1、新藥新藥臨床前藥效學評價臨床前藥效學評價(上上) 樊后興樊后興2016年年5月月 目錄目錄一一 新藥研究過程簡介新藥研究過程簡介二二 非臨床藥效學研究概述非臨床藥效學研究概述三三 藥效學研究的一般原則藥效學研究的一般原則 新藥研究與開發的歷程新藥研究與開發的歷程確定候選藥物確定候選藥物研究階段開發階段一一 新藥研究過程簡介新藥研究過程簡介 新藥評價新藥評價 新藥評價是指新藥從發現到批準生產上市，從藥學、藥理學、毒理學和臨床醫學等各方面的系統評價過程。上市后藥品應用的管理監督追蹤也是新藥評價過程的延續。所以，新藥評價的全過程是一項多學科、多部門協作才能完成的復雜的系統工程。 尋找并發現新藥后，就

2、要根據新藥評價的內容逐一進行研究。根據我國藥品注冊管理辦法確定該完成哪些內容的實驗研究。新藥評價的內容可按學科來分和藥品注冊管理辦法的具體要求來分。新藥評價新藥評價按學科按學科分分u1. 藥學評價u2. 臨床前藥理學評價u3. 臨床前毒理學評價u4. 臨床藥理學評價藥學評價主要內容藥學評價主要內容n 名稱n 結構n 分子式n 理化性質n 合成路線和工藝n 制劑處方和制作工藝n 定性鑒別n 含量測定n 穩定性試驗n 質量標準n 起草說明等臨床前藥理學評價主要內容臨床前藥理學評價主要內容 u1) 有主要藥效學，一般要求有兩種動物、兩種以上方法、兩個途徑（至少一種是臨床給藥途徑）、三個劑量、空白對照

3、、陽性對照和模型對照等；u2) 一般藥理學，一般要求2-3個有效劑量、臨床給藥途徑、至少觀察對神經系統、心血管系統和呼吸系統的影響；u3) 藥代動力學，一般要求3個劑量，提供常規藥動學參數、摸室類型和分布排泄試驗。臨床前毒理學評價主要內容臨床前毒理學評價主要內容u有急性毒性u長期毒性u特殊毒性u局部用藥毒性u過敏試驗u刺激性試驗u藥物依賴性試驗臨床藥理學評價臨床藥理學評價u臨床試驗分為I、II、III、IV期。uI期臨床試驗：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學，為制定給藥方案提供依據。 uII期臨床試驗：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標

4、適應癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據。此階段的研究設計可以根據具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。 uIII期臨床試驗：治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據。試驗一般應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。 uIV期臨床試驗：新藥上市后應用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應，評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系以及改進給藥劑量等。 藥學評價是基礎藥學評價是基礎 基礎不牢基礎不牢 大樓要倒大樓要

5、倒藥效評價是前提藥效評價是前提 沒有藥效沒有藥效 進行不了進行不了毒性評價是核心毒性評價是核心 安全沒保證安全沒保證 臨床不敢用臨床不敢用臨床評價是關鍵臨床評價是關鍵 臨床有效臨床有效 開發成功開發成功新藥非臨床藥效學研究新藥非臨床藥效學研究主要藥效學主要藥效學試驗試驗 研究與新藥防治作用有關的藥理效應，是新藥非臨研究與新藥防治作用有關的藥理效應，是新藥非臨床評價的主要內容之一。床評價的主要內容之一。目的目的： 確定確定受試藥物有無療效受試藥物有無療效 闡明闡明受試藥物的作用特點受試藥物的作用特點 揭示揭示可能的作用機制可能的作用機制支持擬定適應癥發現可能對疾病有效的藥物。發現可能對疾病有效的

6、藥物。二二 非臨床藥效學研究概述非臨床藥效學研究概述13對受試藥物的要求對受試藥物的要求 如果用原料或中藥提取物做試驗，要求符合暫定的質量標準。如果用原料或中藥提取物做試驗，要求符合暫定的質量標準。 如果用制劑做試驗，要求處方固定，制備工藝、藥品質量標如果用制劑做試驗，要求處方固定，制備工藝、藥品質量標準應基本穩定。準應基本穩定。 要向藥理毒理研究者提供書面的受試藥物的質檢報告。要向藥理毒理研究者提供書面的受試藥物的質檢報告。 藥效、毒理應采用同一批號的受試藥物。原則上要求中試樣藥效、毒理應采用同一批號的受試藥物。原則上要求中試樣品。品。 不同給藥途徑對受試物的要求不一樣。不同給藥途徑對受試物

