1、四氮雜環十二烷合成工藝的優化-、lp4jr10-四範雜十二烷工藝合戰路線N八5旳iiJ_I*0)0N斗川N.TONNBT氐廠、*審丿NHHN圏41】0-閃探雜十二烷的T藝余帀.路堆二*】現7九叫氮雜十一焼的合成工藝優優2.1亡成文獻出究文獻報道合成1,47,10-匹氮雜十二垸E勺方法可以總輪為以下幾鐘方法竊垃可逐、Rk：lirrihri-Arkin<?/；.WeSman淙、草瞪二乙陋縮合崔、乙二臨編合法和酰胺縮醛法Steetter広對妄dm的會應具百八創忡，怛繪原觀任勵嗚.豈莊在富箜襪釋罷件下逍冇.所以已很少用"徑改進的Richman-Atkins法是邏典的合成犬法，但是此方法

2、歩墨多泓劑消耗較大i且擁作不方便，Weismar注煙二硫代克旣胺成站后與三乙烤衛按反應然后火解導劇卡杯扣物口此古法雖然只有三歩乂應.產率也不低但是原弭二硫代羊釀酔比較昂貴4萃酸二壬墜鄒合法的環舍產率不厲，斯以綜合收率較低°乙二醛縮合法用乙二蹩水洛隈利二乙烯四KflETAJ侵甌生成三環中糊佯.再以ij一瀆乙EDB）擴環，氧化水解得到兮#1的伯是北方法原軽霸得，步驟不埶綜合產率也不低,侶不足之處是缸化和水薛應盛都需姣檜時間，而且還需要高玉水酰胺縮醛法綜合收率較高，頁料易得.綜合比我.我們選舛在此莖礎上過行工藝改過，具體改述部線如圖所示。ch3oh-CH3OHN-IIBryco2.2Cyc

3、len合成的牙能反應機理0=/,N、X'NN/一今Bid、NN7【（叫ZO-'Y。-呪NNHrNHHNNHHN*圖4】2cyclcn合成的反應機理由上述反應機理可知，TETADMT-DMA反應是親核取代反應，反應過程中先有甲醇和二弔按豹生成，所以我們托望甲酵祐二甲胺可以不脛地通過共沸帶出，是可以提髙反應溫度.一是有利于1總正反應方向進行.有利于戎侏吐咻的生成哄味吐咻與】上一澳乙烷反應幷先是分子間的親核取代反應.這時需耍適合的堿做催化試劑.然后艮分子內的親電加成反應，當然還要充分的考比到成環反應的條件。更但得我們注意的是.一淇鹽在過潑即熱對會轉化為向溟鹽，文獻剛報道當一澡鹽送到強

4、氧化劑如H?。時也會轉化為二洪鹽.這表明成鹽反應的時間不可以過長.盃度不可以迂高等.坯我們傲駛壞性反應的時候.丹延長反應程何成者升高溫第產品攻卒和質最均下礙。2.3合成工藝優化II文秋z報逬雙咪吐阪的合成收率較窩.方法狡龍熱旺TFTA與DMF-DMA在叵流狀態卜反應2小時。擴環反應的收率不島，僅有72%左右，我們通過理論分析，參考文貳.盡可能的提髙其吹幸.水解乞應較為完全.但是文獻通過多次亙復濃縮的方法得到立品，較為疼玻。根振文獻報道和理論分桁，木論文分別研究了原料選弄，物料配比，反應溫虞以及體系堿葩度對反應的影響.具體結果如下文所示。()二甲基甲酰胺二甲荃統駐的制備，參考文獻皿的方法。(2)

5、線性三乙烯四胺的制缶.具體過程在本論文的實驗部分。中間體l,r-亞乙基雙2.味即H(I,)的工藝優化圖4.13中間體1,1'亞乙基雙.2咪畔啾的合成反應 物科的選擇木研究采用線性的三乙烯四胺和經過提純的N,十二甲基甲酰胺二甲基縮醛為原料.未經過規純的三乙烤四胺和N,N二甲基甲酰胺二甲基縮醛反應徇到的中間體1,1，亞乙基雙2.咪唆射的收率紋低，且晶體較粘。提純的原料得到的中間體收率葛.且較松散,質量好，水合三乙烯四胺是液體，可以通過結晶的萬法制備高純度的線性三乙烯四安DMF-DMA往往含有一定量的謝產物原甲酸三甲酯，它可以和TETA發生如更所示的反應，生成的亞氨基酣，業虱基酯在規疋的反應

