1、2022-3-211第十一章第十一章 藥物遺傳學藥物遺傳學pharmacogeneticspharmacogenetics第一節第一節 藥物反應的遺傳基礎藥物反應的遺傳基礎第二節第二節 藥物代謝異常的遺傳變異藥物代謝異常的遺傳變異第三節第三節 生態遺傳學生態遺傳學第四節第四節 藥物基因組學藥物基因組學第五節第五節 藥物表觀遺傳學藥物表觀遺傳學2022-3-212 掌握琥珀酰膽堿敏感性、異煙肼慢滅活、葡萄糖掌握琥珀酰膽堿敏感性、異煙肼慢滅活、葡萄糖-6-磷磷酸脫氫酶缺乏癥、異喹胍酸脫氫酶缺乏癥、異喹胍-金雀花堿多態性金雀花堿多態性 熟悉藥物基因組學，熟悉藥物基因組學，1抗胰蛋白酶缺乏、酒精中毒的

2、抗胰蛋白酶缺乏、酒精中毒的遺傳變異以及藥物代謝異常特點，遺傳變異以及藥物代謝異常特點，CYP2D6遺傳多態遺傳多態性及與藥物代謝的關系性及與藥物代謝的關系 了解乳糖不耐受，惡性高熱。了解乳糖不耐受，惡性高熱。教學大綱教學大綱2022-3-213Differential drug efficacySame symptoms,Same findings,Same disease?Same drugSame doseDifferent EffectsDifferent patientsAt a recommended prescribed dosagea drug is efficacious in

3、 most.not efficacious in others. harmful in a few.Lack of efficacy Unexpected side-effects2022-3-214 Hanzlik臨床觀察臨床觀察(1913(1913年年) )： 300例男性對解熱鎮痛藥例男性對解熱鎮痛藥( (水楊水楊酸鈉酸鈉) )不良反應的攝入藥量不同不良反應的攝入藥量不同: : 65130g：2/3 3.25g：少數：少數 130g：少數：少數同疾病的不同疾病的不同患者對同藥同患者對同藥物同劑量反應物同劑量反應不同的現象不同的現象。藥物特應性藥物特應性研究遺傳因素研究遺傳因素對藥物代謝和

4、對藥物代謝和反應的影響及反應的影響及異常藥物反應異常藥物反應的分子機制。的分子機制。藥物遺傳學藥物遺傳學幾個概念幾個概念高敏？耐受？高敏？耐受？有效？有毒？有效？有毒？遺傳控制如何？遺傳控制如何？目的目的: : 掌握臨床用掌握臨床用藥的個體化原則藥的個體化原則. .藥理遺傳個體性藥理遺傳個體性受遺傳因素受遺傳因素控制控制2022-3-215遺傳因素對藥物藥動學的影響遺傳因素對藥物藥動學的影響遺傳因素對藥物藥效學的影響遺傳因素對藥物藥效學的影響第一節第一節 藥物反應的遺傳基礎藥物反應的遺傳基礎2022-3-216藥物在體內的生物轉化過程藥物在體內的生物轉化過程吸收吸收分布分布生物轉化生物轉化 排

5、出體外排出體外受體受體載體載體酶酶載體載體藥效學藥效學藥動學藥動學2022-3-217藥動學主要研究藥物藥動學主要研究藥物代謝轉化過程。代謝轉化過程。酶酶一、一、遺傳因素對藥物遺傳因素對藥物藥動學的影響藥動學的影響2022-3-218相反應相反應 通過氧化、還原和通過氧化、還原和水解反應水解反應, , 在底物加上在底物加上(脫去脫去)化學基團化學基團轉化轉化藥物成滅活產物。藥物成滅活產物。 如如P P450450氧化酶系催化氧化酶系催化的加氧反應。的加氧反應。相反應相反應 相產物與內源性結相產物與內源性結合劑結合合劑結合藥物活性藥物活性 極性、水溶性極性、水溶性，易于，易于排出。排出。 如乙酰

