1、 【】指導原則編號:化學藥仿制藥研究技術指導原則 二OO七年 月目 錄一、前言 2二、仿制藥研究的基本原則 2（一）安全、有效和質量可控原則 2（二）等同性原則 3（三）仿品種而不是仿標準原則 5三、質量控制研究 6（一）原料藥制備工藝研究 7（二）結構確證研究 9（三）制劑處方篩選及工藝研究 10（四）質量研究與質量標準 12（五）穩定性研究 16四、安全性、有效性研究 19（一）口服給藥制劑 20（二）注射給藥制劑 23（三）局部給藥制劑 24五、參考文獻 26六、化學藥仿制藥研究技術指導原則起草說明 28七、著者 33一、前言根據藥品注冊管理辦法，仿制藥申請是指生產國家食品藥品監督管理局

2、已批準上市的已有國家標準的藥品的注冊申請。我國已經頒布的化學藥物研究技術指導原則涵蓋了仿制藥研究的一般性技術要求。本指導原則在此基礎上，結合我國仿制藥品研制的現狀，針對其不同于新藥的特點，較為系統地提出了仿制藥研究過程中有關安全性、有效性和質量控制研究的一般性原則，并重點闡述了在仿制藥研制中相關技術要求之間的內在聯系及其科學內涵，旨在指導注冊申請人在研制仿制藥時能夠科學、合理地運用已有的化學藥物研究技術指導原則。本指導原則適用于仿制藥申請中的化學藥品。在仿制藥研發和評價中，建議參考本指導原則，對具體問題作具體分析，以保證研究的系統性、科學性。二、仿制藥研究的基本原則（一）安全、有效和質量可控原

3、則無論新藥還是仿制藥，對其安全性、有效性和質量可控性的要求是一致的，研發的根本原則都應圍繞安全、有效和質量可控進行充分的研究。而仿制藥的研究有別于新藥之處在于可以利用已上市藥品的可獲得資料，因此有可能減少相應部分的研究工作。如果研制的仿制藥與被仿制藥的藥學基礎相同，即原料藥的合成路線、工藝條件以及所用原材料、試劑和溶劑的來源、規格等均一致；制劑的處方工藝相同，包括其中所用原料藥、輔料的來源、規格等一致；并經驗證仿制藥與被仿制藥質量一致、生物等效，則仿制藥可以橋接被仿制藥的安全性、有效性以及質量控制信息。對于原料藥合成工藝、制劑處方工藝等與被仿制藥不完全一致的情況，由于其中的一些差異可能導致藥品

4、安全性、有效性以及質量控制方面的不同，應通過深入系統的研究工作對產品質量以及安全性、有效性進行充分驗證之后，才能采用被仿制藥的安全性、有效性以及質量控制信息。在仿制藥的研制中，應通過系統的質量控制研究驗證現有的國家藥品標準是否適用于研制的藥品，必要時應針對研制品種的自身特點，擬定個性化的注冊標準以更好地控制產品質量；在有效性方面，應證明仿制藥與被仿制藥生物等效；在有關安全性的質量指標上，仿制藥應不低于上市藥品，對于仿制藥與被仿制藥之間存在的藥學方面的差異需要分析和/或驗證是否會帶來新的安全性問題。（二）等同性原則被仿制藥的安全性、有效性已經得到驗證，其安全性、有效性與質量控制指標之間的聯系也較

5、為明晰。因此，被仿制藥是研制仿制藥的重要參考。在研究思路上，首先要求證仿制藥與被仿制藥在質量上的“一致性”或“等同性”，在此基礎上再進行必要的安全性和有效性的研究和驗證。如果仿制藥在原料藥生產工藝、制劑的處方工藝等方面均與被仿制藥一致、各項質量指標特別是有關產品安全性和有效性的質量指標均達到被仿制藥的質量要求，可以認為仿制藥與被仿制藥“質量一致”。如果仿制藥的原料藥生產工藝、制劑處方工藝等與被仿制藥不完全一致，但存在的差異僅可能導致藥品質量無實質的改變，則可以認為仿制藥與被仿制藥“質量等同”。在仿制藥的研發中，仿制藥與被仿制藥質量“一致”或者“等同”是前提，基于這一前提可以預測仿制藥在安全性、

6、有效性上與被仿制藥一致。這種一致性一般可以通過人體生物等效性試驗進行驗證。如果難以判斷仿制藥與被仿制藥質量“一致”或者“等同”，則需要審慎分析對藥品安全性和有效性的影響，必要時應進行全面的安全性和有效性的研究，證明仿制藥的安全性不低于上市藥品、療效與被仿制藥相當。對比研究是證明仿制藥和被仿制藥質量“一致性”或“等同性”的重要研究方法。對于藥品質量“一致性”或“等同性”的判斷要基于對質量控制研究各個方面的系統地、綜合地比較和評價，而不是基于部分質量指標的簡單對比。在安全性、有效性驗證中，一般也需要采用對比研究的方法。不僅在生物等效性試驗中需要采用被仿制藥作為參比制劑，安全性研究中有時也需要和被仿

