1、MDS骨髓增生異常綜合征MDS難治性貧血難治性貧血骨髓增生異常骨髓增生異常病態(tài)造血病態(tài)造血全血細(xì)胞減少全血細(xì)胞減少轉(zhuǎn)變?yōu)榘籽∞D(zhuǎn)變?yōu)榘籽∫弧⒏攀鲆弧⒏攀鯩DSMDS是一組造血干細(xì)胞克隆性疾病，血細(xì)胞生是一組造血干細(xì)胞克隆性疾病，血細(xì)胞生成發(fā)生質(zhì)與量的異常。成發(fā)生質(zhì)與量的異常。特點(diǎn)特點(diǎn) 外周血常有全血細(xì)胞減少外周血常有全血細(xì)胞減少 骨髓可見病態(tài)造血骨髓可見病態(tài)造血 部分患者可轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙园籽〔糠只颊呖赊D(zhuǎn)變?yōu)榧毙园籽≡煅杉?xì)胞克隆性疾病造血干細(xì)胞克隆性疾病無效造血和外周血全血細(xì)胞減少無效造血和外周血全血細(xì)胞減少白血病前期（白血病前期（preleukemic disorder）2. 病因和發(fā)病機(jī)

2、制病因和發(fā)病機(jī)制- 病毒作用和病毒作用和/或細(xì)胞原癌基因發(fā)生突變或細(xì)胞原癌基因發(fā)生突變- 經(jīng)常接觸苯、化療藥物、放射線等經(jīng)常接觸苯、化療藥物、放射線等Known molecular abnormalities in MDSGene Type of anomalyIncidence (%)RASPoint mutation (codon 12, 13 or 61)10-30%P53Point mutation or deletion of other allele5FMS(encodes M-CSF receptor)Point mutation (codon 969 or rarely 301

3、)5-10病理生理學(xué)病理生理學(xué)干細(xì)胞首先受損干細(xì)胞首先受損:克隆生長優(yōu)勢增加克隆生長優(yōu)勢增加伴有伴有p53, FLT3(fam樣酪氨酸激酶樣酪氨酸激酶3), RAS突變突變促進(jìn)繼發(fā)性遺傳事件的發(fā)生促進(jìn)繼發(fā)性遺傳事件的發(fā)生 (e.g. -5, -7, etc.)病理生理學(xué)病理生理學(xué)干細(xì)胞改變干細(xì)胞改變干細(xì)胞中抗原的改變干細(xì)胞中抗原的改變直接針對骨髓的自身免疫反應(yīng)直接針對骨髓的自身免疫反應(yīng):最終結(jié)局最終結(jié)局:無效造血無效造血病理生理學(xué)病理生理學(xué)異常的細(xì)胞因子生成異常的細(xì)胞因子生成:干細(xì)胞粘附至干細(xì)胞粘附至基質(zhì)基質(zhì)/內(nèi)皮發(fā)生改變內(nèi)皮發(fā)生改變: 導(dǎo)致凋亡增加導(dǎo)致凋亡增加骨髓微環(huán)境異常骨髓微環(huán)境異常病程

4、早期病程早期:無效造血和骨髓衰竭無效造血和骨髓衰竭急性白血病轉(zhuǎn)變急性白血病轉(zhuǎn)變:凋亡減少凋亡減少主要為成人發(fā)病主要為成人發(fā)病 輕微的男性發(fā)病優(yōu)勢輕微的男性發(fā)病優(yōu)勢3.流行病學(xué)流行病學(xué)4. 分類分類原發(fā)性原發(fā)性 繼發(fā)性繼發(fā)性 原發(fā)性原發(fā)性MDS幼兒粒單核細(xì)胞白血病（幼兒粒單核細(xì)胞白血病（JMML）嬰兒嬰兒 7 號染色體單體綜合征號染色體單體綜合征先天性先天性 MDS成人型成人型 MDS Refractory Anemia Refractory Anemia with Ring Sideroblasts (RARS) Refractory Anemia with Excess Blasts (RA