6、化酶催化的乙如乙酰化酶催化的乙酰基結合反應。酰基結合反應。AB藥物代謝方式藥物代謝方式12022-3-219酶：基因產物酶：基因產物遺傳因素對藥物代謝的影響遺傳因素對藥物代謝的影響2藥物濃度藥物濃度或殘留濃度或殘留濃度療效低療效低或毒副作用大或毒副作用大突變突變2022-3-2110遺傳因素對藥效學的影遺傳因素對藥效學的影響主要研究藥物對靶器響主要研究藥物對靶器官產生效應。官產生效應。 受體受體二二 、遺傳因素對藥物遺傳因素對藥物藥效學的影響藥效學的影響2022-3-2111遺傳因素對藥物效應的影響遺傳因素對藥物效應的影響888888882022-3-2112琥珀酰膽堿敏感性琥珀酰膽堿敏感性異

7、煙肼慢滅活異煙肼慢滅活第二節第二節 藥物代謝異常的遺傳變異藥物代謝異常的遺傳變異葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸脫氧酶缺乏癥磷酸脫氧酶缺乏癥異喹呱異喹呱- -金雀花堿多態性金雀花堿多態性惡性高熱惡性高熱2022-3-2113一、一、 琥珀酰膽堿敏感性琥珀酰膽堿敏感性 結構與功能結構與功能結構結構: : 琥珀酸琥珀酸+ +2膽堿膽堿功能功能: : 去極化型肌松藥去極化型肌松藥, ,阻斷神阻斷神- -肌接頭神經沖動肌接頭神經沖動傳遞傳遞骨骼肌松弛骨骼肌松弛( (麻醉麻醉輔助輔助) )。2022-3-2114琥珀酰膽堿敏感琥珀酰膽堿敏感(AR)琥珀酰膽堿琥珀酰膽堿( (有活性有活性) )骨骼肌松弛骨骼肌松

8、弛呼吸暫停呼吸暫停(2-3min)(2-3min)偽膽堿酯酶偽膽堿酯酶琥珀酰單膽堿琥珀酰單膽堿( (無活性無活性) )基因突變基因突變呼吸停止呼吸停止1 1小時，小時，需人工呼吸或輸血急救需人工呼吸或輸血急救肌注肌注505075mg75mg琥珀酰膽堿敏感琥珀酰膽堿敏感琥珀酸琥珀酸2022-3-2115琥珀酰膽堿敏感的分子機制琥珀酰膽堿敏感的分子機制琥珀酰膽堿琥珀酰膽堿( (有活性有活性) )琥珀酰單膽堿琥珀酰單膽堿( (無活性無活性) )偽膽堿酯酶偽膽堿酯酶同源四聚體同源四聚體受影響的藥物：可卡因受影響的藥物：可卡因, , 普魯普魯卡因卡因, , 阿司匹林，海洛因等阿司匹林，海洛因等. .基因

9、定位于基因定位于3q26.1-26.2，若干，若干變異型均使酶活性降低。變異型均使酶活性降低。Pseudocholinesterase,or Butyrylcholinesterase2022-3-2116偽膽堿酯酶基因偽膽堿酯酶基因(BChE)的變異型的變異型名稱名稱( (縮寫縮寫) )突變突變酶活性酶活性( (表表型型) )基因名稱基因名稱正常正常(Eu, usual)無無正常正常BChE非典型非典型(Ea,Atypical)70GATGGT (Asp70Gly) 35, (地布地布卡因抗性卡因抗性)BChE*70G沉默型沉默型(Es,Silent)117GGGGGAG (Gly117fr

10、ameshift)0BChE*FS117K變異型變異型(K)539CCAACA (Ala539Thr) 66BChE*539T氟化物型氟化物型(Ef, fluoride) (Thr243Met Or：Gly390Val) 55, (氟化物氟化物抗性抗性)BChE*243M(E(Eu u、E Ea a、E Es s、E Ef f) )2022-3-2117異煙肼異煙肼 乙酰輔酶乙酰輔酶A A 乙酰異煙肼乙酰異煙肼 輔酶輔酶A A二、異煙肼慢失活二、異煙肼慢失活 異煙肼的作用：抗結核藥物。異煙肼的作用：抗結核藥物。 代謝：代謝：相相異煙肼乙酰化。異煙肼乙酰化。NNHNH2O異煙肼異煙肼乙酰基轉移酶

