1、2022-3-211QA現場管理與過程控制2022-3-212品質的保證n實現“零缺陷”n控制不良產品產生q原材料q設備q生產工藝q工藝過程控制q質量檢驗q質量保證體系2022-3-213GMP的硬件、軟件與人的關系GMP行為現場廠房設施設備文件記錄程序標準意識能力培訓面談現場查看查閱=+2022-3-214示例1:n條款1701：潔凈室(區)的溫度和相對濕度是否與藥品生產工藝要求相適應。q行為：n有關區域的環境控制標準（SOP）q現場：n現場的溫濕度計的使用、安裝q記錄或文件：n各區域溫濕度記錄情況n貯存區域的溫度分布的驗證文件2022-3-215示例2:n條款6402：分發、使用的文件是否

2、為批準的現行文本。已撤銷和過時的文件除留檔備查 外，是否在工作現場出現。 q行為：n有關文件管理程序（SMP）q現場：n有無失效文件n文件各版本管理情況q記錄或文件：n文件受控發放記錄n文件銷毀記錄n文件變更記錄2022-3-216現場檢查的方式n詢問q相關人員q了解職責、GMP執行情況n現場查看q生產現場（物料、標示等）q物料存放q衛生清潔n查閱文件和記錄q相關程序規定及記錄填寫q批記錄2022-3-217課堂討論：n為什么在許多企業日常管理工作中，不能長期堅持不懈的執行相關SOP？n我們應該怎么做? 2022-3-218實施GMP的重點：現場管理q強化現場管理，是執行GMP的具體體現n衛生

3、管理q潔具管理：分類、整潔q工衣清洗：按時、區分q更衣要求：標準更衣程序q生產清潔、消毒：規定、執行和記錄n物料控制q狀態標識明確、信息完整q數量、帳、卡和實物一致q放行控制明確，質量參與q特殊物料管理（不合格物料、 返回產品、 樣品等），規定區域、標識、隔離和記錄q儲存條件是否與物料和產品相一致，記錄完整2022-3-219實施GMP的思路：現場管理n標識q文件、記錄標識：有效版本控制q設備狀態標識：完好運行待修停用q各種容器標識：已清潔待清潔有效期限q生產區域狀態標識：已清潔待清潔相關生產區域使用情況q生產狀態標識：生產品名批號生產開始時間q公用系統各生產區域的系統圖、管道內介質名稱及流向

4、q計量標識：校驗合格有效期停用校驗不合格等2022-3-2110 實施GMP的思路：現場管理n員工培訓qSOP的熟悉程度q相關的記錄填寫（批記錄運行記錄等）n現場管理的目標q要求：現場整潔、有序要求：現場整潔、有序q標識完整、清晰標識完整、清晰q記錄填寫完整、清晰、及時記錄填寫完整、清晰、及時q行為符合行為符合SOP2022-3-2111藥品制造過程控制2022-3-2112討論：QA人員在過程控制中的作用 2022-3-2113過程控制的目的：n為 了 確 保 產 品 質 量 滿 足 質 量 標 準 要 求， 對 生 產 過 程 中 影 響 產 品 質 量 的 各 個 因 素 進 行 控 制

5、。2022-3-2114過程控制的基礎：工藝規程n 工 藝 流 程 及 要 求；n 各 工 序 所 需 要 的 設 備；n 工 藝 參 數；n 生 產 環 境 要 求；n 檢 驗 步 驟 及 標 準。n 所 有 工 藝 規 范 必 須 經 過 工 藝驗 證， 合 格 后 方 可 用 于 正 式 生 產。 2022-3-2115過程控制的職責n生生 產產 部部 門：門： 制 定 工 藝 規 范， 負 責 實 施 生 產、過 程 檢 驗 及 監 控。n生生 產產 工藝工藝 部部 門：門： 從 技 術 角 度 對 工 藝 規 范 進 行 審 核。n工程、維工程、維 修修 部部 ：負 責 按 要 求

6、為 生 產 提 供 適 宜 的 環 境， 負 責 測 量 設 備 校 驗 及 設 備 預 防 維修 管 理 工 作。nQ A： 從 質 量 保 證 角 度對 工 藝 規 范 進 行 審 核 并 檢 查 其實 施 情 況 ，參 與 偏 差 過 程 的 處 理， 審 核 批 生 產 記 錄 及 相 關 記 錄， 負 責 各 類 生 產 文 件 的 控 制 及 批 記 錄 存 檔 工 作。nQ C： 負 責 中 間 體、 半 成 品 及 成 品 的 檢 驗 工 作。n生 產 計 劃：負 責 生 產 計 劃 的 制 定 及 批 生 產 記 錄 的 下 發 工 作。2022-3-2116過程控制的時機與

