1、關于化學毒物的一般毒性作用關于化學毒物的一般毒性作用 (2)現在學習的是第一頁，共46頁一般毒性作用（一般毒性作用（general toxicity）毒性效應毒性效應一一般般毒毒性性化學物的理化特性化學物的理化特性毒性大小和特征毒性大小和特征在體內的蓄積和耐受特性在體內的蓄積和耐受特性毒作用的靶點和敏感指標毒作用的靶點和敏感指標確定閾劑量和閾下劑量確定閾劑量和閾下劑量急性毒性試驗急性毒性試驗蓄積毒性試驗蓄積毒性試驗亞急性毒性試驗亞急性毒性試驗亞慢性毒性試驗亞慢性毒性試驗慢性毒性試驗慢性毒性試驗特殊毒性特殊毒性生殖毒性、致突變、致癌和免疫毒性等生殖毒性、致突變、致癌和免疫毒性等現在學習的是第二頁

2、，共46頁第一節第一節 急性毒性作用及其評價急性毒性作用及其評價l一、概念一、概念l急性毒性：機體急性毒性：機體一次一次或或24h內多次內多次接觸外源接觸外源化學物后所引起的快速劇烈的中毒效應，化學物后所引起的快速劇烈的中毒效應，包括一般行為、外觀及形態改變，甚至死包括一般行為、外觀及形態改變，甚至死亡效應。亡效應。現在學習的是第三頁，共46頁二、急性毒性試驗的目的二、急性毒性試驗的目的l急性毒性試驗是外源化學物毒性評價的急性毒性試驗是外源化學物毒性評價的第第一步一步。l1. 確定化學物的確定化學物的LD50 或或LC50 、毒效應特征、毒效應特征以及劑量以及劑量-反應關系。反應關系。l2.

3、為后續毒性試驗為后續毒性試驗染毒劑量的設計和觀察染毒劑量的設計和觀察指標的選擇指標的選擇提供依據，為毒作用機制研究提供依據，為毒作用機制研究提供線索。提供線索。現在學習的是第四頁，共46頁三、急性毒性試驗的設計三、急性毒性試驗的設計l（一）實驗動物的選擇（一）實驗動物的選擇l（二）各組劑量值與組數的確定（二）各組劑量值與組數的確定l（三）各組動物數及實驗動物分組（三）各組動物數及實驗動物分組l（四）實驗動物的喂養（四）實驗動物的喂養l（五）實驗動物的染毒方法（五）實驗動物的染毒方法l（六）試驗周期（六）試驗周期l（七）毒性觀察（七）毒性觀察現在學習的是第五頁，共46頁（一）實驗動物的選擇（一）

4、實驗動物的選擇l基本要求：基本要求：l 動物對化學物的毒性反應與人基本一致；動物對化學物的毒性反應與人基本一致；l 操作方便、易于飼養管理、易于獲得且價格較操作方便、易于飼養管理、易于獲得且價格較低。低。l 此外，應選用此外，應選用純品系純品系的的初成年初成年動物，雌雄各半；要求動物，雌雄各半；要求選用兩種或兩種以上的實驗動物，一種為嚙齒類，另選用兩種或兩種以上的實驗動物，一種為嚙齒類，另一種為非嚙齒類。一種為非嚙齒類。現在學習的是第六頁，共46頁l品系品系指用計劃交配的方法獲得的起源于共指用計劃交配的方法獲得的起源于共同祖先的一群動物。同祖先的一群動物。l同一品系的動物具有共同的遺傳來源、相

5、同一品系的動物具有共同的遺傳來源、相似的外貌特征、獨特的生物學特性及穩定似的外貌特征、獨特的生物學特性及穩定的遺傳性能。的遺傳性能。現在學習的是第七頁，共46頁（一）實驗動物的選擇（一）實驗動物的選擇l嚙齒類：嚙齒類：大鼠、大鼠、小鼠、兔子；小鼠、兔子；l非嚙齒類：非嚙齒類：貓、狗貓、狗、豬、猴等。、豬、猴等。現在學習的是第八頁，共46頁（二）各組劑量值與組數的確定（二）各組劑量值與組數的確定研究研究受試物受試物急性毒性急性毒性先測其先測其LD50 尋 找 參 考 物 質尋 找 參 考 物 質 以以L D5 0（ 參 ）（ 參 ）為 預 期 毒 性 中 值為 預 期 毒 性 中 值化學結構與理