11、乙酰基轉移酶失活失活, ,排出排出2022-3-2118遺傳特性遺傳特性乙酰基乙酰基轉移酶轉移酶NAT2基因基因, 8p22顯性純合子顯性純合子雜合子雜合子快失活者快失活者隱性純合子隱性純合子慢失活者慢失活者肝細胞表達肝細胞表達 不同藥物反應不同藥物反應N-acetyl transferase 2 2022-3-2119 臨床表現（副作用）臨床表現（副作用）慢失活者慢失活者快失活者快失活者 半衰期半衰期 4580min; 引發引發異煙肼性肝炎異煙肼性肝炎; 原因：乙酰化異煙原因：乙酰化異煙肼水解為異煙酸和肼水解為異煙酸和乙酰肼乙酰肼肝毒性。肝毒性。 半衰期半衰期 24.5h; 引發多發性神經炎

12、引發多發性神經炎, 原因：原因：VitB6(吡哆吡哆醇醇)與異煙肼作用失與異煙肼作用失活引起神經損害。活引起神經損害。 預防：補充預防：補充VitB6。2022-3-2120三、葡萄糖三、葡萄糖-6-磷酸脫氧酶缺乏癥磷酸脫氧酶缺乏癥 Glucose-6-phosphate dehydrogenase,G6PD患者因某些誘因導患者因某些誘因導致過敏性狀致過敏性狀 溶血溶血性貧血。性貧血。藥物藥物食物食物感染感染蠶豆蠶豆蠶豆病蠶豆病2022-3-2121分布：廣泛分布生物的細胞質中分布：廣泛分布生物的細胞質中( (管家酶管家酶) )。作用：通過控制磷酸戊糖代謝作用：通過控制磷酸戊糖代謝, ,影響還

13、原型輔影響還原型輔酶酶(NADPH)的產生的產生。1. G6PD的特性的特性影響紅細胞穩定性影響紅細胞穩定性2022-3-2122 在紅細胞磷酸戊糖代謝在紅細胞磷酸戊糖代謝中中, NADPH使氧化型谷使氧化型谷胱甘肽胱甘肽(GSSG)轉變為轉變為還原型還原型(GSH) 。2. G6PD缺乏癥的病理缺乏癥的病理將將H2O2還原為還原為H2O還原型輔酶還原型輔酶2022-3-2123谷胱甘肽谷胱甘肽還原酶還原酶NADPHNADP H2OH2O2氧化氧化Hb的巰基的巰基使使Hb不穩定不穩定變性。變性。還原型谷胱甘肽還原型谷胱甘肽氧化型谷胱甘肽氧化型谷胱甘肽G6PD基因突變基因突變2022-3-212

14、4 變性血紅蛋白形成不溶性變性血紅蛋白形成不溶性珠蛋白小體珠蛋白小體(包涵體包涵體, Heinz body)，沉淀于紅細胞膜。，沉淀于紅細胞膜。 RBC膜脆性增大膜脆性增大, 不易通過不易通過微循環微循環,阻塞于脾竇中被巨阻塞于脾竇中被巨噬細胞破壞噬細胞破壞溶血性貧血。溶血性貧血。bite cells2022-3-2125 貧血，面色蒼白貧血，面色蒼白 心跳加快，氣短，極易疲勞心跳加快，氣短，極易疲勞 新生兒黃疸新生兒黃疸 脾臟腫大脾臟腫大 尿液深棕色或黑色尿液深棕色或黑色3. G6PD缺乏癥的癥狀缺乏癥的癥狀2022-3-2126G6PD缺乏癥缺乏癥的的誘導因素誘導因素抗瘧藥抗瘧藥伯氨喹啉伯

