。三三 芳烴芳烴的的C-烴化烴化: Friedel-Crafts反應反應 Friedel-Crafts反應（簡稱F-C反應）是在三氯化鋁催化下由鹵代烴及酰鹵與芳香族化合物反應，在芳環上引入烴基及酰基。前者被稱為F-C烴化反應，后者被稱為F-C酰化反應。通過F-C烴化反應是制備烴基取代的苯、萘、酚、胺、芳香雜環類化合物的主要方法。1.反應機理F-C烴化反應是碳正離子對芳環的親電取代反應。其過程如下：RClAlCl3RCl AlCl3RAlCl4慢HR快HRAlCl4AlCl3HClAlCl4R返回本節返回本節2.主要影響因素（1）烴化試

8、劑 最常用的烴化試劑是鹵代烴（RX），其活性既取決于R的結構，又取決于X的性質。相同X，不同結構R的活性次序為：CH2X, CH2CHCH2XCXR2R1R3CR1R2XHR1CH2XCH3X R為芐基或烯丙基時最易反應，只需少量活性較差的催化劑（如ZnCl2）即可和苯反應，而氯甲烷必須用相當量的AlCl3進行催化并加熱，才能和芳環反應。 R相同，不同鹵原子取代的烴化試劑的活性與其置換反應的活性正好相反，即RFRClRBrRI。除鹵代烴外，還有醇、烯以及環氧乙烷，有時醛和酮也可用作烴化試劑。尤其用環氧乙烷為烴化劑時，生成-芳基乙醇，這在構建分子骨架及官能團的轉化中有非常重要的意義。 CH3CH

9、3OAlCl3CH3CH3CH2CH2OHr.t.CH2CH3CH2CHOSnCl4/CS210CH3CH2CHCH2OHC6H5(主) （2）芳香族化合物的結構 當芳環上含有給電子基時，反應容易。 當芳環上含有吸電子基時，反應必須在強烈的條件下才能進行。如硝基可阻止反應的進行，因而硝基苯可作F-C反應的溶劑。 烷氧基和胺基雖屬于給電子基，但氧原子和氮原子都能與催化劑形成絡合物，既降低了催化劑的活性，也降低了它們的給電子能力，這類化合物的反應很少用。 （3）催化劑 F-C烴化反應的催化劑為Lewis酸和質子酸。 常用的Lewis酸的活性順序如下： 無水三氯化鋁活性高、價格低而最常用。但它不宜用

10、于多電子的芳雜環如呋喃、噻吩等的烴化，因為即使在溫和的條件下，也能引起雜環的分解反應。 常用的質子酸的活性順序一般如下： AlCl3SbCl5FeCl3SnCl4TiCl4ZnCl2HFH2SO4P2O5H3PO4 由于Lewis酸和質子酸的腐蝕性均較強，反應時還要加入腐蝕性更大的鹽酸作助劑，并需在反應后使用大量的氫氧化鈉中和廢酸，因而生產過程產生大量的廢酸、廢渣、廢水和廢氣，環境污染十分嚴重。 近年來，固體酸催化劑的研究開發進展迅速。其中分子篩催化劑無毒、無腐蝕性、并可完全再生。整個過程避免了鹽酸和氫氧化鈉等腐蝕性物質的使用，基本消除了“三廢”的排放。獲得很好的經濟效益。 （4）溶劑 當芳烴

11、本身為液體時，如苯，可以過量使用，既可作反應物又兼作溶劑； 當芳烴為固體時，可用二硫化碳、石油醚、四氯化碳作溶劑； 對酚類化合物，則可用醋酸、石油醚、硝基苯以及苯作溶劑。 3應用應用F-C烴化反應時，還需注意以下幾個烴化反應時，還需注意以下幾個問題。問題。 （1）烴基的異構化 在制備長鏈伯烴基取代的芳烴時，通常通過?；磻?，先在芳環上引入酰基，再還原羰基而得到。烴基化產物容易產生重排，因此在不同的反應條件下可以得到不同的產物。避免生成多種烴基化產物的方法是使用過量的芳烴多鹵代烷用作烴化劑生成多環芳烴 （2）烴基的定位 低溫、低濃度、弱催化劑、反應時間短等，取代基進入的位置遵循親電取代反應的規律

