1、不對稱4+2環加成反應趙國鋒1、4+2環加成反應的歷史2、不對稱鈀催化的4+2環加成反應的進展3、最新的不對稱催化4+2環加成反應 19世紀二十年代德國化學家Kurt Alder和Otto Diels在研究雙烯化合物的合成時，意外的得到了4+2環加成產物的六元環，但是很遺憾，此后的很長一段時間里這個反應并沒有引起廣大化學家的關注。直到1945年也就是Diels-Alder反應發現的15年后，Alder發表了一片關于二烯體合成的綜述。從此Diels-Alder反應的價值才得以重視。到上世紀五六十年代，眾多應用Diels-Alder反應合成天然產物的例子相繼被報道。鑒于Kurt Alder和Ott

2、o Diels的這一特殊貢獻，他們被授予1950年的諾貝爾化學獎。一、4+2反應的最初發現反應的最初發現二、二、4+2反應的研究進展反應的研究進展 經過將近一個世紀的發展，目前Diels-Alder反應(即4+2環加成反應)已成為有機化學研究的一個重要領域。多種類型的Diels-Alder反應相繼被報道:熱促進的D-A反應，壓力促進的D-A反應，Lewis acid催化的D-A反應，金屬催化的D-A反應，酶催化的D-A反應以及有機小分子催化的D-A反應等Catalytic Asymmetric Diels-Alder Reactions Henri B. Kagan and Olhrier R

3、iantChem. Rev. 1992. 92, 1007-1019 手性催化D-A反應研究領域是在十九世紀70年代以后才迅速發展的。手性催化D-A反應的可以追溯到1979年。 KENJI KOGA 發表了一篇Asymmetric Diels-Alder Reaction Catalysed by Chiral Alkoxyaluminiurn Dichloride。從此就沒有進一步的報告關于4+2環加成手性催化的報道。直到1987年這個作者有發表了一篇e.e.值57%的關于鋁的醇化的不對稱催化反應。 J.C.S. CHEM. COMM., 1979 Koga, K. Tetrahedron

4、Lett. 1987,28, 5687. EtAlCl2 -78 CH2Cl2.隨后，他通過調整反應溫度，反應時間，和加入催化劑的量篩除反應的條件。以達到最好的e.e.值。從38%的e.e.值提高到了73%.Koga, K. Tetrahedron Lett. 1987,28, 5687. 在這段時間中其中也有很多人致力于4+2不對稱催化的研究。1979年報道了首例 Lewis 酸催化劑用于催化42環加成反應, 從此大量的 Lewis 酸催化劑成功用于催化不對稱 Diels-Alder 反應. Lewis 酸催化的42環加成反應的條件要溫和得多, 可在較低的溫度下進行, 且表現出較好的立體選擇

5、性和區域選擇性.例如, 鋁 、鈦、硅 、鋅、硼、鎂 等的衍生物, 過渡金屬催化劑也受到廣泛地關注, 這其中包括, 銅 、鉻 、鐵 、釕 、銠 、鈷 和原子序數在 5771 之間的稀土金屬元素. 近年來鈀催化不對稱 Diels-Alder 反應得到了迅速的增加, 無論是立體選擇性還是區域選擇性都展現了極好的催化活性. 而且鈀催化的42環加成反應,條件一般不太苛刻, 所用的催化劑都比較易得, 多數反應不需要隔絕空氣, 僅有部分需氮氣或氬氣保護. 另外,反應溫度不高, 加熱回流即可, 有的甚至在室溫下攪拌即可反應. 反應時間一般在 10 h 以內, 反應最快的只需數分鐘. 二烯體的取代基對鈀催化42

6、環加成反應的影響 2007 年, Kuwano 等報道了在 DMSO 中以 DPPE（雙二苯基磷乙烷）為配體, Pd( 3 -C 3 H 5 )Cp 催化 1b1e 與丙烯酸甲酯的42環加成反應。entryR (1)product (3)ratiobyield (%)c14-MeO (1b)3h, 3h60:404224-Me (1c)3i, 3i54:467233-Ph (1d)3j, 3j55:459244,6-Me2 (1e)3k, 3k60:4051J. AM. CHEM. SOC. 2007, 129 , 3802-3803 親雙烯體的取代基對鈀催化42環加成反應的影響 1998 年