15、氨喹啉解熱鎮痛藥解熱鎮痛藥乙酰水揚酸乙酰水揚酸呋喃類藥物呋喃類藥物呋喃丹啶呋喃丹啶其他其他蠶豆素蠶豆素砜類藥物砜類藥物氨苯砜氨苯砜磺胺類藥物磺胺類藥物氨苯磺胺氨苯磺胺1 12 23 34 45 56 62022-3-21274. G6PD缺乏癥的遺傳特性缺乏癥的遺傳特性 G-6-PD基因位于基因位于Xq28；XR G6PD基因突變類型基因突變類型140種；種；基因型基因型與表型與表型XGY：正常：正常XgY：患者：患者女性女性男性男性XGXG：正常：正常XgXg：患者：患者XGXg： 兩種表型兩種表型 正常正常 顯示雜合子顯示雜合子2022-3-2128由于由于X X染色體隨機失活的原因，顯示

16、染色體隨機失活的原因，顯示XR性狀表型的雜合子女性。性狀表型的雜合子女性。顯示顯示雜合子雜合子系譜系譜病情嚴重程度病情嚴重程度取決于取決于G6PD缺乏程度缺乏程度顯示雜合子顯示雜合子2022-3-2129女性雜合子具不同的臨床表現度：女性雜合子具不同的臨床表現度： 酶活性酶活性2080%X染色體隨機失活染色體隨機失活 正常正常G6PD缺乏缺乏或或X X染色體染色體隨機失活隨機失活女性雜合子女性雜合子酶活性約酶活性約75%女性雜合子女性雜合子酶活性約酶活性約25%2022-3-21305. G6PD缺乏癥的類型酶活性酶活性10%, 無誘因的、反復發作的無誘因的、反復發作的非代償性慢性溶血。非代償

17、性慢性溶血。酶活性酶活性1060, 誘因存在時溶血。誘因存在時溶血。重度重度中度中度輕度輕度根據酶活性及表型分三類根據酶活性及表型分三類酶活性酶活性60，無癥狀無癥狀。2022-3-2131 異喹胍異喹胍降壓藥降壓藥 金雀花堿金雀花堿催產藥，抗心律失常藥催產藥，抗心律失常藥四、異喹胍四、異喹胍-金雀花堿多態性金雀花堿多態性受控于同一種酶受控于同一種酶細胞色素氧化酶細胞色素氧化酶（P4502D6）基因突變基因突變酶活性酶活性代謝速率代謝速率2022-3-2132CYP2D(22q13.1)CYP2D7P：假基因假基因CYP2D8P：假基因假基因CYP2D6：功能基因功能基因3 3個個基因基因遺傳

18、多態遺傳多態8個等位基因個等位基因基因突變導致基因突變導致CYP2D6活性降低或缺失活性降低或缺失CYP2D6基因基因12022-3-2133晚服藥晚服藥8h后測尿中后測尿中4-羥基異喹呱含量羥基異喹呱含量, 計算代謝率計算代謝率(MR)。界值：界值：MR=12.6PM：MR12.6EM：MR12.6CYP2D6缺陷的遺傳效應缺陷的遺傳效應2 兩種表型兩種表型： Extensive metablizer, EM：強代謝者強代謝者 Poor metablizer, PM：弱代謝者弱代謝者檢測檢測方法方法羥異喹胍的量羥異喹胍的量異喹胍存留量異喹胍存留量-4MR2022-3-2134 金雀花堿抗心律

19、失金雀花堿抗心律失常：因代謝過快，常：因代謝過快，有效藥物濃度低，有效藥物濃度低，療效不理想。療效不理想。 異喹胍降壓：發生嚴異喹胍降壓：發生嚴重體位性低血壓；重體位性低血壓； 金雀花堿催產：嚴重金雀花堿催產：嚴重產科并發癥產科并發癥( (子宮強子宮強直，胎盤早剝，過急直，胎盤早剝，過急分娩等分娩等) )PMEMCYP2D6缺陷的臨床意義缺陷的臨床意義32022-3-2135 Malignant Hyperthermia Syndrome：是：是全身麻醉時發生的一種罕見并發癥。全身麻醉時發生的一種罕見并發癥。 臨床癥狀：應用全身性麻醉劑或肌肉松弛劑時，臨床癥狀：應用全身性麻醉劑或肌肉松弛劑時，