5、EB)RAEB in Transformation (RAEB-t)CMML繼發(fā)性繼發(fā)性MDS家族性家族性 MDS可見于先天性骨髓衰竭綜合征可見于先天性骨髓衰竭綜合征治療后治療后MDS可發(fā)生于細(xì)胞毒性藥物化療后或輻射可發(fā)生于細(xì)胞毒性藥物化療后或輻射可繼發(fā)于可繼發(fā)于AA 烷化劑烷化劑相關(guān)病例相關(guān)病例 85% 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺,馬利蘭馬利蘭,苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥（瘤可寧）瘤可寧）, MOPP, 亞硝基脲亞硝基脲 間隔時間通常為間隔時間通常為 5-7 年年表鬼臼毒素表鬼臼毒素相關(guān)病例相關(guān)病例 15% VP-16,依托泊甙依托泊甙,替尼泊甙替尼泊甙 間隔時間短于間隔時間短于 2 年年Both rapi

6、dly progressive to AML - poor prognosis5. 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)可無癥狀可無癥狀貧血癥狀貧血癥狀二、實(shí)驗(yàn)室檢查二、實(shí)驗(yàn)室檢查1. 外周血外周血2. 骨髓象骨髓象 3. 骨髓活檢：骨髓活檢：ALIP現(xiàn)象現(xiàn)象4. 祖細(xì)胞培養(yǎng)：祖細(xì)胞培養(yǎng)：CFU-GM,CFU-E,BFU-E5. 染色體檢查：染色體易位、缺失等染色體檢查：染色體易位、缺失等6. 免疫異常免疫異常7. 其他其他 8. 血型改變或血型抗原減弱血型改變或血型抗原減弱 全血細(xì)胞減少或紅細(xì)胞減少合并白細(xì)胞全血細(xì)胞減少或紅細(xì)胞減少合并白細(xì)胞減少或合并血小板減少，很少見有白細(xì)減少或合并血小板減少，很少見有白細(xì)胞

7、合并血小板減少者。一系血細(xì)胞減少胞合并血小板減少者。一系血細(xì)胞減少則更少見則更少見紅細(xì)胞形態(tài)體積偏大，紅細(xì)胞形態(tài)體積偏大，MCVMCV常常9595flfl。紅紅細(xì)胞可見大小不等，異形紅細(xì)胞增多，細(xì)胞可見大小不等，異形紅細(xì)胞增多，色素減低、嗜堿性點(diǎn)彩和淚滴狀細(xì)胞等。色素減低、嗜堿性點(diǎn)彩和淚滴狀細(xì)胞等。偶見巨大紅細(xì)胞（直徑偶見巨大紅細(xì)胞（直徑 正常紅細(xì)胞的正常紅細(xì)胞的2 2倍）倍）網(wǎng)織紅細(xì)胞減低或增高網(wǎng)織紅細(xì)胞減低或增高中性粒細(xì)胞絕對值中性粒細(xì)胞絕對值2210109 9/ /L,L,可見單核細(xì)可見單核細(xì)胞胞粒細(xì)胞的形態(tài)異常包括顆粒減少或缺乏、粒細(xì)胞的形態(tài)異常包括顆粒減少或缺乏、分葉減少（假性分葉減