7、的要求不一樣。研究方式：研究方式：體外試驗（分子、細胞、病原體體外試驗（分子、細胞、病原體） 體內試驗體內試驗（相關動物疾病模型）（相關動物疾病模型）主要研究內容：主要研究內容：在不同系統在不同系統/模型上的有效性模型上的有效性有效劑量范圍有效劑量范圍最佳給藥周期最佳給藥周期起效時間和療效維持時間起效時間和療效維持時間與陽性藥物比較的作用特點與陽性藥物比較的作用特點作用機制探索作用機制探索實驗模型（體外、體內）：實驗模型（體外、體內）： 藥效學模型應能夠表現出所預測的治療指征，與人類疾藥效學模型應能夠表現出所預測的治療指征，與人類疾病的治療作用有相關性。病的治療作用有相關性。藥效學模型需符合以

8、下基本要求：藥效學模型需符合以下基本要求：模型對標準藥物有敏感的劑量依賴性特征。受試物在模型中表現出的藥效作用能與其臨床的治療作用相關聯。模型應該有選擇性，即受試物在模型中的治療指征與對其它指征的作用有明顯區別，陽性數據可以反映其對病人的治療作用。實驗實驗模型模型體外試驗：體外試驗：考察藥物考察藥物對酶、受體、細胞對酶、受體、細胞、組織、病原體等的直、組織、病原體等的直接作用，為體內試驗方案的設計提供依據。接作用，為體內試驗方案的設計提供依據。如如： 細胞細胞集落形成試驗集落形成試驗 體外體外抗菌試驗抗菌試驗 酶抑制試驗酶抑制試驗 受體激動受體激動/ /拮抗試驗拮抗試驗實驗模型實驗模型：體內試

9、驗（整體動物模型體內試驗（整體動物模型）模型一般分為自發性模型一般分為自發性動物模型（動物模型（難得難得）及誘發性或實驗性動物模型）及誘發性或實驗性動物模型（常見常見）兩大類）兩大類。模型選擇模型選擇考慮與臨床的相關性：考慮與臨床的相關性： 敏感動物敏感動物 發病機制發病機制 致傷因素致傷因素 損傷程度損傷程度其他考慮：模型的可獲得性、成熟度及公認性其他考慮：模型的可獲得性、成熟度及公認性檢測指標檢測指標u反映主要藥效作用的藥理本質u客觀、定量、靈敏、適當、有限度u多種指標綜合評價 過分靈敏假陽性 不夠靈敏假陰性 同類藥已較多的，應訂高一點 尚缺理想藥的，可訂低一點定性定性(qualitati

10、ve) 性質不同，主觀判斷 興奮-抑制，激動-拮抗，活化-抑制 死亡-存活，增加-減少，擴大-縮小定量定量(quantitative)數量多寡，客觀測量 絕對量：有度、量、衡單位計量 (International System) 相對量：%，比率，影象密度， 評分量表(score)，20三三 藥效學研究的一般原則藥效學研究的一般原則 隨機（隨機（randomization） 對照對照 （control） 重復（重復（replication）21隨機原則隨機原則 完全隨機化法完全隨機化法 配對隨機法：先將動物按性別、體重、窩別或其他因素加以配對。配對隨機法：先將動物按性別、體重、窩別或其他因素加

11、以配對。 區組隨機法：將全部動物按性別、體重、及其他條件分成若干組。區組隨機法：將全部動物按性別、體重、及其他條件分成若干組。如實驗需要分兩個組如實驗需要分兩個組 隨機分組就是按照機遇原則來進行抽樣或分組，其目的是使一切干擾因素分配到各組時只受純機遇的抽樣誤差的影響，由于機遇對每個組來說是相等的，未知因素可對每個組產生影響，使每個組的同一指標平行增加或減少，這就避免了實驗者主觀因素或其它偏差性誤差的影響。u 隨機化手段可用隨機數字表，這在一般統計學書上均可撿索隨機化手段可用隨機數字表，這在一般統計學書上均可撿索到。也可用電腦統計學軟件生成。到。也可用電腦統計學軟件生成。u 近年來提倡均衡下的隨

12、機（隨機區組法），即先將能控制的近年來提倡均衡下的隨機（隨機區組法），即先將能控制的因素（性別、體重、病情嚴重程度等）均衡地分檔，然后在每因素（性別、體重、病情嚴重程度等）均衡地分檔，然后在每一檔中隨機取出等量動物分配到各組，使哪些較難控制因素一檔中隨機取出等量動物分配到各組，使哪些較難控制因素（如活潑程度、饑飽程度、疲勞程度）得到隨機安排。（如活潑程度、饑飽程度、疲勞程度）得到隨機安排。典型分組舉例典型分組舉例： 某某實驗者有小鼠實驗者有小鼠60只，各半，體重只，各半，體重18-22 g, 欲分為欲分為6組，如何分組？組，如何分組？1). 分別將鼠分開，各一籠，每籠30只。2)將鼠30只按體