7、制藥進行對比。例如，在局部給藥毒性試驗中采用被仿制藥作為對照藥，可以幫助分析出現的陽性結果。由于仿制藥的安全性、有效性和質量控制信息主要來源于被仿制藥，對比研究中被仿制藥的選擇需要慎重，選用研究基礎和臨床應用基礎較為可靠的上市藥品作為被仿制藥對于保證仿制藥的安全、有效和質量可控具有重要意義。基于上市藥品研究基礎和臨床應用基礎有所不同，在選擇被仿制藥時一般遵循以下原則：如原發廠家生產的制劑已在我國上市，一般首選原發廠產品作為被仿制藥；如不能獲得原發廠產品，可以考慮選用研究基礎較好、臨床應用較為廣泛的非原發廠產品作為被仿制藥。（三）仿品種而不是仿標準原則仿制藥的研究目標是要達到安全性、有效性上與被

8、仿制藥一致，即仿制藥的療效與被仿制藥相當、安全性不低于上市藥品。不同生產單位實現這一目標的藥學基礎可能不同，即可能會采用不同的原料藥生產工藝、制劑的處方工藝，這可能導致產品質量控制方法的不同。因此，在仿制藥的研究中，不能機械地套用已有的國家標準，需要遵循“仿品種而不是仿標準原則”，即在仿制藥的研制中，以仿制藥與被仿制藥安全性、有效性一致為目標，針對具體品種制定個性化注冊標準。國家藥品標準中收載的上市藥品的質量控制的項目、檢測方法和限度等信息可以作為仿制藥質量控制研究的基礎。但是研究時應注意如下諸方面的問題，以根據仿制藥自身特點有針對性地進行質量控制研究，必要時在現有的國家藥品標準基礎上自行擬定

9、注冊標準。其一，仿制藥和被仿制藥在原料藥的生產工藝、制劑的處方工藝等方面可能不完全一致，因此在質量控制的項目、檢測方法和限度等方面，已有的國家藥品標準可能不完全適用于所研制的產品。其二，藥品質量的控制需要過程控制和終點控制相互結合。由于不同生產企業在藥品生產過程中，對產品質量的過程控制方法不同，因此可能需要調整藥品質量標準的項目設置、檢測方法和限度等。其三，統一的國家藥品標準，例如中國藥典等，在檢測項目等設置時主要是針對不同生產企業生產的同一品種質量控制的共性問題，難以兼顧各企業產品的個性。對于所仿制藥中與安全性、有效性密切相關的個性化質量控制項目在國家藥品標準中可能未做規定。其四，我國目前有

10、多種形式的國家藥品標準，其中一些陳舊的標準存在項目不全、檢測方法的靈敏度和準確度不足、限度設置不當等問題。隨著檢測技術的發展，藥品標準中的檢測方法也需要更新。需要注意“仿品種而不是仿標準”原則中對于國家藥品標準的修訂完善僅指改變質量控制方法，不能因此而根本改變產品質量，也不能引起藥品有效性的改變或者導致新的安全性問題。三、質量控制研究化學藥物質量控制研究技術指導原則中所論述的質量控制研究的基本規律與基本原則、質量控制研究評價的基本原則不僅適用于新藥，也適用于仿制藥。為全面把握藥品的質量特征，保證藥品的安全性、有效性和質量可控性，無論新藥還是仿制藥均需進行全面的質量控制研究。化學藥物質量控制研究

11、的基本內容包括原料藥的生產工藝研究、原料藥的結構確證、劑型的選擇和處方工藝的研究、質量研究和質量標準的建立與修訂、穩定性研究、包材的選擇研究，其目的是獲得藥物的可工業化生產的生產工藝和能有效控制上市藥物質量的標準。在研制仿制藥時，如果原料藥的生產工藝、制劑處方工藝與已上市藥品一致，理論上二者的物質基礎一致，則質量控制研究的內容可以適當簡化，重點關注仿制藥與已上市藥品的各項質量指標是否相當，并針對仿制藥質量控制的需要，分析是否需要在國家藥品標準的基礎上自行擬定注冊標準。如果仿制原料藥的生產工藝、制劑處方工藝等與已上市藥品不一致，可能導致影響產品安全性、有效性的物質基礎不一致，包括原料藥的有關物質

12、、殘留溶劑的種類和含量不同，晶型、結晶水/結晶溶劑不同，輔料的種類和用量不同等。在這種情況下，對于產品質量“等同性”的判斷，需要基于對質量控制研究各個方面的系統、綜合的比較和評價，即需要參考新藥的要求進行全面、系統的質量控制研究。主要研究內容包括原料藥生產工藝研究、結構確證研究、制劑處方工藝研究、質量研究和穩定性研究等。（一）原料藥生產工藝研究化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則所論述的原料藥制備工藝研究的一般規律適用于研制仿制的原料藥。在申請仿制原料藥的生產時，應參照該指導原則進行系統的制備工藝研究，提供詳細的生產工藝及相關的工藝研究資料。申報資料中所提供的生產工藝應與實際的生產工

