1、藥物代謝的酶（Enzyme for drug metabolism）n細胞色素細胞色素P450酶系（酶系（CYP450）n還原酶系還原酶系n過氧化物酶和其他的單加氧酶過氧化物酶和其他的單加氧酶n水解酶水解酶第相生物轉化（PhaseBiotransformation）(氧化反應氧化反應：失去電子、氧化和脫氫反應：失去電子、氧化和脫氫反應(還原反應還原反應(脫鹵素反應脫鹵素反應：氧化脫鹵素和還原脫鹵素：氧化脫鹵素和還原脫鹵素(水解反應水解反應第相生物轉化（PhaseBiotransformation）葡萄糖醛酸的軛合反應葡萄糖醛酸的軛合反應硫酸酯化軛合反應硫酸酯化軛合反應氨基酸軛合反應氨基酸軛合反

2、應谷胱甘肽軛合反應谷胱甘肽軛合反應乙酰化軛合反應乙酰化軛合反應甲基化軛合反應甲基化軛合反應藥物代謝在藥物研究中的作用（Role of Drug Metabolism in Drug Research）n對新藥分子合理設計研究的指導作用對新藥分子合理設計研究的指導作用1.利用藥物代謝知識設計更有效的藥物利用藥物代謝知識設計更有效的藥物2.利用藥物代謝知識進行先導化合物的優化利用藥物代謝知識進行先導化合物的優化1)藥物的潛伏化（藥物的潛伏化（Drug lantentation）2)軟藥（軟藥（Soft drug）設計）設計n對新藥研究的指導作用對新藥研究的指導作用n在藥物研究中的意義在藥物研究中的

3、意義n第第相生物轉化相生物轉化（Phase）n官能團化反應：官能團化反應： 在藥物分子中引入在藥物分子中引入或暴露出極性基團或暴露出極性基團1.氧化氧化2.還原還原3.水解水解n第第相生物轉化相生物轉化（Phase）n軛合反應：軛合反應：藥物或代謝物與內源藥物或代謝物與內源性物質的結合反應性物質的結合反應1.葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸2.硫酸硫酸3.甘氨酸甘氨酸4.谷胱甘肽谷胱甘肽細胞色素細胞色素P450酶系（酶系（CYP450）v一組由鐵原卟啉偶聯單加氧酶組成，氧化過程一組由鐵原卟啉偶聯單加氧酶組成，氧化過程需需NADPH和分子氧參與；和分子氧參與；v主要存在于肝臟和內質網；主要存在于肝臟和內質網

4、；v實質：通過活化分子氧，使其中一個氧原子和實質：通過活化分子氧，使其中一個氧原子和有機藥物分子相結合，從而在藥物分子中引入有機藥物分子相結合，從而在藥物分子中引入氧；氧；v催化的反應類型：催化的反應類型：烷烴和芳香烴的氧化、烯烴烷烴和芳香烴的氧化、烯烴和多核芳烴的環氧化、胺類的脫烷基、脫胺反和多核芳烴的環氧化、胺類的脫烷基、脫胺反應、鹵代烴脫鹵反應。應、鹵代烴脫鹵反應。還原酶系還原酶系組成：組成： 細胞色素細胞色素P450酶系（酶系（CYP450）、醛）、醛-酮還原酶、谷胱甘肽還原酶、醌還原酶酮還原酶、谷胱甘肽還原酶、醌還原酶催化的反應類型：催化的反應類型：羰基化合物的還原、羰基化合物的還原

5、、含氮化合物的還原含氮化合物的還原過氧化物酶和其他的單加氧酶過氧化物酶和其他的單加氧酶q以以H2O2 為為O2的的 來源進行電子轉移來源進行電子轉移q組成：組成： 前列腺素內過氧化物合成酶、過氧前列腺素內過氧化物合成酶、過氧化氫酶和髓過氧化物酶；化氫酶和髓過氧化物酶； 細胞色素細胞色素P450酶系（酶系（CYP450）、黃）、黃素單加氧酶（素單加氧酶（FMO）和多巴胺）和多巴胺-羥化酶羥化酶氧化反應n芳環及不飽和碳原子的氧化芳環及不飽和碳原子的氧化n飽和碳原子的氧化飽和碳原子的氧化n含含N化合物的氧化化合物的氧化： N-脫烷基化和脫胺反應；N-氧化反應n含含O化合物的氧化化合物的氧化： O-脫

6、烷基化n含含S化合物的氧化化合物的氧化： S-脫烷基化；氧化脫S； S-氧化反應n醇和醛的氧化醇和醛的氧化芳環及不飽和碳原子的氧化芳環的氧化芳環的氧化不飽和碳原子的氧化芳環的氧化芳環的氧化主要由主要由CYP450催化催化i.環氧化合物環氧化合物酚或二羥基化合物；酚或二羥基化合物； ii.ii.環氧化合物與谷胱甘肽生成硫醚；環氧化合物與谷胱甘肽生成硫醚；iii.iii.環氧化合物與環氧化合物與DNADNA、RNARNA共價結合共價結合毒性毒性RROHH重排RHHO+-OHHRROHROHOH環氧化物酶H2OOHSGR谷胱甘肽s-轉移酶生物大分子親核基團xOHXRNNC4H9OONNC4H9OOO