6、化性質化學結構與理化性質以以4或或1 . 6為劑量比值進行分組和為劑量比值進行分組和預 實 驗預 實 驗 確定大致致死劑量范圍確定大致致死劑量范圍正式試驗的組數正式試驗的組數n與組距與組距i 進行正式急性試驗。進行正式急性試驗。l i=(logLD90logLD10)/（n 1）或）或l i= (logLD100logLD0) （n 1）現在學習的是第九頁，共46頁（三）各組動物數及實驗動物分組（三）各組動物數及實驗動物分組l每組動物數：小鼠每組動物數：小鼠10只，大鼠只，大鼠68只，家只，家兔兔46只；只；l每組動物每組動物一般一般雌雄各半；雌雄各半；l采用采用隨機方法隨機方法將動物分配于各

7、組。將動物分配于各組。現在學習的是第十頁，共46頁（四）實驗動物的飼養（四）實驗動物的飼養l溫度：溫度：223；l濕度：濕度：30%70%；l無對流風；無對流風；l籠養數適宜；籠養數適宜；l人工晝夜；人工晝夜；l常規飼料、自由飲水。常規飼料、自由飲水。現在學習的是第十一頁，共46頁l（五）實驗動物染毒方法（五）實驗動物染毒方法l 灌胃；灌胃；l 摻入飼料法；摻入飼料法；l 吞咽膠囊。吞咽膠囊。l（六）試驗周期（六）試驗周期一般為一般為2周。周。現在學習的是第十二頁，共46頁（七）毒性觀察（七）毒性觀察l1. 中毒癥狀；中毒癥狀；l2. 體重；體重；l3. 其他生理、生化指標測定；其他生理、生化

8、指標測定；l4. 死亡情況及死亡情況及LD50或或LC50計算；計算；l5. 病理解剖學和組織病理學檢查。病理解剖學和組織病理學檢查。現在學習的是第十三頁，共46頁LD50的計算：的計算：l LD50及其及其95%可信限的計算方法有：霍恩氏（可信限的計算方法有：霍恩氏（Horn）法、簡化寇）法、簡化寇氏（氏（Karber）法、直接回歸法等。）法、直接回歸法等。l 1. 霍恩氏法：霍恩氏法：限定使用限定使用4個劑量組，組距個劑量組，組距 i 固定，每組動物數相等（固定，每組動物數相等（4只系只系列或列或5只系列），根據動物的死亡情況直接查表求出只系列），根據動物的死亡情況直接查表求出LD50及其

9、及其95%可信可信限。限。l2. 簡化寇氏法：簡化寇氏法：l LD50 = lg-1 Xm i (p 0.5) l Sx50 = i （pq/n） l LD50的的95%可信限可信限 = lg-1（lgLD501.96 Sx50 ）l i 組距；組距；lXm 最大劑量對數；最大劑量對數；lp 各劑量組死亡率；各劑量組死亡率；lq 各劑量組存活率；各劑量組存活率；lp 各劑量組死亡率之和；各劑量組死亡率之和；ln 各組動物數；各組動物數；l Sx50 lgLD50的標準誤。的標準誤。現在學習的是第十四頁，共46頁四、急性毒性的評價四、急性毒性的評價l主要參數：主要參數：LD50或或LC50；l其

10、他參數：其他參數： Zac、劑量、劑量-反應關系曲線的斜反應關系曲線的斜率或率或LD84 / LD16；l中毒癥狀。中毒癥狀。現在學習的是第十五頁，共46頁我國食品我國食品急性毒性急性毒性分級標準分級標準(1994)急性毒性分級大鼠經口LD50/（mg kg-1）大致相當于70kg體重人的致死劑量 6級，極毒 1 稍嘗， 15 000 1 050g現在學習的是第十六頁，共46頁一些化學品的一些化學品的急性急性毒性毒性/LD50化學品動物染毒途徑LD50/（mg kg-1） 乙醇小鼠經口10 000 氯化鈉小鼠腹腔4 000 苯巴比妥鈉大鼠經口250 DDT大鼠經口100 煙堿大鼠靜脈1 河豚毒

11、素大鼠靜脈0.1 TCDD豚鼠靜脈0.001 肉毒桿菌毒素大鼠靜脈0.000 01現在學習的是第十七頁，共46頁第二節第二節 蓄積毒性作用及其評價蓄積毒性作用及其評價l一、基本概念一、基本概念l 如果一種外源化學物反復多次進入機體而其前次進如果一種外源化學物反復多次進入機體而其前次進入劑量尚未完全消除，則該化學物在體內的總量將入劑量尚未完全消除，則該化學物在體內的總量將不斷增加并貯留，此現象稱為化學物的不斷增加并貯留，此現象稱為化學物的蓄積作用蓄積作用。化學物的這種性質稱為化學物的這種性質稱為蓄積性蓄積性。l 物質容易蓄積的組織部位稱為物質容易蓄積的組織部位稱為貯存庫貯存庫。現在學習的是第十八