13、重分籠，分別為18g, 19 g, 20 g, 21 g, 22 g,共5籠。每籠有同一體重鼠4-8只。3)按電腦統計軟件，生成隨機順序如下： 第一批：6，3，2，4，1，5 第二批：1，4，5，3，2，6 第三批：4，5，2，3，6，1 第四批：2，4，5，3，1，6 第五批：3，6，1，5，2，44).備好6只鼠籠，分別標為A.正常對照組，B.模型對照組，C.陽性對照組，D.某藥低劑量組，E.某藥中劑量組，F.某藥高劑量組。 5). 從18 g籠（如有4只小鼠）開始取小鼠，按第一批隨機順序，依次放入F組、C組、B組、D組。A組和E組各缺1只鼠，從體重最為接近的19 g籠中取出，依次放入A組

14、和E組。第二批和第五批隨機方法依此類推。6). 重復上述過程，將30只鼠隨機分入6個實驗組中。分組結果，各實驗組小鼠同性別鼠數量相等，各組平均體重相近，各組在不同體重檔次中的小鼠數相近。各組鼠的營養狀態及活潑程度接近。26對照原則對照原則u沒有比較就沒有區別。沒有比較就沒有區別。u所謂所謂“對照對照”，即設立非處理因素相同、而處理因素與試，即設立非處理因素相同、而處理因素與試驗組不一樣的一組對象。驗組不一樣的一組對象。u實驗組與對照組的實驗動物在種屬、性別、窩別、體重、實驗組與對照組的實驗動物在種屬、性別、窩別、體重、健康狀況等方面要盡可能相同。健康狀況等方面要盡可能相同。u對照有多種形式。對

15、照有多種形式。1自身對照：自身對照：是在同一個體身上觀察給藥前后某種指標的變化，此種對照可減少個體差異，但不能克服隨時間而變的因素的影響。如肝炎有自愈傾向，給藥后肝功好轉不一定是藥物的作用，故自身對照實驗可能會得出錯誤結論。除非有可靠證據說明檢測指標不隨時間而變或同時設組間對照，否則不宜使用自身對照。2組間對照組間對照：是實驗中設若干平行組，進行各組間比較。這種設計符合平行對照的原則，最為常用。組間組間對照實驗設計對照實驗設計：1正常對照組正常對照組（或陰性對照組，或空白對照組）：正常動物，給藥物賦型劑。給藥途徑同給受試藥組。2模型對照組：模型對照組：如制備肝硬化、高血壓、心肌梗塞模型等。不用

16、藥物治療，給賦型劑，給藥途徑同給受試藥組。3陽性對照組：陽性對照組：制造動物病理模型，給已知藥物作對照，給藥途徑同給受試藥組。陽性對照的選擇陽性對照的選擇陽性陽性對照藥的選則：對照藥的選則：選已知藥物，如研究目的是報批新藥，應選已批準上市的藥物作對照；如系理論研究，可選未上市藥物。所選藥物盡量是同類藥，以便比較作用強度，或公認的有效藥物，如抗潰瘍藥研究一般選法莫替丁。如抗癌藥研究一般選環磷酰胺。設設陽性對照組的目的陽性對照組的目的：考察實驗方法的可靠性、穩定性。考察受試藥的作用性質、強度，從而發現受試藥的優缺點。陽性陽性對照藥的劑量選則對照藥的劑量選則：如要比較陽性藥與受試藥的作用強度，應設多

17、個劑量組。如受經費等的限制，也可設一個劑量組，但此時設陽性對照組的作用只是考察方法的可靠性，不能得出受試物作用強弱的結論。陽性陽性對照藥的對照藥的給藥途徑：給藥途徑：如能做到，盡量同受試藥組。30重復原則重復原則u一是在同樣條件能將實驗結果重復出來，即具有重現性；一是在同樣條件能將實驗結果重復出來，即具有重現性；（抗腫瘤實驗要重復三批動物試驗）（抗腫瘤實驗要重復三批動物試驗）u另一意思是在實驗中應有足夠的動物數或實驗次數，即應另一意思是在實驗中應有足夠的動物數或實驗次數，即應具有一定的樣本數。具有一定的樣本數。 重復重復時要求每組要有足夠的動物數或標本數，不同實驗要求的樣時要求每組要有足夠的動物數或標本數，不同實驗要求的樣本數不同，本數不同，基本規律是實驗個體的指標變異愈小，則均數的標準差愈小，所需樣本數愈小，反之要增大樣本數。一般說來，計量資料從每個個體中獲得的信息多，所需樣本數小，計數資料對信息浪費大，所需樣本多。預試時對照組與實驗組有差別，但顯著性檢驗時P0.05,可能系樣本數不足所致，正式實驗時可增大樣本數，如組間確有差異，樣本數增大后可達顯著性水平，如組間確無差別存在，樣本數增大后對照組與實驗組在預試時出現的差別就會消失。