13、藝一致，其詳細程度應能保證操作的可重現性。應提供全面的驗證資料以支持技術轉移的可行性。如果仿制藥與已上市藥品的生產工藝一致，生產工藝研究資料中應提供已上市藥品的詳細生產工藝及其出處。需要注意仿制藥與已上市藥品的生產規模、過程控制方法、起始原料和試劑、溶劑的來源及質量等是否一致。如不一致，應結合質量研究包括雜質分析、穩定性研究等分析對終產品質量的影響。如果仿制藥與已上市藥品的生產工藝不一致，應參照化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則的要求進行全面的工藝研究。仿制的原料藥一般可直接申請生產，在生產工藝研究中還應注意以下方面：1、工藝路線及工藝條件選擇工藝路線及工藝條件不同可能導致原料藥中

14、的有關物質、殘留溶劑的種類和含量不同，因此對于仿制的原料藥，選擇工藝路線除從收率、成本、“三廢”處理、起始原料是否易得、是否適合大生產等方面進行分析外，還需要結合雜質的分析等綜合考慮。2、溶劑選用原則制備工藝中一般避免使用第一類溶劑，控制使用第二類溶劑。對于仿制的原料藥，如果工藝中使用了第一類溶劑，需要提供充分的研究資料或文獻資料以說明第一類溶劑在工藝中使用的不可替代性。原料藥中的有機溶劑殘留量應符合化學藥物殘留溶劑研究的技術指導原則的規定。 3、工藝的優化和放大在原料藥的工藝研究中，工藝的優化與中試放大是原料藥從實驗室過渡到工業生產不可缺少的環節，是該工藝能否工業化的關鍵，對評價工藝路線的可

15、行性、穩定性具有重要意義。仿制的原料藥在申報生產時，除提供確定后的生產工藝外，還應提供相關的工藝優化和放大研究資料，以反映工藝優化研究和放大試驗的基本情況。質量研究、穩定性研究等均需要采用中試以上規模生產的樣品進行，以避免小試樣品的研究結果不能反映由于擴大規模帶來的質量、穩定性的問題。（二）結構確證研究化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則所論述的原料藥結構確證的一般規律、研究內容及研究方法適用于仿制的原料藥。結構確證主要研究內容包括對骨架結構、構型、結晶水或結晶溶劑、晶型的確證。進行結構確證研究時應根據化合物的結構特點、擬解決的結構問題，選擇適當的測試方法。骨架結構：可以通過紅外光譜

16、、核磁共振氫譜和碳譜、質譜等對比測試，具有紫外吸收的化合物可增加紫外光譜等進行確證。構型：可以通過理化常數、手性拆分對比分析等結合骨架結構研究提供的信息進行確證。晶型：可以通過熔點、紅外光譜、粉末X射線衍射、熱分析等對比測試進行確證。結晶水/結晶溶劑：可以通過元素分析、干燥失重和水分檢查、紅外光譜、熱分析等對比測試進行確證。已上市的原料藥作為對照品，可以作為骨架結構、構型、結晶水/結晶溶劑、晶型確證的依據。其他來源的對照品僅限于作為骨架結構、構型確證的依據。對于無法得到對照品的化合物，可以參照化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則中的有關要求進行研究。 （三）制劑處方篩選及工藝研究化學

17、藥物制劑研究基本技術指導原則所論述的制劑處方篩選、制備工藝研究的一般原則適用于仿制藥制劑。除遵循化學藥物制劑研究基本技術指導原則的一般要求外，在仿制藥制劑的研究中還需要注意以下方面：1、處方研究1.1處方前研究對于仿制藥制劑，處方前研究應了解被仿制藥的處方組成情況，為仿制藥與被仿制藥的處方一致性提供直接依據。如果能夠獲得被仿制藥的處方，應提供被仿制藥的詳細處方組成及其來源，在對該處方進行合理性分析后作為處方設計的依據。如果無法獲得上市藥品的處方，應按化學藥物制劑研究基本技術指導原則要求進行詳細的處方前研究，包括對原料藥的理化性質和生物學特性、輔料的相關性質進行全面了解。也可對被仿制藥進行處方分

18、析研究，通過對被仿制藥處方中使用的輔料種類和用量的初步分析，為仿制藥的處方設計提供依據。 需要注意的是，研制仿制藥制劑通常采用外購原料藥，其來源眾多，質量存在差異。因此在選擇原料藥時，除其質量要符合國家藥品標準要求外，還需觀察具體項目的檢測數據，擇優選用。在輔料的選用方面，除非有證據顯示被仿制藥處方中使用了某些特殊輔料，否則通常優先選取安全性有保障的常用輔料，輔料的級別應符合給藥途徑的要求。1.2處方篩選如果有證據顯示仿制藥處方組成與被仿制藥完全一致，包括所用輔料的規格均一致，可以免除處方篩選過程。對于無法證明仿制藥處方與被仿制藥一致的，可參考藥物制劑研究基本技術指導原則進行處方篩選，尤應注意

19、針對不同劑型選擇重點篩選指標。1.2.1 口服給藥制劑口服固體制劑的輔料對活性成分的體外溶出/體內釋放的影響可能導致藥品安全性、有效性的差異，因此溶出度/釋放度檢查是重要篩選指標之一。仿制藥和被仿制藥的溶出/釋放曲線的一致性和溶出均一性可以初步提示二者體內釋放行為的一致性，依此可減少或避免生物等效性試驗中不等效的風險。建議采用3種以上常用溶出介質（例如水、0.1mol/L鹽酸和pH3-8的緩沖液）按藥典常規方法進行溶出/釋放曲線的對比，其中應包括國家藥品標準中收載的溶出度/釋放度檢查方法。1.2.2 注射給藥制劑與注射制劑安全性相關的指標例如有關物質、pH值、滲透壓、溶液的澄清度與顏色等均是處