12、； 若反應條件激烈，即用強催化劑、較高濃度、較高溫度、較長反應時間，特別是催化劑過量，則常得到較多非規律的產物。如：FeCl3CH3CH3ClorBF3AlCl3(過量)H3CCH3H3CCH3(主)(主) 4F-C烴化反應的應用烴化反應的應用 F-C烴化反應在藥物合成中的應用非常廣泛，烴化反應在藥物合成中的應用非常廣泛，如鎮咳藥地步酸鈉（如鎮咳藥地步酸鈉（Sodium dibunate）中）中間體（間體（39）、鎮痛藥四氫帕馬丁）、鎮痛藥四氫帕馬?。═etrahydropalmatine，延胡索乙素）中間，延胡索乙素）中間體（體（40）、冠狀動脈擴張藥派克昔林）、冠狀動脈擴張藥派克昔林（Pe

13、rhexiline）中間體（）中間體（41）等的合成。）等的合成。 (CH3)3CCl,AlCl3(CH3)3C C(CH3)3(70%)( 39 )H3COH3COCH2CHCN,AlClCH2CH2CNH3COH3CO( 40 )( 41 )(95%)OH2OCClCl,3h1030CCl4,AlCL35 5、付氏?；?、付氏?；狒脑捫枰?倍以上，如果是用酸，那么三氯化鋁催化劑需要3倍以上，所以一般是使用HF，硫酸等催化劑O+ OOAlCl3 CCH2CH2COOHO(CH2)3CO2H(H3PO4)nOHH四 Michael（邁克爾）反應反應 定義：碳負離子對于缺電子的碳碳雙鍵的加成反

14、應稱為Michael反應，又叫Michael加成。其中雙鍵碳原子與吸電子基（如羧基）直接相連構成共軛體系。反應式：反應式：Michael 反應機理反應機理Michael 反應反應C=C-C=OC+C-C=C-OCH+C-C=C-OHCC-C-C=OCH反應機理CH2=CHCHO + CH2(COOC2H5)2NaOCH3(C2H5OOC)2CHCH2CH2CHOMichael 反應反應CH3CCH=CH2O+ CH2(COOC2H5)2NaOC2H500CCH3CCH2CH2CH(COOC2H5)2O71%CH3CCH=CH2O+ CH2(COOC2H5)2NaOH(CH3CCH2CH2)2C

15、(COOC2H5)2O85%過量反應實例Michael 反應反應含有活潑氫的化合物有：水，醇，酚，硫化氫，硫醇，氨，胺，醛，酮，脂肪族硝基化合物，鹵代烴，乙酰乙酸酯等。反應通式為：H+H2CCHCNRCH2CH2CN由于該反應相當于在親核試劑分子中引入一個氰乙基，故此反應叫氰乙基化反應（cyanoethylation)五 Claisen縮合 它是德國化學家Claisen，1887年，發現在有乙醇鈉存在下，2分子乙酸乙酯釋放出乙醇縮合產生乙酰乙酸乙酯的反應。 后被定義為兩分子羧酸酯在強堿（如乙醇鈉）催化下，失去一分子醇而縮合為一分子-羰基羧酸酯的反應。參與反應的兩個酯分子不必相同，但其中一個必須

16、在酰基的-碳上連有至少一個氫原子。簡單 的說，該反應是一個酯分子的酰基對另一酯分子的 ?；?碳原子進行的酰化反應。反應通式RORO+RORORO-RORROO+ROHH3O+反應機理 克萊森縮合反應的核心步驟是一個親核取代反應，它的具體步驟如下： 1. 一分子羧酸酯在強堿的進攻下失去酰基的一個-氫原子，這是一個E2消除反應，并得到碳負離子A。RO-+ROHOHRROHROHRRO-O-+ ROH烯 醇 負 離 子碳 負 離 子 A2. A對另一分子羧酸酯的羰基進行親核進攻，得到中間體B，B隨后脫去醇負離子而得到產物-羰基羧酸酯。3. 產物的-氫與兩個羰基鄰近，因而有較強的酸性，會與反應物中的強