8、少（假性Pelger-HuPelger-Hut t異常）。這異常）。這二種異常見于二種異常見于9090以上病例，有助于和其以上病例，有助于和其他骨髓增殖性疾患相鑒別他骨髓增殖性疾患相鑒別白細(xì)胞減少者多有淋巴細(xì)胞增高白細(xì)胞減少者多有淋巴細(xì)胞增高血涂片中有時可見幼稚粒細(xì)胞血涂片中有時可見幼稚粒細(xì)胞缺少顆粒的中性粒細(xì)胞：缺少顆粒的中性粒細(xì)胞：血小板減少見于血小板減少見于1/2-2/31/2-2/3病例，伴有血小病例，伴有血小板形態(tài)異常，如巨大血小板和病態(tài)的顆板形態(tài)異常，如巨大血小板和病態(tài)的顆粒形成粒形成超微結(jié)構(gòu)檢查可見膜系統(tǒng)延伸。如能見超微結(jié)構(gòu)檢查可見膜系統(tǒng)延伸。如能見到血小板由到血小板由ADPAD

9、P誘導(dǎo)的聚集反應(yīng)表現(xiàn)第二誘導(dǎo)的聚集反應(yīng)表現(xiàn)第二波異常以及由腎上腺素誘導(dǎo)的第一、第波異常以及由腎上腺素誘導(dǎo)的第一、第二波異常有助于和其他疾患鑒別二波異常有助于和其他疾患鑒別個別患者的血涂片可見淋巴樣小巨核或個別患者的血涂片可見淋巴樣小巨核或單圓核小巨核細(xì)胞單圓核小巨核細(xì)胞骨髓增生程度多為明顯活躍骨髓增生程度多為明顯活躍紅細(xì)胞系多增生亢進(jìn)，骨髓表現(xiàn)各系的細(xì)胞紅細(xì)胞系多增生亢進(jìn)，骨髓表現(xiàn)各系的細(xì)胞形態(tài)學(xué)異常。以紅細(xì)胞系的形態(tài)異常顯著形態(tài)學(xué)異常。以紅細(xì)胞系的形態(tài)異常顯著中性粒細(xì)胞的過氧化酶和堿性磷酸酶缺乏中性粒細(xì)胞的過氧化酶和堿性磷酸酶缺乏 5050的患者有幼稚前體細(xì)胞異常定位的患者有幼稚前體細(xì)胞異常

10、定位（ALIPALIP），），表現(xiàn)原始及幼稚粒細(xì)胞不是沿骨表現(xiàn)原始及幼稚粒細(xì)胞不是沿骨內(nèi)膜分布而呈簇狀（內(nèi)膜分布而呈簇狀（5 58 8個以上）聚集于骨個以上）聚集于骨髓腔的中央髓腔的中央骨髓涂片中有時亦可見三個或三個以上的原骨髓涂片中有時亦可見三個或三個以上的原始細(xì)胞簇，此與始細(xì)胞簇，此與ALIPALIP有同等意義有同等意義 多向祖細(xì)胞（多向祖細(xì)胞（CFU-mixCFU-mix）多表現(xiàn)為生長不良，證明多表現(xiàn)為生長不良，證明MDSMDS病變病變從多能干細(xì)胞開始。從多能干細(xì)胞開始。 CFU-GM CFU-E,BFU-ECFU-GM CFU-E,BFU-ERA,RAS RA,RAS 正常正常/ /減

11、少減少 正常正常/ /減少減少RAEB RAEB 減少減少 減少減少RAEBt RAEBt 減少減少 減少減少CMMOL CMMOL 增加增加 減少減少 MDSMDS骨髓細(xì)胞染色體異常檢出率為骨髓細(xì)胞染色體異常檢出率為40407070常見染色體異常為常見染色體異常為+8,20+8,20q q- -, -5/5q, -5/5q- -, -7/7q, -7/7q- - MDSMDS病人的染色體異常還可能累及多條染色體。病人的染色體異常還可能累及多條染色體。 RAEBRAEB表現(xiàn)出復(fù)雜的染色體畸變，預(yù)示白血病即將發(fā)生表現(xiàn)出復(fù)雜的染色體畸變，預(yù)示白血病即將發(fā)生 返回返回幼紅細(xì)胞異常：幼紅細(xì)胞異常：MD