20、方篩選的重要指標。1.2.3 局部給藥制劑應結合使用部位、劑型特點等確定合理篩選指標。例如眼用制劑，由于用藥部位的特殊性，有關物質、pH值、粘度檢查等均是重要的篩選指標。透皮給藥制劑的透過皮膚的能力是保證有效性的前提，與被仿制藥進行體外釋放度以及透皮試驗等對比考察是處方篩選的重要內容。2、制劑工藝研究2.1工藝前研究對于已有國家標準的制劑，工藝前研究應注重于了解被仿制藥的制劑工藝情況，為仿制藥與被仿制藥的制劑工藝一致性提供直接依據。如果能夠獲得被仿制藥的制劑工藝，應提供被仿制藥的詳細的工藝過程及其來源，在對該工藝進行合理性分析后作為制劑工藝選擇依據。如果無法獲得被仿制藥的制劑工藝，則應按藥物制

21、劑研究基本技術指導原則要求，進行詳細的工藝前研究。2.2工藝研究應參考藥物制劑研究的技術指導原則，結合劑型、原料藥和輔料特點確定仿制藥生產工藝，通過詳細的制劑工藝研究以及驗證，確定工藝的可行性。即使有證據顯示制劑工藝與被仿制藥完全一致，也應提供全面的驗證資料以支持技術轉移的可行性。確定工藝參數時，評價指標除常規指標外，重點指標的選擇與處方篩選部分基本一致。制劑處方和工藝研究應達到工業化生產規模。申報資料中所提供的處方工藝應與實際生產的處方工藝一致，其詳細程度應能保證操作的可重現性。質量研究、穩定性研究等均需采用中試以上規模樣品進行。（四）質量研究與質量標準仿制藥的質量研究以及質量標準的制定，應

22、遵循化學藥物質量標準建立的規范化過程技術指導原則、化學藥物質量控制分析方法驗證技術指導原則、化學藥物雜質研究的技術指導原則和化學藥物殘留溶劑研究的技術指導原則等一般要求。在研究內容上，仿制藥和新藥是一致的。在研究方法上，如能獲得被仿制藥作為參比制劑，通常可采用對比研究的方法。如果無法獲得被仿制藥，則應按照新藥的技術要求進行全面和系統的研究。1、質量研究1.1質量研究項目的選擇仿制藥的質量研究考察項目要求和新藥一致。應結合品種的具體特點，同時參考國家標準中收載的檢驗項目確定研究內容，注意分析國家標準中收載項目的全面性，必要時根據產品的特點增加標準中未予收載的項目或調整標準中研究項目。研究項目的選

23、擇應遵循化學藥物質量標準建立的規范化過程技術指導原則。靜脈注射劑處方中加有抗氧劑、抑菌劑、穩定劑和增（助）溶劑等，眼用制劑處方中加有防腐劑等，應對相應的輔料進行定量研究。對于其他劑型，如口服溶液劑、埋植劑和黏膜給藥制劑等，當處方中加入了影響產品安全性和有效性的輔料時，則應視具體情況進行研究。1.2質量研究方法的選擇及方法學驗證對于國家藥品標準中收載的項目，首先應考慮選用標準中收載的檢測方法。方法學研究側重于驗證國家標準中的檢測方法和條件是否適用，對具體的檢測條件（如色譜柱/薄層板的種類、型號、流動相/展開劑組成、流速、檢測方法、檢測器種類、檢測波長等）必要時仍需做進一步篩選研究。對于含量、溶出

24、度、釋放度等定量測定，重點考察方法的專屬性、準確度、精密度；對于原料藥的有關物質檢查，重點通過采用合成中間體、粗品等考察方法的專性；對于制劑的有關物質檢查，重點通過破壞性試驗等考察方法的專屬性。方法學研究結果若提示方法適用，則可沿用國家標準中的方法。若需要建立新的檢測方法，則應進行相應的方法學驗證，并證明新方法較原方法更適用。對于國家藥品標準中未收載的項目，檢測方法建立和方法學驗證的原則與新藥一致，技術要求可參考化學藥物質量控制研究相關指導原則。1.3 質量對比研究質量對比研究是判斷仿制藥與被仿制藥質量 “一致性”或“等同性”的重要方法，可以全面了解產品的質量特征，為仿制藥注冊標準的建立提供依

25、據。仿制藥應與被仿制藥進行質量對比研究。質量對比研究不能局限于采用三批研制樣品與一批已上市對照樣品按照國家藥品標準進行簡單的質量對比“檢驗”，質量對比研究的核心在于“對比的研究”，而不是“對比的檢驗”。質量對比研究在仿制藥研發中具有多方面的作用：（1）通過質量對比研究可以分析仿制藥與被仿制藥在有關安全性、有效性的重要指標上的一致性，為預測二者安全性和有效性的一致提供依據。對于有關物質檢查，由于原料藥制備工藝、制劑處方工藝的不同，仿制藥的雜質種類和被仿制藥可能不同，此時可以按照化學藥物雜質研究技術指導原則的一般要求進行對比研究，分析仿制藥和被仿制藥中雜質的種類和含量情況。如果研制產品中雜質的含量