20、表現肌強直表現肌強直, 心動過速、出汗、發紺、呼吸困難、心動過速、出汗、發紺、呼吸困難、電解質紊亂，體溫升高電解質紊亂，體溫升高42，溶血性凝血，溶血性凝血，神經系統障礙，甚至心臟停博致死。神經系統障礙，甚至心臟停博致死。五、惡性高熱五、惡性高熱2022-3-2136 遺傳基礎：不完全顯性遺傳，有遺傳異質性。遺傳基礎：不完全顯性遺傳，有遺傳異質性。基因之一為基因之一為Ryanodine受體基因受體基因(RYRI), 50%.基因定位于基因定位于19q13.1。 正常基因產物為肌質網正常基因產物為肌質網Ca2+釋放通道。釋放通道。 基因突變，肌質網與基因突變，肌質網與Ca2+結合能力結合能力 C

21、a2+大大量釋放入肌質內量釋放入肌質內肌強直與代謝亢進肌強直與代謝亢進體溫體溫. 2022-3-2137第三節第三節生態遺傳學生態遺傳學乳糖不耐受性乳糖不耐受性酒精中毒酒精中毒1抗胰蛋白酶缺乏癥抗胰蛋白酶缺乏癥吸煙與肺癌吸煙與肺癌2022-3-2138生態遺傳學生態遺傳學 Ecogenetics：遺傳學分支學科，研究群體遺傳學分支學科，研究群體中不同基因型對環境因子的反應。中不同基因型對環境因子的反應。 食物：蠶豆，牛奶食物：蠶豆，牛奶 藥物：異煙肼，異喹胍藥物：異煙肼，異喹胍 生活嗜好：吸煙、喝酒生活嗜好：吸煙、喝酒2022-3-2139一、乳糖不耐受性一、乳糖不耐受性 嬰幼兒高活性嬰幼兒高

22、活性葡萄糖葡萄糖半乳糖半乳糖乳糖乳糖乳糖酶乳糖酶 斷奶后活性下降斷奶后活性下降(10%) 進食牛奶后不適：進食牛奶后不適：腹脹、腹瀉腹脹、腹瀉。 基因基因：LAC+P/ LAC+R 持續持續/ /限制酶活性限制酶活性2022-3-2140二、酒精中毒二、酒精中毒1.1.酒精中毒酒精中毒( (醉酒醉酒) )：指一次飲用大量酒精：指一次飲用大量酒精( (乙醇乙醇) )類飲料后，中樞神經系統產生先興奮后抑制類飲料后，中樞神經系統產生先興奮后抑制癥狀，表現為面紅耳赤，皮溫升高，脈搏、癥狀，表現為面紅耳赤，皮溫升高，脈搏、心跳加快；甚至呼吸、心跳抑制致死。心跳加快；甚至呼吸、心跳抑制致死。2. .中毒因

23、素：乙醇代謝產物中毒因素：乙醇代謝產物乙醛。乙醛。產生或降解速度產生或降解速度2022-3-2141 第一步：乙醇脫氫酶將乙醇氧化形成乙醛第一步：乙醇脫氫酶將乙醇氧化形成乙醛 第二步：乙醛脫氫酶將乙醛氧化形成乙酸第二步：乙醛脫氫酶將乙醛氧化形成乙酸HNADCHOHNADOHHC352C乙醇脫氫酶HNADCOOHHOHNADCHOH323CC乙醛脫氫酶乙醇代謝過程乙醇代謝過程酒精敏感性取決于酶多態性酒精敏感性取決于酶多態性2022-3-2142(1) 乙醇脫氫酶乙醇脫氫酶(ADH)結構：結構：由由 、 和和33種亞單位兩兩組成二聚體，種亞單位兩兩組成二聚體，形成三種同工酶。形成三種同工酶。基因：