12、S - Dysplastic Erythroblasts 紅細(xì)胞生成障礙紅細(xì)胞生成障礙 (dyserythropoiesis)NormalDyserythropoiesisHowell-Jolly小體小體：多核巨幼紅樣細(xì)胞和雙核粒細(xì)胞：多核巨幼紅樣細(xì)胞和雙核粒細(xì)胞：巨晚幼粒細(xì)胞巨晚幼粒細(xì)胞：巨核細(xì)胞異常：巨核細(xì)胞異常：巨核細(xì)胞異常巨核細(xì)胞異常：MDS-RARS(鐵染色鐵染色)：Ringed sideroblastsMDS-RAEB:MDS-CMMOL:MDS-RAEBt:MDS-RAEBt(小巨核細(xì)胞小巨核細(xì)胞)： 紅細(xì)胞方面：有紅細(xì)胞方面：有PNH樣紅細(xì)胞缺陷；樣紅細(xì)胞缺陷； HbF升高升高

13、中性粒細(xì)胞：粒細(xì)胞功能減低中性粒細(xì)胞：粒細(xì)胞功能減低血小板：功能減低血小板：功能減低 三、分型及診斷三、分型及診斷分型分型診斷診斷臨床表現(xiàn)以貧血癥狀為主臨床表現(xiàn)以貧血癥狀為主, ,可兼有發(fā)熱、出血和感染；部分病人可有肝、可兼有發(fā)熱、出血和感染；部分病人可有肝、脾、淋巴結(jié)腫大脾、淋巴結(jié)腫大血象：全血細(xì)胞減少或任何一、二系血細(xì)胞減少，可有巨大紅血象：全血細(xì)胞減少或任何一、二系血細(xì)胞減少，可有巨大紅細(xì)胞、巨大血小板，有核紅細(xì)胞等病態(tài)造血現(xiàn)象細(xì)胞、巨大血小板，有核紅細(xì)胞等病態(tài)造血現(xiàn)象骨髓增生旺盛有系血細(xì)胞或任何兩系血細(xì)胞的病態(tài)造血骨髓增生旺盛有系血細(xì)胞或任何兩系血細(xì)胞的病態(tài)造血除外其他引起病態(tài)造血的疾

14、病如慢粒、紅白血病、骨髓纖維化、除外其他引起病態(tài)造血的疾病如慢粒、紅白血病、骨髓纖維化、原發(fā)性血小板減少性紫癜原發(fā)性血小板減少性紫癜除外其他紅系統(tǒng)增生性疾病如溶貧、巨幼貧除外其他紅系統(tǒng)增生性疾病如溶貧、巨幼貧除外其他引起全血細(xì)胞減少性疾病如再障除外其他引起全血細(xì)胞減少性疾病如再障 FAB Classification% Ringed SideroblastsPB BlastsBM BlastsPB MonocytesRA 1% 15% 1% 5%RAEB 5%21-30%CMML 1 X 109 /LWHO Classification SystemMyelodysplastic Syndro

15、mes（MDS）:Refractory Anemia (RA):With ringed sideroblasts (RARS)Without ringed siderblastsRefractory Cytopenia (MDS) with Multilineage Dysplasia (RCMD)Refractory Anemia with Excess Blasts (RAEB)5q- syndromeMyelodysplastic syndrome, unclassifiableWHO Classification SystemMyelodysplastic/Myeloprolifera

16、tive Diseases:Chronic Myelomonocytic Leukemia (CMML)Atypical Chronic Myelogenous Leukemia (aCML)Leukemia (幼年型粒單核細(xì)胞白血病幼年型粒單核細(xì)胞白血病JMML)類型血象骨髓象RA原始細(xì)胞1%原始細(xì)胞5%環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞15%RARS原始細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)同上原始細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)同上，環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞15%RCMD原始細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)同上，無Auer小體原始細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)同上，另有粒系和/或巨核細(xì)胞病態(tài)造血RAEB-原始細(xì)胞5%，無Auer小體原始細(xì)胞5-9RAEB-原始細(xì)胞5%-19%,可有Auer小體原始細(xì)胞10-19MD