7、控制重點n生產前：q生 產 現 場 檢 查。 生 產 現 場 已 按 標 準 清 潔 程 序 進 行 了 清 潔， 任 何 部 位 都 不 允 許 有 與 即 將 生 產 的 產 品 無 關 的 物 料。q生 產 環 境 檢 查。 生 產 環 境（ 如： 溫 度、 濕 度、 潔 凈 度 等） 應 符 合 生 產 工 藝 要 求。q生 產 設 備 檢 查。 生 產 設 備 的 各 項 功 能 符 合 生 產 要 求， q生產 物 料 檢 查。 生 產 所 使 用 的 原 輔 料、 半 成 品、 包 裝 材 料 等， 其 種 類 及 數 量 應 符 合 生 產 工 藝 要 求。q生 產 參 數 檢

8、 查。 直 接 影 響 產 品 質 量 的 工 藝 參 數 設 置 應 符 合 工 藝 文 件 規 定。q生產文件的檢查2022-3-2117過程控制的時機與控制重點n生 產 期 間 應 定 期 對 生 產 現 場、 環 境、 物 料、 生 產 設 備 及 工 藝 參 數 設 置 進 行 再 確 認， 已 確 保 以 上 生 產 條 件 始 終 符 合 生 產 工 藝 要 求。n產 品 質 量 檢 查。 生 產 過 程 中 應 定 期 對 所 生 產 的 產 品 質 量 特 性 進 行 檢 查 和 監 控。 檢 查 結 果 應 符 合 過 程 控 制 標 準 及 產 品 質 量 標 準， 對

9、于 一 些 特 殊 的 質 量 特 性（ 如： 片 重、 灌 裝 量 等） 應 采 用 XR 控 制 圖 的 形 式 對 其 波 動 情 況 進 行 監 控， 以 確 保 工 序 始 終 處 于 穩 定 狀 態。2022-3-2118過程控制的時機與控制重點n生 產 過 程 結 束 后， 應 按 標 準 清 潔 程 序 對 生 產 現 場 及 設 備 及 時 進 行 清 潔， 剩 余 物 料 及 廢 棄 物 料 按 規 定 移 出 生 產 現 場。n 為 了 保 證 生 產 所 使 用 的 物 料 流 向 正 確， 生 產 結 束 后 應 對 所 使 用 的 原 輔 料、 中 間 體、 半 成

10、 品、 成 品 及 有 印 刷 文 字 的 包 裝 材 料 數 量 進 行 平 衡， 平 衡 結 果 應 符 合 規 定要 求。2022-3-2119過程控制相關文件n工藝規程n過程控制程序n批記錄n相關監控記錄q環境q質量檢驗2022-3-2120過程控制異常情況的處理n偏差處理q現狀調查q物料隔離、標識q報告q糾正措施執行q記錄q釋放控制n緊急程序處理q預案q培訓q執行q記錄q釋放控制2022-3-2121無菌原料藥生產過程控制重點示例2022-3-2122：n靜態規定頻次所有潔凈區n動態每班生產關鍵操作區域（精濾、灌裝100級區開口暴露工序附近1m內）2022-3-2123n沉降菌監測沉

11、降菌監測靜態：分潔凈級別、規定的頻次靜態：分潔凈級別、規定的頻次動態動態：關鍵操作區域以及與其相鄰的區域（關鍵操作區域以及與其相鄰的區域（100100級、無菌萬級區）級、無菌萬級區）每班生產每班生產被動采樣對環境中微生物的含量敏被動采樣對環境中微生物的含量敏感性較差感性較差2022-3-21242022-3-2125n定期監測，分級分區進行定期監測，分級分區進行n人員更衣確認人員更衣確認定期監測，特別關注新進人員定期監測，特別關注新進人員監測部位，口罩、前肘、胸或腹部、手套手指監測部位，口罩、前肘、胸或腹部、手套手指n關鍵區域及與其相鄰的潔凈區域（百級、無菌萬級區）關鍵區域及與其相鄰的潔凈區域

12、（百級、無菌萬級區）廠房設施、設備表面每班生產廠房設施、設備表面每班生產n人員無菌工作服無菌性保持情況、手套手指、直接接人員無菌工作服無菌性保持情況、手套手指、直接接觸藥品內包材的工具（鑷子）每班生產觸藥品內包材的工具（鑷子）每班生產2022-3-2126n關鍵操作區域溫濕度關鍵操作區域溫濕度n空調凈化系統的總回風溫濕度空調凈化系統的總回風溫濕度n冷水機組制冷情況，空調機組冷熱交換情況冷水機組制冷情況，空調機組冷熱交換情況n復核、抽查工程部相關人員是否按規定巡查并復核、抽查工程部相關人員是否按規定巡查并記錄，是否按規定及時采取糾偏措施。記錄，是否按規定及時采取糾偏措施。2022-3-2127n