24、基因：ADH基因簇基因簇( (4q22), 不同基因在不同組不同基因在不同組織和不同發育時期差異表達。織和不同發育時期差異表達。 ADH1, ADH2 , ADH3 。 胎兒早期胎兒早期肝肝胎兒和新生兒胎兒和新生兒腸和腎腸和腎胎兒及成人胎兒及成人肺和肝肺和肝3.3.乙醇代謝酶多態性及其表型效應乙醇代謝酶多態性及其表型效應胎兒及成人胎兒及成人肺和肝肺和肝2022-3-2143 ADH2多態性及其表型效應多態性及其表型效應： 類型類型: : 酶活性：酶活性： 1 ： 100 組成組成: : 人群分布人群分布12ADH22ADH 1 1 1 1 2 2 2 2 2 2: :4747胱氨酸胱氨酸 1

25、1:47:47組氨酸組氨酸90%黃種人黃種人大多白種人大多白種人易酒精中毒易酒精中毒2022-3-2144 (2) 乙醛脫氫酶乙醛脫氫酶(ALDH)： 類型類型: : 酶活性多態：酶活性多態： 人群分布人群分布：50%黃種人黃種人白種人白種人易酒精中毒易酒精中毒ALDH1( (胞質型胞質型) ) ALDH2( (線粒體型線粒體型) )ALDH1 ALDH22022-3-2145三、三、1抗胰蛋白酶缺乏癥抗胰蛋白酶缺乏癥 1 1- -抗胰蛋白酶的功能：抗胰蛋白酶的功能： 由肝細胞分泌由肝細胞分泌, ,能抑制中性能抑制中性粒細胞產生的胰蛋白酶對細粒細胞產生的胰蛋白酶對細胞的降解。胞的降解。 通過血

26、液循環進入肺，對通過血液循環進入肺，對肺泡起保護作用。肺泡起保護作用。2022-3-2146 基因突變致基因突變致 1 1- -抗胰蛋白酶抗胰蛋白酶分泌異常分泌異常, ,沉積于肝沉積于肝, , 肝損傷。肝損傷。 肺泡缺乏保護層，胰蛋白肺泡缺乏保護層，胰蛋白酶破壞細胞結構致肺泡擴張酶破壞細胞結構致肺泡擴張, ,支氣管阻塞。支氣管阻塞。1抗胰蛋白酶缺乏癥病理抗胰蛋白酶缺乏癥病理2022-3-2147PiPi基因突變的等位基因基因突變的等位基因: : 三種三種：Mm，Ss， Zz。 AR遺傳遺傳。使細胞產生正使細胞產生正常水平的酶。常水平的酶。M產生的產生的ATA1酶少于酶少于M基因基因S產生極少的

27、產生極少的ATA1酶酶Z1抗胰蛋白酶缺乏癥遺傳特征抗胰蛋白酶缺乏癥遺傳特征2022-3-2148 肝：兒童期肝病肝：兒童期肝病,表現為表現為膽汁淤積、肝炎膽汁淤積、肝炎肝硬化、肝硬化、肝癌。肝癌。2512歲前死亡，歲前死亡，25于于20歲前死亡。其余歲前死亡。其余癥狀較輕或無肝病癥狀。癥狀較輕或無肝病癥狀。 1 11-抗胰蛋白酶缺乏癥臨床癥狀抗胰蛋白酶缺乏癥臨床癥狀2022-3-2149 肺：成人癥狀，肺：成人癥狀，2050歲發病。歲發病。 初期氣短，哮喘，反復肺初期氣短，哮喘，反復肺炎，心跳加快，乏力。炎，心跳加快，乏力。 后期表現為慢性阻塞性肺后期表現為慢性阻塞性肺氣腫：呼吸困難，干咳，氣