17、S-U原始細(xì)胞無或極少，無Auer小體單系病態(tài)造血：髓系之一，原始細(xì)胞5，無Auer小體5q-綜合征原始細(xì)胞5原始細(xì)胞5，無Auer小體，單獨(dú)del(5q)染色體異常WHO MDS分型標(biāo)準(zhǔn)四、與其他疾病關(guān)系四、與其他疾病關(guān)系A(chǔ)A AML MDS AL ALLPNH 混合型混合型 MPD 鑒別診斷鑒別診斷巨幼細(xì)胞性貧血巨幼細(xì)胞性貧血 其血象、骨髓象和其血象、骨髓象和RA頗為相似。血頗為相似。血清維生素清維生素B12或葉酸水平明顯降低及試驗(yàn)性治療有效為或葉酸水平明顯降低及試驗(yàn)性治療有效為鑒別要點(diǎn)（見巨幼細(xì)胞性貧血）。鑒別要點(diǎn)（見巨幼細(xì)胞性貧血）。 不典型不典型再生障礙性貧血再生障礙性貧血(AA)

18、部分部分AA骨髓增生活躍，但骨髓增生活躍，但無病態(tài)造血，而非造血細(xì)胞常增多，藉此可和無病態(tài)造血，而非造血細(xì)胞常增多，藉此可和RA區(qū)別。區(qū)別。且周圍血中不應(yīng)出現(xiàn)幼稚細(xì)胞。且周圍血中不應(yīng)出現(xiàn)幼稚細(xì)胞。 陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(PNH) 不發(fā)作組不發(fā)作組PNH呈全呈全血細(xì)胞減少，血片中可見核紅細(xì)胞，骨髓紅系增生明顯，血細(xì)胞減少，血片中可見核紅細(xì)胞，骨髓紅系增生明顯，易與易與RA混淆。根據(jù)無病態(tài)造血，酸化血清試驗(yàn)（哈姆混淆。根據(jù)無病態(tài)造血，酸化血清試驗(yàn)（哈姆斯氏試驗(yàn)）、糖水試驗(yàn)、蛇毒溶血試驗(yàn)及尿潛血、含斯氏試驗(yàn)）、糖水試驗(yàn)、蛇毒溶血試驗(yàn)及尿潛血、含鐵血黃素試驗(yàn)陽性可資鑒別。鐵血黃

19、素試驗(yàn)陽性可資鑒別。 紅紅白血病白血病（M6） 當(dāng)骨髓紅系當(dāng)骨髓紅系50時，難與時，難與RAEB或或RAEB-T鑒別，應(yīng)單獨(dú)進(jìn)行非紅系細(xì)胞計(jì)數(shù)分類，如原鑒別，應(yīng)單獨(dú)進(jìn)行非紅系細(xì)胞計(jì)數(shù)分類，如原始細(xì)胞始細(xì)胞30則為則為M6，30為為MDS。 低原始細(xì)胞性急性低原始細(xì)胞性急性白血病白血病 骨髓原始細(xì)胞較骨髓原始細(xì)胞較典型急性典型急性白血病白血病(AL)明顯降低，僅占明顯降低，僅占30左右，左右，和和RAEB-T不易區(qū)分。不易區(qū)分。RAEB-T絕絕大多數(shù)在短期內(nèi)轉(zhuǎn)化為大多數(shù)在短期內(nèi)轉(zhuǎn)化為AL，因此，有人認(rèn)，因此，有人認(rèn)為為 RAEB-T基本上已處于基本上已處于AL的邊緣，不應(yīng)歸屬的邊緣，不應(yīng)歸屬于于MDS。預(yù)后（預(yù)后（Prognosis）longest median survival for RARS and RA(生存期生存期常常5年年)worst for