17、堿反應而以共軛堿的形式存在。RORO+ROHRO-ORO-OHROROROOH R+RO-碳負離子A中間體BRROROOH R+RO-ORROOORRO-ORRR+ROH共 軛 堿幾種特殊的反應 如果酯的-碳上只有一個氫原子，由于酸性太弱，用乙醇鈉難于形成負離子，需要用較強的堿才能把酯變為負離子。如異丁酸乙酯在三苯甲基鈉作用下，可以進行縮合，而在乙醇鈉作用下則不能發生反應。 位阻很大的格利雅試劑不能與羰基加成，但可以奪取活性氫，也可以用來使羧酸酯變成烯醇鹽：CHCOEtO+CH3MgBrCH3CH3+CH3CH3CH3+ Mg2+Br -CCOEtO-2(CH3 )2CHCO2C2H5(CH3

18、 )2CHCOCCO2C2H5CH3CH3(C6H5 )3CNa 兩種不同的酯也能發生酯縮合，理論上可得到四種不同的產物，稱為混合酯縮合，在制備上沒有太大意義。如果其中一個酯分子中既無-氫原子，而且烷氧羰基又比較活潑時，則僅生成一種縮合產物。如苯甲酸酯、甲酸酯、草酸酯、碳酸酯等，與其它含-氫原子的酯反應時，都只生成一種縮合產物。C6H5CO2CH3+CH3CH2CO2C2H5NaHH+C6H5COCHCH2O2CO2C2H5CH356%HCO2C2H5+ CH3CO2C2H5C2H5ONaH+OHCCH2CO2C2H5C6H5CH2CO2CH3+ (CO2C2H5)2C2H5ONaH+C6H5

19、CHCO2C2H5COCO2C2H5175C6H5CH CO2C2H5CO2C2H58085%脂縮合也可在分子內進行，比如典型的狄克曼反應OOOOEtONaH3O+OOO注：并不是所有的二元酸脂都能發生環縮合，一般局限于生成穩定的五碳環和六碳環。應用舉例1.乙酰乙酸乙酯的合成乙酰乙酸乙酯的合成 兩分子乙酸乙酯可以通過該反應縮合成為3-羰基丁酸乙酯（通常稱為乙酰乙酸乙酯），該化合物是有機合成的重要中間體。2CH3COEtO(1) EtONa ， EtOH(2) CH3COOH ， H2OCH3CCH2COEtOO+ EtOH75%2.乙酰丙酮的合成乙酰丙酮的合成 在乙醇鈉的催化下，一分子乙酸乙酯

20、和一分子丙酮可縮合為2,4-戊二酮（通常稱為乙酰丙酮）。乙酰丙酮的共軛堿在配位化學中是重要的配體。NaOEt+EtO2CCH3+CH3C(O)CH3NaCH2C(O)CH2C(O)CH3+EtOHNaCH2C(O)CH2C(O)CH3+HClCH3C(O)CH2C(O)CH3+NaCl3.脂肪酸的合成脂肪酸的合成 在酶的催化下，通過克萊森縮合反應不斷地將丙二酰輔酶A中的二碳單元添加到延伸中的碳鏈上，最終生成脂肪酸。RCOSCoA+CH3COSCoARCH2CH2COSCoA注意事項 酯縮合反應需用強堿作催化劑。常用堿催化劑有醇鈉、氨基鈉、氫化鈉和三苯甲基鈉。 酯縮合反應在非質子溶劑中進行比較順

21、利。常用的溶劑有乙醚、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二甲基亞砜（DMSO）、二甲基甲酰胺（DMF）等。有些反應也可不用溶劑。 .酯縮合反應需在無水條件下完成。六 Sandmeyer 反應71In 1884, Sandmeyer. T,Sandmeyer. T, Ber. Dtsch. Chem. Ges,1884, 17, 1633*原因：Cl-,Br-親核能力較I-弱。1. Introduction NRNX-IRKI1-11-2NRNX-YRKYXY=Cl, Br1-11-3N NCl-Cu(l)Clgave by product 1-61-41-5* R=H, alkyl, aryl, 吸電子

