1、關(guān)于臨床試驗(yàn)分組現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第1頁，共18頁試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)三原則實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)三原則 隨機(jī)：保證受試者情況在各組間的均衡性 對照：去除隨機(jī)變異和其他非研究因素的影響，凸顯研究藥物的效果 重復(fù)：充足的樣本量，保證能檢出的確存在的差異 臨床試驗(yàn)要求相同臨床試驗(yàn)要求相同現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第2頁，共18頁對照的必要性-沒有比較就沒有鑒別 是比較的基礎(chǔ),說明假設(shè)是否正確： 有人研究假藥鎮(zhèn)痛的效果達(dá)60%-70% 控制實(shí)驗(yàn)過程中非研究因素的影響和偏倚：個(gè)體差異和影響因素不同 白細(xì)胞計(jì)數(shù)在一天中的波動(dòng) 5-FU快速注射治療晚期腸癌的20個(gè)臨床試驗(yàn)：有效率8%-85%病例選擇：病情發(fā)展程度、好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第

2、3頁，共18頁對照的必要性-沒有比較就沒有鑒別 疾病的自愈傾向 感冒、哮喘等100名感冒患者體溫、鼻塞流涕情況1周后觀察：體溫下降和鼻塞流涕緩解狀況服用感冒藥A結(jié)論：該藥能有效治療感冒，改善鼻塞流涕狀況現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第4頁，共18頁常用的對照空白對照：試驗(yàn)組用新藥（療法），對照組不給任何藥物或處理，易導(dǎo)致心理差異安慰劑對照安慰劑對照：試驗(yàn)組用新藥（療法），對照組給安慰劑（與試驗(yàn)藥性狀相同但不含有效成分 ）其他有效藥物對照其他有效藥物對照：試驗(yàn)組用新藥（療法），對照組給原有的有效藥物或療法 自身對照：前后：時(shí)間問題；其它：歷史對照、文獻(xiàn)對照（缺乏可比性：病人來源和試驗(yàn)條件）現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第5頁，共1

3、8頁隨機(jī)化原則Fisher在1935年首先提出隨機(jī)化概念并應(yīng)用在農(nóng)業(yè)實(shí)驗(yàn)中。隨機(jī)化的目的： 通過隨機(jī)，均衡干擾因素的影響，使試驗(yàn)組和對照組具有可比性，避免主觀安排帶來的偏性； 隨機(jī)化是統(tǒng)計(jì)分析的基礎(chǔ) 總體的每一個(gè)觀察單位都有同等的機(jī)會(huì)被選入樣本中來，并有同等的機(jī)會(huì)進(jìn)行分組。（這里的總體是符合根據(jù)假設(shè)規(guī)定的入選標(biāo)準(zhǔn)的有限總體）現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第6頁，共18頁隨機(jī)化原則隨機(jī)化原則 隨機(jī)隨機(jī)隨便隨便 病人的選擇性：對醫(yī)院、治療醫(yī)生、藥物 醫(yī)生的選擇性：對病人分組 其他：疾病自身的規(guī)律、病人的年齡、性別等 后果：影響療效的判斷；由于不隨機(jī)，各組后果：影響療效的判斷；由于不隨機(jī)，各組差異不符合概率論和統(tǒng)計(jì)學(xué)

4、原理，使統(tǒng)計(jì)學(xué)差異不符合概率論和統(tǒng)計(jì)學(xué)原理，使統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果無效檢驗(yàn)結(jié)果無效現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第7頁，共18頁隨機(jī)對照試驗(yàn)英國臨床醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)于1946年開始進(jìn)行第一項(xiàng)具有隨機(jī)化對照組的臨床試驗(yàn)-鏈霉素治療肺結(jié)核支持者認(rèn)為:隨機(jī)化有對照的臨床試驗(yàn)可以使醫(yī)生選擇真正好的治療方法,防止過分熱衷于一些較新的治療方法1954年,美國實(shí)施的人類歷史上最大規(guī)模的臨床試驗(yàn):評價(jià)Salk疫苗預(yù)防小兒麻痹或死于脊髓灰質(zhì)炎的效果-盡管有阻力,仍有1/4的人得到了隨機(jī)化1960年,反應(yīng)停事件促使藥物修正法案的誕生,將FDA轉(zhuǎn)變?yōu)樗幬锏淖罱K仲裁者,它為臨床試驗(yàn)制定了一套制度.使之成為確定藥物療效的標(biāo)準(zhǔn)方法現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第8