26、超出了國家標準規定，或者研制產品中含有已上市產品中未含有的新雜質，則建議首先通過改進處方工藝降低雜質含量或種類，使不高于被仿制藥。否則需要分析雜質的安全性并提供有關數據，必要時應進行相關的安全性試驗。如果國家標準中未規定雜質檢查或限度，研制產品的雜質含量不能明顯高于已上市的同品種的雜質實測值，雜質種類也不得更多，否則也需要分析雜質的安全性并提供有關數據，必要時應進行相關的安全性試驗。雜質研究的具體要求可以參照化學藥物雜質研究技術指導原則。對于口服固體制劑，特別是主藥屬難溶性藥物的口服固體制劑，通過進行體外溶出/釋放曲線的比較，可以提示仿制藥和被仿制藥的體外溶出特性是否一致，從而減少出現生物不等

27、效的可能性。（）檢測方法驗證：如研究發現國家藥品標準中一些檢測方法不適用于研制產品，為進一步驗證是檢測方法存在問題，還是研制產品自身存在質量問題，可以采用被仿制藥進行對比研究。（）為制訂注冊標準提供依據：某些國家藥品標準中檢測項目不夠全面或者根據仿制產品的自身特點需要增加某些檢測項目時，通過建立方法并和被仿制藥進行質量對比，有助于對仿制產品質量的了解。由于沒有充分的安全性和有效性研究資料作為依據，這些項目的限度往往難以確定。通過對被仿制藥進行檢測，可以幫助確定部分項目的限度。由于一些國家藥品標準無法獲得，通過對仿制藥和被仿制藥進行全面的質量對比研究，可以為仿制藥注冊標準的建立提供檢測方法、項目

28、設置和限度方面的依據。2、質量標準的制訂質量標準的制定應遵循化學藥物質量標準建立的規范化過程技術指導原則等的要求。質量標準的制定應基于對質量控制研究的綜合分析和評價，首先明確研制產品是否可以執行國家藥品標準。若國家藥品標準不適用于研制產品，則需要根據質量控制研究的相關結果，按照化學藥物質量標準建立的規范化過程技術指導原則等論述的一般原則，建立仿制產品的注冊標準。仿制產品的注冊標準和國家藥品標準相比可以在項目設置、檢測方法以及限度方面有所不同：（1）項目設置：根據產品特點和質量控制的需要，應該增加必要的檢測項目。如，原料藥的有機溶劑殘留量、有關物質檢查；靜脈注射制劑的細菌內毒素或熱原檢查；難溶性

29、藥物制成的口服固體制劑的溶出度或釋放度檢查等。（2）檢測方法：經研究發現國家藥品標準中收載方法不適用于仿制產品時，或者經研究證明新建方法較國家藥品標準中收載的方法在檢測專屬性、靈敏度、準確性、穩定性、耐用性等方面有明顯提高，更有利于控制產品質量時，注冊標準中可采用新建檢測方法。如果研究結果提示新建方法與國家藥品標準中收載方法相比無明顯優點時，因國家藥品標準已經過較長時間和多家單位的驗證，建議仍采用國家藥品標準中收載方法。（3）限度：檢測方法不改變，而僅改變限度時，限度的改變應有利于控制產品質量。當檢測方法改變，限度隨之改變時，需要進行詳細的研究以說明限度的改變不影響產品質量的控制。仿制產品的注

30、冊標準應不低于已有的國家藥品標準。（五）穩定性研究仿制藥的穩定性研究要求與新藥一致，應遵循化學藥物穩定性研究的技術指導原則。仿制藥的穩定性信息（貯存條件、有效期、降解產物等）可通過藥品說明書、質量標準和其他公開發表的文獻資料獲知。在進行穩定性研究時，可參考這些信息進行試驗設計。研制產品的穩定性不得低于被仿制藥的穩定性，這是縮短穩定性研究時間、參考被仿制藥穩定性研究結果確定研制產品有效期的前提。1、基本要求穩定性研究的基本要求已在化學藥物穩定性研究的技術指導原則中已進行了詳細的闡述。仿制藥的穩定性研究還具有如下特點：1.1樣品用于穩定性研究的樣品應達到中試以上規模。包裝材料可在分析被仿制藥包裝材

31、料的特點、與主成分的相容性等基礎上進行選擇，并與擬上市包裝材料相同。1.2考察時間被仿制藥的穩定性研究結果、有關文獻資料如能提示化合物及制劑的穩定性較好，并且研制產品的穩定性試驗結果與此吻合，可以作為仿制藥穩定性研究的支持和補充，由此在申請注冊時長期穩定性試驗的時間可短于擬申請的有效期。1.3試驗條件根據被仿制藥的穩定性信息以及國家藥品標準和說明書中規定的貯存條件，分析確定初步的試驗條件。2、試驗內容穩定性研究的具體試驗內容和方法可以參考化學藥物穩定性研究的技術指導原則。試驗內容與新藥基本相同，包括影響因素試驗、加速試驗、長期試驗。2.1影響因素試驗原料藥制備工藝的不同可能導致晶型、結晶水/結