12、頁，共46頁“蓄積蓄積”的含義：的含義：l“物質物質”的蓄積；的蓄積；l“功能功能”的蓄積。的蓄積。現在學習的是第十九頁，共46頁蓄積作用的意義：蓄積作用的意義：l蓄積作用是外源化學物引起慢性中毒的蓄積作用是外源化學物引起慢性中毒的物物質基礎質基礎，也是制定食品衛生標準時選擇安，也是制定食品衛生標準時選擇安全系數的一個依據。全系數的一個依據。現在學習的是第二十頁，共46頁蓄積性的決定因素：蓄積性的決定因素：進入機體進入機體的速度的速度從機體消從機體消除的速度除的速度現在學習的是第二十一頁，共46頁二、蓄積毒性試驗方法及其評價二、蓄積毒性試驗方法及其評價l 蓄積系數法；蓄積系數法；l 生物半減期

13、法；生物半減期法；l 蓄積率測定法；蓄積率測定法；現在學習的是第二十二頁，共46頁（一）蓄積系數法（一）蓄積系數法l 蓄積系數蓄積系數 K = ED50（n）ED50 （1）LD50 （n）LD50 （1）或或l n 多次接觸受試物時產生預期效應的染毒劑量之總和；多次接觸受試物時產生預期效應的染毒劑量之總和；l 1 一次接觸受試物產生相同效應的劑量；一次接觸受試物產生相同效應的劑量；l ED effective dose；l LD lethal dose。現在學習的是第二十三頁，共46頁蓄積系數分級標準蓄積系數分級標準蓄積系數 K蓄積毒性分級t1/2，則在體內蓄積的可能性小；時，則在體內蓄積的

14、可能性小；時間間隔間間隔 雜交群雜交群 封閉封閉群。群。小資料小資料現在學習的是第四十頁，共46頁（二）劑量選擇與分組（二）劑量選擇與分組最高最高劑量組：亞慢性閾劑量的劑量組：亞慢性閾劑量的1/51/2；輕微輕微毒效應劑量組：亞慢性閾劑量的毒效應劑量組：亞慢性閾劑量的1/201/10；預計預計閾劑量閾劑量組：亞慢性閾劑量的組：亞慢性閾劑量的1/501/20；預計預計最大最大無作用劑量無作用劑量組：亞慢性閾劑量的組：亞慢性閾劑量的1/100或或NOAEL的的1/10或人或人群實際最大攝入量的群實際最大攝入量的1050倍；倍；對照組。對照組。l一般每組動物大鼠一般每組動物大鼠4060只；只；現在學

15、習的是第四十一頁，共46頁l（三）染毒途徑（三）染毒途徑l 一般采用喂飼法。一般采用喂飼法。l（四）試驗周期（四）試驗周期l 一般一般12年；若慢性試驗與致癌試驗結合進行，應終年；若慢性試驗與致癌試驗結合進行，應終身染毒。身染毒。現在學習的是第四十二頁，共46頁（五）毒性觀察注意事項（五）毒性觀察注意事項l試驗前應檢查并剔除特殊個體；試驗前應檢查并剔除特殊個體；l指標觀察應與對照組同步；指標觀察應與對照組同步；l檢查方法需準確可靠；檢查方法需準確可靠；l須定期動態觀察；須定期動態觀察；l詳盡檢查與保護動物兼顧。詳盡檢查與保護動物兼顧。現在學習的是第四十三頁，共46頁四、亞慢性、慢性毒作用評價四、亞慢性、慢性毒作用評價（一）亞慢性毒作用評價：（一）亞慢性毒作用評價：亞慢性毒效應資料分析亞慢性毒效應資料分析敏感指標或特異指標敏感指標或特異指標毒效應性質毒效應性質亞慢性亞慢性LOAEL和和NOAEL為中毒早期診斷和接觸人群的生為中毒早期診斷和接觸人群的生物學檢測提供依據物學檢測提供依據100倍，放棄使用；倍，放棄使用；100300倍，進行慢性試驗；倍，進行慢性試驗；300倍，可考慮用于食品。倍，可