5、頁，共18頁感冒的例子200名感冒患者服用藥物A1W后體溫下降，癥狀緩解不服用藥物A1W后體溫下降，癥狀緩解 隨 機(jī)服藥組100人不服藥組100人治療前癥狀差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義治療1天時(shí)體溫差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義1天后體溫降至正常3天后體溫降至正常分析分析：設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)：結(jié)論結(jié)論：現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第9頁，共18頁隨機(jī)化準(zhǔn)備 病人的代表性：明確診斷 進(jìn)入和排除標(biāo)準(zhǔn)： 征得醫(yī)師和病人同意隨機(jī)化 在臨床試驗(yàn)中的一些要求： 試驗(yàn)開始前應(yīng)準(zhǔn)備好隨機(jī)安排表（隨機(jī)數(shù)字表） 隨機(jī)安排表應(yīng)可以重現(xiàn) 必須嚴(yán)格遵照隨機(jī)安排表現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第10頁，共18頁常用的隨機(jī)化方法-簡單隨機(jī)化 抄取隨機(jī)數(shù)字，從任一數(shù)字開始向任一方向 方法1 欲

6、分為幾組，就除以幾，根據(jù)余數(shù)分組：將 10 例試驗(yàn)對象隨機(jī)分配到甲、乙組中 對象編號 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 隨機(jī)數(shù)字 5 9 7 2 4 2 3 6 3 1 除以 2 的余數(shù) 1 1 1 2 2 2 1 2 1 1 組別 甲 甲 甲 乙 乙 乙 甲 乙 甲 甲 調(diào)整：1）甲組 6 人中選一人：另抄一隨機(jī)數(shù)字 8/6 余 2， 則 2 號乙 現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第11頁，共18頁常用的隨機(jī)化方法-簡單隨機(jī)化 方法2:排序?qū)㈦S機(jī)數(shù)字排序后分組，如下例： 欲將9個(gè)對象分到3組中，將隨機(jī)數(shù)字按大小排序,重復(fù)的和0去掉,第1-3 位為甲組,4-6 為乙組,7-9為丙組現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第12頁，共

7、18頁常用的隨機(jī)化方法-區(qū)組隨機(jī)化 同一區(qū)組（block）中各組病人數(shù)相等 區(qū)組大小（長度）是處理數(shù)的倍數(shù) 區(qū)組大小可變：過小-容易預(yù)測；過大-中期分析時(shí)造成區(qū)組斷裂 中心 間病例調(diào)整時(shí)，應(yīng)以區(qū)組為單位調(diào)整現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第13頁，共18頁區(qū)組 1 2 3 4 對象編號 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 隨機(jī)數(shù)字 5 2 4 3 組別 C A B A C B B C A B A C 1 A B C 2 A C B 3 B A C 4 B C A 5 C A B 6 C B A 以三種處理為例： 方法1）以每一個(gè)隨機(jī)數(shù)字對應(yīng)一個(gè)區(qū)組排列，如下：隨機(jī)數(shù)字1-6分別代表不同的區(qū)組排列

8、，7-9和0 舍棄常用的隨機(jī)化方法-區(qū)組隨機(jī)化現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第14頁，共18頁常用的隨機(jī)化方法-區(qū)組隨機(jī)化區(qū)組 1 2 3 4 對象編號 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 隨機(jī)數(shù)字 78 43 76 71 61 20 44 90 32 64 97 67 除數(shù) 3 2 - 3 2 - 3 2 - 3 2 - 余數(shù) 3 1 - 2 1 - 2 2 - 1 1 - 組別 C A B B A C B C A A B C 方法2）除數(shù)法：按余數(shù)分組現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第15頁，共18頁常用的隨機(jī)化方法-分層隨機(jī)化 分層目的：使某些對結(jié)果影響較重的因素在各組中盡可能相等 分層因素選擇：根據(jù)不同疾病 分層因素的數(shù)量和分級：不宜太多，否則組合太多且病人收集有一定困難 分中心隨機(jī)也可看成是一種分層隨機(jī)分層隨機(jī)化安排：各層做一張隨機(jī)安排表，病人入選時(shí)首先確定屬于哪一層，然后根據(jù)該層的隨機(jī)表安排。現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第16頁，共18頁常用的隨機(jī)化方法-分層隨機(jī)化