13、抽查生產車間壓差記錄的及時性、準確性、真抽查生產車間壓差記錄的及時性、準確性、真實性實性n復核關鍵操作區域及百級層流高效前后壓差情復核關鍵操作區域及百級層流高效前后壓差情況況2022-3-2128n關鍵操作區域是重點關鍵操作區域是重點n定期進行定期進行n百級區域：操作面百級區域：操作面0.45m/s20%2022-3-2129n關注是否定期進行，破損的高效是否及時更換，關注是否定期進行，破損的高效是否及時更換，如不能及時更換應評估其對無菌生產的風險如不能及時更換應評估其對無菌生產的風險n標準方法是用氣溶膠（標準方法是用氣溶膠（DOP、PAO）進行泄）進行泄漏測試漏測試n實際采用方法為粒子計數器

14、掃描實際采用方法為粒子計數器掃描2022-3-2130n應對以上環境監測所測數據（主要是塵粒數、應對以上環境監測所測數據（主要是塵粒數、微生物數），進行歸納總結分析，密切關注環微生物數），進行歸納總結分析，密切關注環境變化的趨勢，一旦超過行動限應立即報告上境變化的趨勢，一旦超過行動限應立即報告上級并采取措施。級并采取措施。2022-3-2131二、工藝控制二、工藝控制2022-3-2132n原輔料：根據生產指令復核原輔料：根據生產指令復核品名、批號、合格狀態標識、實際投料量（體品名、批號、合格狀態標識、實際投料量（體積、重量）等積、重量）等n配液配液PH值、溫度、攪拌情況（強度、頻率、值、溫度

15、、攪拌情況（強度、頻率、時間、均勻性）等時間、均勻性）等2022-3-2133n總配液體積總配液體積n從配制到過濾的時間從配制到過濾的時間n濾器完整性測試：檢查操作人員是否認真按照濾器完整性測試：檢查操作人員是否認真按照規定在過濾前后進行完整性測試；起泡點有無規定在過濾前后進行完整性測試；起泡點有無異常情況異常情況n狀態標識是否及時、正確。狀態標識是否及時、正確。2022-3-2134n檢查各儀器儀表定期校驗、設備驗證情況，檢查各儀器儀表定期校驗、設備驗證情況，n物料傳遞過程、物料擺放，物料傳遞過程、物料擺放，n生產清場、狀態標識、工作服穿戴生產清場、狀態標識、工作服穿戴2022-3-2135

16、n設備參數：壓縮空氣壓力、循環水壓力、注射設備參數：壓縮空氣壓力、循環水壓力、注射用水壓力、滅菌溫度、時間用水壓力、滅菌溫度、時間n操作人員是否按照規定抽查注射用水與已清洗操作人員是否按照規定抽查注射用水與已清洗待滅菌鋁瓶、膠塞、設備零配件的清潔度待滅菌鋁瓶、膠塞、設備零配件的清潔度n設備驗證情況設備驗證情況2022-3-21362022-3-2137n無菌內衣與外衣清洗周期及清洗、滅菌程序無菌內衣與外衣清洗周期及清洗、滅菌程序2022-3-2138l結晶工序n配液除菌過濾料液體積、顏色復核，無跑料等，配液除菌過濾料液體積、顏色復核，無跑料等，n滴加鈉鹽時料液溫度，滴加速度滴加鈉鹽時料液溫度，

17、滴加速度n結晶溶媒滴加速度，及溫度結晶溶媒滴加速度，及溫度n設備清洗滅菌情況設備清洗滅菌情況n氮氣的無菌檢查情況氮氣的無菌檢查情況n過濾系統的完整性、壓力、流速過濾系統的完整性、壓力、流速n清場檢查，狀態標識清場檢查，狀態標識n物料平衡情況物料平衡情況2022-3-2139 過濾洗滌干燥工序n設備參數：壓縮空氣壓力、循環水壓力、設備參數：壓縮空氣壓力、循環水壓力、-10水、水、熱水溫度壓力、注射用水壓力熱水溫度壓力、注射用水壓力n母液抽濾時間母液抽濾時間 及速度及速度n洗晶次數與過濾速度及中間監控洗晶次數與過濾速度及中間監控n刮料、干燥真空度、溫度刮料、干燥真空度、溫度n中間監控結果中間監控結果2022-3-2140出料粉碎過篩工序n百