32、晶溶劑及雜質等的不同，從而引起穩定性的改變。制劑的處方工藝的不同對穩定性也有直接的影響。因此，對于仿制藥，應進行影響因素試驗，以全面考察產品對光、濕、熱等的穩定性，為包裝材料、貯存條件的選擇提供依據，同時為加速試驗、長期試驗條件選擇提供依據，也為制劑處方工藝的確定提供依據。2.2加速試驗仿制藥加速試驗的要求與新藥相同，應在選定的試驗條件下進行6個月的考察。2.3長期試驗長期試驗時間的選擇應依據產品穩定性情況、與被仿制藥穩定性的比較情況、擬定有效期等綜合考慮。申請注冊時，一般應提供不少于6個月的長期穩定性研究資料。3、結果的評價3.1包裝材料的確定被仿制藥的包裝材料是確定仿制藥包裝材料的重要參考

33、，應分析已上市產品所用的包裝材料的適用性和合理性。結合穩定性研究結果最終確定包裝材料。3.2貯藏條件的確定應結合自身產品的穩定性研究結果，尤其是長期試驗的試驗條件和試驗結果來確定。被仿制藥的貯藏條件是確定研制產品貯藏條件的重要依據和參考。3.3有效期的確定仿制藥有效期的確定原則與新藥相同，即有效期應綜合加速試驗和長期試驗的結果，必要時進行適當的統計分析確定，最終有效期一般根據長期試驗的結果確定。如果長期試驗時間較短，可以結合被仿制藥的穩定性信息及有效期、研制產品與被仿制藥的質量對比研究結果和穩定性試驗結果等確定初步的有效期。四、安全性、有效性研究被仿制藥的安全性、有效性已經過非臨床研究、臨床試

34、驗的驗證，故研制仿制藥一般無須重復進行系統全面的上述研究。但由于存在仿制藥的制備工藝、制劑處方工藝等難以與被仿制藥完全一致等因素帶來的安全性、有效性的擔憂，故應進行相應的研究以證實仿制藥的安全性不低于被仿制藥、療效與被仿制藥相當。安全性、有效性研究和評價應注意以下問題。第一，早期已上市藥品可能缺乏充分的研究，說明書不完善，臨床使用信息欠缺，缺少系統的再評價，本身存在安全性、有效性方面的問題。因此在立題時要對已上市藥品整體情況進行充分調研和了解，特別是分析安全有效性和質量可控性方面的信息是否完整、適應癥定位是否合理，判斷是否有開發的必要性和可行性。對于安全性、有效性信息欠缺的品種，應進行相應研究

35、加以完善。 第二，在研發過程中，應通過系統、全面的質量對比研究分析仿制藥和被仿制藥質量之間存在的差異，并分析這些差異對藥品安全有效性的影響以及影響程度。必要時應進行動物或人體試驗，進一步驗證藥品的安全性和有效性。這些情況包括：仿制藥和被仿制藥的雜質種類顯著不同，仿制藥的雜質含量明顯高于被仿制藥；體外研究不足以說明兩者在體內的一致；產品處方中使用了與被仿制藥不同的存在安全性擔憂的輔料或輔料使用量超出常規用量等。第三，安全性、有效性研究的試驗方法應進行充分驗證，可參照已有的化學藥物安全性、有效性研究的相關指導原則進行。生物等效性試驗是仿制藥臨床研究中的主要內容，可參照化學藥物制劑人體生物利用度和生

36、物等效性研究技術指導原則進行。由于不同制劑本身的特性，不同因素的變更對產品質量的影響程度不同，因此安全有效性研究考慮的側重點不同，對于仿制藥，在進行安全性、有效性研究和評價中應結合不同給藥途徑和劑型考慮。（一）口服給藥制劑1、有效性研究口服藥物的釋放、吸收行為與藥物的有效性直接相關。影響制劑釋放吸收的因素主要來自藥物活性成分和藥物制劑兩個方面。如活性成分的溶解性和滲透性、制劑的溶出度或釋放度等。由于體內吸收環境的復雜性，體外試驗難以模擬真實的體內吸收情況，因此，對于口服制劑，一般要求在體外溶出/釋放一致的前提下進一步驗證其體內釋放吸收行為與參比制劑等效。可考慮采用F2因子法判斷體外溶出/釋放是

37、否一致，具體內容參見相關技術要求。2、安全性研究在原料藥質量合格的前提下，其他可能引起口服制劑安全性問題的原因主要包括：不明確輔料種類或質量是否符合口服給藥的要求、輔料用量超過已知的安全范圍、活性成分生物利用度高于已上市藥品而可能產生不良反應等，存在上述情況應通過動物試驗和/或臨床試驗驗證。3、不同類型口服制劑研究要求不同類型的口服制劑在體內釋放吸收的特點不同，進行研究的內容也有所不同。3.1 口服固體制劑主要包括片劑、膠囊劑、顆粒劑等。口服固體制劑在體內要經過崩解、溶出、吸收等過程（指經消化道吸收、全身起作用的制劑，消化道局部起作用的制劑不包括在內），所以制劑上的差異有可能最終影響藥物的體內