22、基, 拉電子基; X=Cl, HSO4, Br; Y=Cl, Br, CNNH2RNRNX-Cu(l)YYRNaNO2/HX1-81-11-3or t-BuONO722. Mechanism :HON OH2O + N2O3ArNH2NOArNHN OArNN OHHX- H2OArNNArNNX- H+ArNH22NO2+X-NH2RNRNX-NaNO2/HX1-81-1*(1). 脂肪胺堿性較強，在酸性條件下不能成游離胺，不能進行重氮化，不能進行Sandmeyer反應。*(2). HX: H2SO4，HCl，HBr，活性依次增加，用量一般為2.2-2.5eq, 過量的酸可以穩定重氮鹽。*(

23、3). 反應溫度：5-10oC，因為多數重氮鹽不穩定。73* 1. CuCl起催化作用；NRNX-Cu(l)YYR1-11-3Y=Cl, Br, CN* 2. 由于形成2-12-1絡合物，CuCl的用量須是等摩爾量。* 3. 當用CuCN時，反應需在中性條件下進行，以免HCN逸出。* 4. 如果酸量或NaNO2不足，生成的重氮鹽與未反應的芳胺生成黃色的重氮胺基化合物。Cl-N N CuCl2-12-2Cu(l)ClN NCl1-1CuCl2ClN22-3by product 2-3N NHNless acid or NaNO2自由基芳香取代自由基芳香取代反應反應a：a: Waters. W.

24、A, J. Chem. Soc., Abstracts 1942, 266; Kochi. J. K., J. Am. Chem. Soc., 1957, 79, 2942743. Synthetic Applications75NNH2BrNClBr(1) HCl, NaNO2(2) CuClOrganic & Biomolecular Chemistry, 2010, 8, 48153-93-10yield: 50%NSBrNH2(1) HBr, NaNO2(2) CuBrNSBrBryield: 70%Journal of Organic Chemistry, 2010, 75, 305

25、33-113-12NH2NH2(1) HCl, NaNO2(2) CuClNH2Cl3-133-14NH2NH2OOONNH2OOHCl, heatingNHNNgave by product 3-14a(1) HCl, NaNO2(2) CuClNClOONH2NH2EtOH, heatingNH2Cl3-153-163-173-183-19RRRRRRR764. ImprovementsNRNX-Cu, HXXR4-14-2X=Cl, Br, CN1. Gattermann ReactionNRNBF4-FR4-44-52. Schiemann ReactionNH2RHBF4, NaNO

26、2H2Oheating4-3NRNX-OHR4-14-7IRKIH2O4-63. Iodination and Hydroxylation七 Hell-Volhard-Zelinsky（赫爾-烏爾哈-澤林斯基）反應 八 Hofmann重排 未取代的酰胺被堿性次溴酸鹽降解為少一個碳原子的伯胺的反應稱為Hofmann重排重排反應。RCONH2NaOBrRNH2 + CO2 Hofmann 重排反應是按下面的歷程進行的：首先是堿催化的酰胺鹵代，生成N溴代酰胺，然后是堿奪取N溴代酰胺中的質子，再脫去溴離子，生成在結構上與碳烯類似的?；ｕ；┲械牡由嫌辛鶄€電子，是缺電子的，因此很不穩定，容易

27、發生重排，即烷基帶著成鍵電子對作為親核試劑進攻缺電子的氮原子，同時把作為離去基團的溴離子推出（協同反應，類似 SN2 反應，提供了鄰基幫助），生成異氰酸酯，后者在堿溶液中極易水解（水與羰基加成）、脫羧，生成伯胺和二氧化碳。RCONH2 + OBrRCONHBr + OHRCONHBr + OHRCONBr:RCONBr: :H2O+RCONBr:RCON:+ BrRCON:R：RNCORNCO + BrRCONBr:R：RNCORNCOHOHRNH2 + HCO3H2OOH 或協同發生?；┊惽杷狨グ坊姿幔ú环€定）（Hofmann重排） 異氰酸酯是 Wolff 重排反應中烯酮的類似物。如果在醇溶液中進行酰胺的 Hofmann降解，則生成氨基甲酸酯。工業上重要的染料中