28、腫：呼吸困難，干咳，桶狀胸。桶狀胸。 吸煙可加速并加重病情。吸煙可加速并加重病情。2 22022-3-21502022-3-2151遺傳多態性與藥物代謝遺傳多態性與藥物代謝( (P450) )什么是藥物基因組學什么是藥物基因組學第四節第四節 藥物基因組學藥物基因組學藥物基因組學的研究前景藥物基因組學的研究前景2022-3-2152一、一、 什么是藥物基因組學什么是藥物基因組學 pharmacogenomics：以功能基因組學和分：以功能基因組學和分子藥理學為基礎，從基因組整體水平研究藥子藥理學為基礎，從基因組整體水平研究藥物反應的個體差異，達到安全用藥的目標。物反應的個體差異，達到安全用藥的目

29、標。 與藥物遺傳學與藥物遺傳學的差異的差異以遺傳多態為基礎以遺傳多態為基礎2022-3-2153吸收吸收分布分布生物轉化生物轉化排出體外排出體外受體受體載體載體酶酶載體載體藥物代謝（解毒）過程CYP2022-3-2154CYPCYP多態多態2022-3-2155什么是細胞色素氧化酶什么是細胞色素氧化酶( (P450) )？1二、遺傳多態性與藥物代謝二、遺傳多態性與藥物代謝(P450)細胞色素氧化酶基因超家族細胞色素氧化酶基因超家族2 P450基因突變與用藥基因突變與用藥32022-3-2156 Cytochrome P450(CYP)：一組酶蛋白，包含：一組酶蛋白，包含多種氧化酶，由一基因超家

30、族編碼，存在于大多種氧化酶，由一基因超家族編碼，存在于大多數組織細胞內質網膜、線粒體內膜上。多數組織細胞內質網膜、線粒體內膜上。共同特點共同特點結構特點結構特點光譜特點光譜特點什么是細胞色素氧化酶？什么是細胞色素氧化酶？12022-3-2157操作不佳有的酶被操作不佳有的酶被降解時可見降解時可見2 2個峰個峰光譜特點：還原狀態下光譜特點：還原狀態下( (色色素輔基的鐵用素輔基的鐵用CO飽合飽合), ), 酶酶的光吸收峰值在的光吸收峰值在450nm。結構特點：活性部位結構特點：活性部位都含有血紅素輔基。都含有血紅素輔基。CYP共同特點共同特點2022-3-215818個家族個家族43亞家族亞家族

31、 57個功能基因個功能基因 59個假基因個假基因 若干基因若干基因 例例:CYP2D6 描述方法描述方法：例：例：CYP2D6 基因（斜體）基因（斜體） CYP2D6 蛋白（正體）蛋白（正體）細胞色素氧化酶基因超家族細胞色素氧化酶基因超家族22022-3-2159例：例：CYP 2 D 6家族家族亞家族亞家族1. CYP基因基因超家族的命名超家族的命名超家族超家族基因基因2022-3-2160 依據氨基酸組成或依據氨基酸組成或 DNA序列差異序列差異：CYP的遺傳命名原則的遺傳命名原則家族家族等位基因等位基因亞家族亞家族基因基因突變點突變點同同40% 同同55%異異3%q1%G2代代基因超家族

32、基因超家族2022-3-2161 poor metabolizers (PM)：510 基因突變或缺失基因突變或缺失, 無酶活性無酶活性 Intermediate metabolizers (IM)：1015 基因突變基因突變, 酶活性降低酶活性降低 extensive metabolizers (EM)：7580 正常純合子或雜合子，酶活性正常正常純合子或雜合子，酶活性正常 Ultra-extensive metabolizers (UM): 25倍倍 基因擴增，酶活性增強基因擴增，酶活性增強CYP的的突突變變表表型型細胞色素氧化酶基因突變與用藥細胞色素氧化酶基因突變與用藥312022-3-2162CYP2D6突變型與用藥突變型與用藥 例可待因經例可待因經CYP2D6