6、條件卜/、能生成中冋體°后續反應中將引入副產物.所以原料必須必須精制.另外DMF-DMA極易吸收空氣中的水分而水解，所以最好現制現用，/一NHHNr廠NH1卜=+Ph*CH；,QJNH；H2No/o匸。/圖4.4TETA與原曰酸三甲唱的反應.加料方式的影航哀4】1加料方式的鬼響由圖表4可知.釆用滴加時收率較島，DMF-DMA的反應莎性佼高.滴加進去即DUF-DNA加料方式h收率(，)HPLC含雖(%)-次性加入87.597%92.69n反應掉，可以減少副反應物的產生.反應過稈中是否共彿脫醉燈反應的彩響表4.12是否共沸脫，壽對反應的影響是否共沸脫醇I】收率（幻HPLC含ft(%)不共

7、沸脫曲86.598%共沸脫醇92.898%由表4.2的實驗結果可知.共沸脫醇對反應較好。由TUTM個方面的的影響.共沸脫醇.可以提奇反應溫度，有利丁反應的進行。另外.從反應機理丄戎們可以知道，醇的分離可以促進反應向正反應進行.嵩處理文獻后處埋週常是把甲苯減壓回收后宜接得到固體，投入下一步反應，這樣得到的產品質魚不島，影響F步反應。我們回收大部分甲#,然后冷卻便大部分產品析出，母液健環套用.這樣不但提高了原料的綜合利用率，而且提高了產詁質攝"馀上所述，本研究礎定了便用純化的原料.滴比DV1FDMA,甲苯回流兢隊作為優化的反應條件，和有別于F步反應且原料綜合利用率較高的后處理方法。該方法

8、與文獻相比，成本戒低了，收率提高了.（4）擴壞反應，即合成12的工藝優化NNNN圈4Ib的結:»式)<Br擴滅反屁腫合成反庇堿肘反応旳影響表皈對反衣的彩響1繃I*收率(%)HPLC含£<%)i怡m68.898%K，C（人74.698%*K/COj（粉末狀76.898%NaOH65.796%IKOH65.896%1由表驗的纟6采可知，K2CO5作用效果最好，NaOH和KOH減性太強，且在乙.猜中的溶解度較4'K2CO3在乙睛中的溶解度N壬CO】洛解性稍好，研廳至粉末狀也是為了增大其衣乙階凸的浴解度，有利于增強體系減性，從而有利于反應的進行 溶利對反應的影響

9、表浴刑對反應的影響溶劑【2收率（%）HPLC含量（知甲苯-異丙醇59.298%DMF82.598%DMSO80.298%乙塢83.698%応表41.5實矗豹純果叮如，非極性瘠劑不利十擴環反應.無法彤或環狀中間體。極性溶笊中DMF和乙購做溶訊的反應效果最好。也于乙脂較易回收，故選用乙購做港劑。 .沮度對反寶的彫咆表4.Lsa/rotJ-.*缺COI;收率（蛇HPLC含量(%>75土267.6*北85土285.89795±273.793由表45實驗的結果可知，當溫85±2C時，反應進行得比較好.而乩和溶劑乙睛的沸點較接近，絞易控制.簡化操作工藝"陰著溫度的升高.

10、有利丁一溟鹽轉化為二滉鹽,使副產物增名A立應時【可對反應的彫呵時問對反應的影響吋間（h）h收率HPLC含雖(%)174.196297380.2973時間刪攵率形響的曲線圖時沖（h）由表見17實驗的結采可知.2h的反應時問蜃為合適.晦若反應時問的進廳一瀆拴轉化為二潦鹽，副產物增多。.物制配比對反應的彩響表彳.1.7物料丘比對反應的彩響I/BrCE£H£r（物質的量之比I2收奉（覧）HPLC含量(%)1:1.072.397:1.276.0981:】482.2g*1:1.682.3/981:1.882.498由表可知.適當的增大1,2二漠乙比的率爾數町以捉篇反應的產率，但足均丈咪

11、琢用巧1,2.二浪乙烷的摩爾比超過1:1.4后，再培大已基本匕沒什么變化。所以，我們選擇*咪嗖叫與12-二漠乙烷的車爾比為1:1.4,未反應完的原料可以館環套用.驚上所述.本研究確龍了雙咪吐酈£1,2-二漢乙烷的摩広比為1:14,以©CO、作力誠性試劑,乙膽為溶劑,859反應2h作為優化反應條件。該方法和文獻相比,降低了T.產成木，工業化牛產易于實現，收率比文獻有提髙、（5）水解反應的工藝優化NaOHNaOH圖水解反應的合成反應物料配比對反應的影晌表4.1：吻料足比對&應的影響溟鹽/NaOH(物質的軍之比)I收率(%)HPLC含童魏)1:565.3971:1089.0981:1589.2981:2089.398由表實驗的結果可知，浪鹽與氫氣化鈉的比為1：10時，水解反應較好，再增加堿的雖產率沒有大的滅高Utn料方式對反應的影響表加科方式對友應曲川喘決鹽的加料方式I收率(%)HPLC含£(%)次性加入82.597%滴加86.698%由圖去實驗的結果可知.漓加混鹽天水無反應有利.甫加相當于博加堿