7、HSNHCH2CH2CH2NMe2ClSNHOCH2CH2CH2NMe2Cl不飽和碳原子的氧化（含烯烴和炔烴藥物的代謝）NCONH2CYP 450NCONH2O環氧化酶NCONH2OHHO OOOOOHHOCH3OOOOOHHOCH3O黃曲霉素B1DNAOOOOOOCH3NNHNNH2NOdROH飽和碳原子的氧化n烷烴的氧化C H2C H2C Y P 4 5 0C HC H2C Y P 4 5 0C Y P 4 5 0C HC H2O HC HC H2C Y P 4 5 0C Cn和sp2碳原子相鄰碳原子的氧化NNOClCH3NNOClCH3OH其他碳原子的氧化與雜原子相連的碳原子易氧化，先生

8、成羥基化合物，再氧化成羰基含含N化合物的氧化化合物的氧化NCHHNCHHNCHNCHNCHOHNHONCHHO胺類化合物的氧化代謝N-脫烷基化和脫胺反應CHNH2RRRCRONH4CHNHCH2RRRHCROCHNH2RRRCRONH2CH2RRCH2NCH2RCH2RNHCH2CH2RRHCORNHCH2CH2RRHCOR,NHCH2CH2RR,HCORN-氧化反應n一般來講，叔胺和含氮芳雜環（吡啶）較易代謝成穩定的N-氧化物。含含O化合物的氧化化合物的氧化ONCH3CH3OOHONCH3HOOH 可待因 嗎啡NCOOHOCH3OClNCOOHOHOCl 吲哚美辛含S化合物的氧化nS-脫烷基

9、化NNNNSCH3HNNNNSCH2OHHNNNNSHHn氧化脫SNHNHC2H5HCOSOH9C4CH3NHNHC2H5HCOOOH9C4CH3 硫噴妥PC2H5OC2H5OSONO2PC2H5OC2H5OOONO2nS-氧化反應NSSCH3NCH3NSSCH3NCH3O硫利達嗪醇和醛的氧化醇和醛的氧化含醇羥基醇脫氫酶羰基化合物伯醇 醛 羧酸 O O 仲醇 酮還原反應n偶氮基的還原偶氮基的還原 氫化偶氮化合物氫化偶氮化合物 氨基化合物氨基化合物n硝基的還原硝基的還原 亞硝基、羥胺亞硝基、羥胺芳香氨基芳香氨基 n羰基的還原羰基的還原S構型構型OOphOHO華法林葡萄糖醛酸的軛合反應OOHOHC

10、OOHOOHPOOOHPOOOHOOHOHNNHOO尿苷二磷酸葡萄糖醛酸硫酸酯化軛合反應硫酸酯化軛合反應n n n 3-磷酸腺苷-5-磷酰硫酸（PAPS）NNNNNH2OHOHOPOOOHSOOHOH2O3PO谷胱甘肽軛合反應谷胱甘肽軛合反應CONHCOOHNHCOHSCOOHNH2谷胱甘肽（GSH）RSCOOHHNHO乙酰硫醚氨酸N乙酰化軛合反應乙酰化軛合反應n對象：伯胺、氨基酸、磺酰胺和肼對象：伯胺、氨基酸、磺酰胺和肼n結果：去活化結果：去活化利用藥物代謝設計更有效的藥物CH2CH2CH2CH2CH2N(CH3)3CH2CH2CH2CH2CH2N(CH3)3+2Br-CH2COOCH2CH

11、2N(CH3)3CH2COOCH2CH2N(CH3)3+ 2Cl-CH3NHCH3C CH2NCH2CH3CH2CH3OCH3NHCH3C CH NH2OCH3CH3SO2NHCONHC4H9ClSO2NHCONHC3H7藥物的潛伏化（Drug lantentaton）n定義：將有活性的藥物轉變成非活性的化合物，后者在體內經酶或化學作用，生成原藥發揮藥理作用。包括前藥和生物前體。n前藥：體外沒有活性，到體內后經酶或化學作用后發揮藥效的藥物O2NCHCHCH2OCOC15H31OHNHCOCHCl2水解O2NCHCHCH2OHOHNHCOCHCl2PONNClCH2CH2ClCH2CH2OHOP

12、ONNClCH2CH2ClCH2CH2OHH體內酶active軟藥（Soft drug）設計n定義：本身有治療效用或生物活性的化學實體，定義：本身有治療效用或生物活性的化學實體，在體內起作用，經預料的和可控制的代謝作用，在體內起作用，經預料的和可控制的代謝作用，轉變為無活性和無毒性的化合物轉變為無活性和無毒性的化合物n目的：希望藥物在發揮作用后目的：希望藥物在發揮作用后迅速代謝排泄迅速代謝排泄以以減少副作用減少副作用NOCOCHCH2OHCH3CHOCOCH2N(C2H5)3對新藥研究的指導作用對新藥研究的指導作用對一個新藥應盡早研究其體內可能發生的反應和代謝的部位，對代謝過程中出現的中間體，應研究其藥理和毒理性質，得到藥動學數據，為大規模臨床研究做準備。若為手性藥物，應研究異構體體內代謝的差異。藥物代謝在藥物研究