38、過程，進而導致生物利用度的改變。因此，對此類制劑，通常應進行人體生物等效性試驗。對于在水中易溶的藥物加上水溶性輔料制成的可溶顆粒、泡騰顆粒等，如溶化性檢查符合中國藥典附錄規定，且制劑中不含有影響胃腸道轉運、吸收和活性成分體內穩定性的輔料，如山梨醇、甘露醇等，一般可以不進行人體生物等效性試驗。對于口服緩控釋制劑，與普通制劑相比,影響口服緩控釋制劑的釋放、吸收行為的因素更為復雜，必須進行人體生物等效性試驗。3.2 口服液體制劑主要包括口服溶液、混懸液、乳劑等。溶液型制劑例如口服溶液劑、糖漿劑等，活性成分以分子或離子形式分散在溶液中, 不經體內的釋放、溶出過程，因此其吸收受制劑因素影響較小。如果此類

39、制劑在服用時以均一溶液進入體內，溶液中活性成分的濃度和被仿制藥相同，且制劑中不含有影響胃腸道轉運、吸收和活性成分體內穩定性的輔料，一般可以不進行人體生物等效性試驗。口服混懸液,活性成分是以不溶性顆粒懸浮于液體中,需經體內的釋放、溶出過程,因此應進行人體生物等效性試驗。口服乳劑，如果乳化技術等因素導致產品吸收和體內分布的變化，通常應進行人體生物等效性試驗。3.3 復方口服制劑多個活性成分的復方制劑，因為各個成分理化性質不同，處方工藝對各成分釋放的影響也可能不同，因此不能保證一個成分的體內釋放吸收行為能夠提示其它成分的體內行為，原則上應證實每一個活性成分的生物等效性。對其中每個活性成分生物等效性試

40、驗的要求應同單方制劑。（二）注射給藥制劑1、有效性研究該類制劑一般以溶液狀態給藥，不存在活性成分從制劑中釋放溶出的過程，也不經過環境復雜的胃腸道吸收，一般不必通過考察活性成分的釋放和吸收來驗證其有效性。對于某些注射劑，如采用了可能對活性成分的吸收產生影響的輔料或者影響活性成分轉運、分布等制劑技術，則需要對其釋放、吸收行為進行考察。2、安全性研究注射劑安全性的影響因素主要來自三個方面：（1）無菌保證工藝，因注射給藥制劑應用后藥物直接入血，故達到符合要求的無菌保證工藝非常重要，所有注射給藥制劑必須達到相應無菌保證工藝要求。（2）原料藥的質量，特別是所含的雜質，往往直接影響制劑的安全性。應保證研制產

41、品所用原料藥質量和已上市產品所用原料藥質量一致，必須符合注射用要求。（3）所采用的各種輔料如金屬絡合劑、抗氧劑、助溶劑、抑菌劑等以及制劑的理化性質如pH值、滲透壓等可能導致安全性問題。所用輔料應符合注射用要求。輔料用量應在常規用量范圍，超過常規用量使用的輔料，應有相關安全性文獻資料或試驗資料以支持其用量。3、不同類型注射劑研究要求應進行全身過敏性試驗、溶血性試驗及局部刺激性試驗。3.1 注射用無菌粉針、注射液、大輸液直接以水性溶液進入體內的注射劑，因其活性成分已充分溶解，直接吸收進入血液，因此無須考察藥物釋放溶出行為，主要對其原料藥和輔料的安全性給予關注。如果仿制藥使用了非注射制劑常用的輔料，

42、或其用量超過常規用量范圍，或制備工藝為特殊工藝，為驗證處方工藝對產品安全性的影響，應進行臨床試驗。按化學藥品管理的含有中藥成分的復方制劑，由于其中的中藥成分組成復雜，雜質情況不清楚，應參考中藥注射劑的有關技術要求進行相應的非臨床和臨床試驗。對于活性成份不清楚，且需要用工藝和標準控制藥品質量的注射劑，應進行臨床試驗。3.2 改變體內分布代謝的特殊注射劑某些特殊注射劑，如脂質體、乳劑、微囊（球）等，其質量和活性成分的體內行為受處方和工藝的影響較大，引起藥物在體內分布和消除的差異，這類制劑需要進行非臨床研究和臨床試驗。非臨床研究包括非臨床藥代動力學和毒理研究。（三）局部給藥制劑1、有效性研究局部給藥

43、制劑通常需要經過藥物從制劑中釋放，隨后通過皮膚/粘膜屏障滲透吸收，最后到達靶器官產生預期的藥理作用過程，因此應通過考察其活性成分的釋放吸收行為驗證產品的一致性。影響活性成分釋放吸收的因素包括與藥物活性成分相關的因素和制劑相關的因素。需要考慮藥物活性成分能否在局部從制劑中釋放溶出，尤其應關注活性成分的粒徑分布、處方中所用促滲劑、表面活性劑及基質的成分和數量等直接影響到藥物滲透吸收的因素。2、安全性研究由于局部用藥后出現的局部刺激性和/或過敏性能明顯改變藥物滲透通過皮膚/粘膜屏障的能力，進而可能導致藥物的安全有效性發生改變，因此局部給藥制劑一般要求進行非臨床局部安全性試驗研究。對于經皮膚和粘膜給藥