7、, Kumar 等報道了鈀催化 1-(2-丙炔氧基)-2,4-己二烯在 50 下,氬氣保護, 四氫呋喃(THF)作溶劑, 三苯基膦(PPh 3 )作配體, 發生分子內的42環加成反應, 產率達 87%. 而不加催化劑時, 即使加熱到 120 , 反應 24 h, 轉化率僅為 20%. 在相同條件下鈀催化化合物進行環加成反應15min, 得到產物10,產率可達 89%。Kumar, K.; Jolly, R. S. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3047. 2001年E.J.Corey 報道了手性（S）-BINOL-Ti (IV)（聯苯萘酚）做為路易斯酸催化劑，劑，以1

8、,4-quinone monoketals（ 1,4-醌單縮酮）作為親二烯體的不對稱Diels-Alder反應，獲得了最高達97%的產率，98% e。值，以及較好的非對應選擇性(endolexo ratios 99:1) .但是當異戊二烯d作為底物時，區域選擇性問題并沒有解決(53:47)。起初作者認為是由于在 endo(內型)型過渡態中縮酮中p一碳上的甲基與異戊二烯的甲基位阻所致，但是他們通過更換底物1,4一二醒單縮酮上的取代基，發現這一推測并不成立。這個反應中不加入除水分子篩，會大大降低反應的效率。區域選擇性問題仍然是一個巨大的挑戰。Org. Lett., Vol. 3, No. 10,

9、2001Y:94%,ee,98% 日本東京大學Shuichi等在1999年報道了以不同BINOP和鈀的配合物催下環戊二烯與，一不飽和碳基化合物11的不對稱Diels-Alder反應。重點研究了不同的配體對反應催化活性的影響。發現其中以Pd(S-BINAP)(PhCN)2(BF4):的催化效果最好，當11a作為底物時，生成endo一型產物(Y=95%, ee = 99%)，取得很好的結果。 2002年,Nakano等報道了手性S-P型配體POT的鈀配合物催化1,3-環戊二烯與親二烯體的42環加成反應.當R為H時,產物的產率為92%,ee值為93% (2R),endo/exo比值為91:9;在相同

10、的條件下,當R為CO2Et時,反應的產率和選擇性均下降,產率為 61%,ee值為86%且構型為2S,endo/exo比值僅為7525. J. Org. Chem. Vol. 67, No. 14, 2002 2008 年, Wang Chao等在研究鈀催化不對稱脫羧42環加成反應時, 報道了當親雙烯體上的取代基Y 拉電子能力加強時,ee值隨之升高.p-CO 2 Me 給出 ee值為 92%, p-NO2更是給出 99%的 ee 值.J. AM. CHEM. SOC. 2008, 130, 81188119 J. AM. CHEM. SOC. 2008, 130, 81188119 J. AM.

11、 CHEM. SOC. 2008, 130, 81188119 不過, 當親雙烯體上連有強給電子基團時(如Y 為 p-MeOC 6 H 4 CH(CN) 2 ), 分子內的環化反應卻占主導 . 顯然, 此時分子內的42環加成反應與分子間的環化反應是相互競爭的配體對鈀催化配體對鈀催化42環加成反應的影響環加成反應的影響 1998年, Oi 等報道了多種手性配體的鈀配合物催化,-不飽和羰基化合物31和1,3-環戊二烯的42環加成反應. 其中配合物 Pd(S-BI-NAP)(PhCN) 2 (BF 4 ) 2 催化活性最高, 如31a與1,3-環戊二烯(12)反應給出內型加成產物32a, 其產率為9

12、5%, 對映選擇性為 99% ee.Tetrahedron Lett. 1998, 39,6253. 2000 年, Murakami 等報道多種二茂鐵衍生物手性單膦配體的鈀配合物, 在較溫和條件下實現了不活潑的底物乙烯基累積二烯與 1,3-丁二烯的42環加成反應, 給出較好的產率和對映選擇性, 產率達90%, ee值達83%; 此外, 隨著配體上拉電子基團拉電子能力增強, 對映選擇性相應增. 特別是配體上磷原子連有兩個 3,5-二(三氟甲基)苯基時, 反應的對映選擇性最好(83%ee).Chem. Commun., 2000, 22932294Chem. Commun., 2000, 229