44、等制劑還應考察其過敏性。當已經進行的安全性試驗研究結果提示藥物具有一定毒性時，應與已上市藥品進行安全性對比研究。具體技術要求可參見化學藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術指導原則。對局部過量吸收可能導致系統毒性的局部起效藥物，如某些系統毒性大的藥物，還應進行全身暴露量研究。可通過測定血、血漿和/或尿中藥物濃度等方法來考察該制劑全身吸收帶來的安全性問題。3、不同類型局部用制劑研究要求局部給藥制劑種類繁多，其給藥途徑包括皮膚、鼻、口腔、眼、直腸、陰道等，其劑型類型有溶液制劑、半固體制劑以及固體制劑等。對其安全性和有效性的驗證應結合給藥部位、劑型以及釋藥機制等綜合考慮。一般將局部給藥制劑按作用方式的不

45、同，分為局部吸收產生全身療效和僅在局部發揮作用兩類。3.1 產生全身療效制劑一般應進行動物局部刺激性和/或過敏性試驗研究，并以被仿制藥為參比制劑，以藥代參數為指標進行人體生物等效性試驗，同時注意觀察藥物可能引起的局部和全身不良反應。3.2 產生局部療效制劑一般應進行動物局部刺激性和/或過敏性試驗研究。對于仿制藥處方工藝與被仿制藥不一致的情況，還應進行體外釋放或局部吸收等試驗以證明該差異不影響藥物的安全有效性；如難以判斷處方工藝之間的差異是否影響藥物的安全有效性，則應進一步進行臨床研究。五、 參考文獻1. FDA Guidance for industry ANDAs: impurities i

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50、lity and bioequivalence studies. Sep 2000.10. MHW Guideline for bioequivalence studies of generics products, Dec 1997.11. Roger L. Williams, Md et al, Equivalence approaches, Clin Pharmacol Ther 2002; 72:229-37六、 已有國家標準化學藥品研究技術指導原則起草說明（一）背景資料1、“仿制藥”這一概念是我國曾經使用的“仿制藥”概念的延伸和擴展。藥品注冊管理辦法（試行）相對于以前的新藥審批辦法縮

51、小了新藥定義范圍，相應的擴大了“仿制藥”的定義范圍。我國于1999年頒布的仿制藥審批辦法中規定“仿制藥系指仿制國家已批準正式生產、并收載于國家藥品標準（包括中國生物制品規程）的品種。2002年頒布的藥品注冊管理辦法（試行）中規定“仿制藥的申請，是指生產國家藥品監督管理局已經頒布正式標準的藥品的注冊申請”，同時規定國家藥品標準包括國家藥品監督管理局頒布的中華人民共和國藥典、藥品注冊標準和其他藥品標準。由于“仿制藥”定義的擴展，其研究的思路、方法與原“仿制藥”有所不同。本指導原則是在對原“仿制藥”研究的一般技術要求進行總結、分析的基礎上，針對目前國內“仿制藥”研究和評價中遇到的具體問題，通過系統的

52、整理和分析而形成的對于“仿制藥”研究的一般思路和原則。2、部分藥品注冊申請人對于仿制藥的研發在認識上還存在一些誤區，認為這類品種的研究較為簡單，導致研究內容不夠完整、系統，未能通過系統的研究真正揭示藥品的安全性、有效性和質量可控性以及互相之間的聯系，從而給臨床使用帶來安全性和有效性方面的隱患。目前，在仿制藥的開發中主要存在如下問題：-在立項上缺乏對于已上市藥品的全面了解。已有國家標準的藥品一般有同品種正在或曾經在我國上市。由于歷史的原因其中的一些藥品的安全性、有效性和質量可控性等方面的研究工作與目前的藥品注冊要求有一定差距，存在某些問題。部分仿制藥的注冊申請人在立項時缺乏對于已上市藥品的全面了

53、解，因此缺乏有針對性的研究工作以彌補不足，未能有效的解決問題。同時，由于藥品的更新換代，一些已上市藥品已經或逐漸被安全性、有效性更好的藥品所取代；一些藥品的供應已經大于需求，市場競爭激烈。在立項時不進行充分的調研，盲目進行仿制開發，導致資源的極大浪費。此外，研發仿制藥需要和已上市藥品的質量相當、生物等效。由于已上市藥品存在質量參差不齊的實際情況，不加調研隨意選取質量控制研究、生物等效性研究的對照藥，導致一些研究結果難以評價。- 質量控制研究工作不夠系統，不能有效控制產品質量。一些藥品注冊申請人在仿制藥的研發中不顧自身產品的特點，不進行系統、完整的質量控制研究包括一些驗證性工作，不愿根據自身產品特點制訂切實可行的質量標準，盲目照搬國家標準，導致不能很好控制產品質量。-盲目減免非臨床試驗和臨床試驗工作機械理解仿制藥減免非臨床試驗和臨床試驗問題，不能根據產品評價的需要進行必要的安全性、有效性驗證。由于無法獲得已上市藥品的原料藥制備工藝、制劑處方工藝等詳細信息，因此難以做到研制品的物質基礎和產品質量與已上市藥品一致，此時不經分析和研究即橋接已上市藥品的安全性、有效性相關信息，常常留下隱患。在本指導原則起草過程中，對仿制藥的研發中存