13、32294 1999年Oi 等首次報道了以 BINAP-鈀和鉑配合物為手性催化劑催化等非活性的 1,3-丁二烯分別與苯基乙二醛和乙醛酸酯的氧雜42環加成反應。J. Org. Chem., Vol. 64, No. 23, 1999 J. Org. Chem., Vol. 64, No. 23, 1999 早期的不對稱42環加成反應主要是使用手性反應底物來實現不對稱誘導.這類反應一般分為手性親雙烯體、手性雙烯體和雙不對稱42環加成反應.常見的手性親雙烯體有三種類型, 即 I 型、II 型、III 型. I 型親雙烯體屬于手性丙烯酸酯類化合物;II 型手性親雙烯體為丙烯酮(醛)類化合物; III

14、型手性親雙烯體是丙烯酰胺類化合物。 Tefsit Bekele等在2005年首次報道了金雞納堿衍生物催化的酰氯與鄰苯醌衍生物的不對稱4+2環加成反應。在這個體系中，酞氯在堿的作用下烯醇化作為環加成反應的親雙烯體參與反應。產物經過醇解，硝酸鈰銨氧化等操作，得到一系列手性-羥基酸的衍生物。J. AM. CHEM. SOC. 2006, 128 , 1810-1811J. AM. CHEM. SOC. 2006, 128 , 1810-1811 2007年Wang等首次報道了金雞納堿雙功能催化劑催化的2-毗喃酮與不飽和酮的不對稱4+2環加成反應。 在這個D-A反應中利用此雙功能催化劑與兩個底物之間形

15、成的氫鍵，提高雙烯體HOMO的能量，同時降低親雙烯體LUMO的能量。同時能夠很好的控制反應的立體選擇性。 由于毗喃酮作為缺電子雙烯，很難作為4+2環加成反應的底物而參與反應。他們發現了一種高選擇性催化的2一口比喃酮參與的D-A反應。且這是首次報道的關于有機小分子作為酸堿雙功能催化劑催化D-A反應的例子 J. AM. CHEM. SOC. 2007, 129, 6364-6365J. AM. CHEM. SOC. 2007, 129, 6364-6365 接下來該小組在2008年又報道了金雞納堿催化的簡單，一不飽和酮與2-吡喃酮的Diels-Alder反應。在這個體系當中，奎寧胺(或其假對映異構

16、體)作為催化劑，三氟乙酸作為共催化劑取得很好的結果。共催化劑三氟乙酸對于選擇性必不可少(只有催化劑時ee值由89%會降為3%)，但是該催化體系并不適合于催化富電子二烯(如環戊二烯等)與不飽和酮的反應，在當時這是對傳統D-A反應的一個挑戰。J. AM. CHEM. SOC. 2007, 129, 6364-6365J. AM. CHEM. SOC. 2008, 130, 2422-2423J. AM. CHEM. SOC. 2008, 130, 2422-2423王鵬飛利用金雞納生物堿派生的催化劑以丙二烯酮類和2,3-二氧代吡咯烷衍生物作為底物合成4H-吡喃衍生物第一個不對稱胺-催化環狀結構采用

17、丙二烯酮為底物。J. Org. Chem. 2015, 80, 72887294J. Org. Chem. 2015, 80, 72887294 盧一新用連烯和酮酯通過4+2磷催化反應合成高對映選擇性的，不飽和的3，4-二氫吡喃J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 5457J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 5457entrycat.solventyield (%)bee (%)c1Ph2PMeCHCl35823aCHCl3751233bCHCl360643cCHCl3875053dCHCl3501163eCHCl385773fCHCl3842484a

18、CHCl3885994bCHCl38549104cCHCl38454114dCHCl38395124eCHCl38399134etoluene8499144exylene8599154eTHF164eether9599174eCH2Cl27398184eEtOAc8098entryR1/R2 (2)5yield (%)bee (%)cPh/Me (2a)5a9599Ph/Et (2b)5b9299Ph/i-Pr (2c)5c7199Ph/Bn (2d)5d83993-BrC6H4/Et (2e)5e95994-ClC6H4/Et (2f)5f92992-ClC6H4/Et (2g)5g87992-MeC6H4/Et (2h)5h8699.63-MeC6H4/Et (2i)5i87994-MeC6H4/Et (2j)5j8799.84-FCC6H4/Et (2k)5k9499.54-MeOC6H4/Et (2l)