1、醫學微生物學醫學微生物學細菌的耐藥性細菌的耐藥性1.1.抗菌藥物抗菌藥物: :2.2.抗生素抗生素: :第一節第一節 抗菌藥物的種類及其作用機制抗菌藥物的種類及其作用機制 表表6-1 6-1 抗菌藥物的主要作用部位抗菌藥物的主要作用部位喹諾酮類林可霉素類氨基糖苷類酮康唑環絲氨酸利福平紅霉素制霉菌素桿菌肽甲氧芐胺嘧啶四環素類兩性霉素B萬古霉素磺胺藥氯霉素多粘菌素類-內酰胺類核酸合成細胞蛋白合成細胞膜滲透性細胞壁-內酰胺類抗生素內酰胺類抗生素主要抑制肽聚糖合成所需的主要抑制肽聚糖合成所需的轉肽酶反應，阻止肽聚糖鏈的交叉連結，使細菌無法轉肽酶反應，阻止肽聚糖鏈的交叉連結，使細菌無法形成堅韌的細胞壁。

2、形成堅韌的細胞壁。 - -內酰胺抗生素可與細胞膜上的青霉素結合蛋內酰胺抗生素可與細胞膜上的青霉素結合蛋白（白（PBPPBP）共價結合。該蛋白質是青霉素作用的主要）共價結合。該蛋白質是青霉素作用的主要靶位，當靶位，當PBPsPBPs與青霉素結合后，導致了肽聚糖合成受與青霉素結合后，導致了肽聚糖合成受阻。可以抑制轉肽酶活性，使細菌的細胞壁形成受阻阻。可以抑制轉肽酶活性，使細菌的細胞壁形成受阻 細菌一旦失去細胞壁的保護作用，在相對低滲環細菌一旦失去細胞壁的保護作用，在相對低滲環境中會變形、裂解而死亡。境中會變形、裂解而死亡。某些抗生素分子（某些抗生素分子（如多粘菌素類如多粘菌素類）呈兩極性，親水端與

3、）呈兩極性，親水端與細胞膜蛋白質部分結合，親脂端與細胞膜內磷脂結合，細胞膜蛋白質部分結合，親脂端與細胞膜內磷脂結合，導致細菌胞膜裂開，胞內成分外漏，導致細菌胞膜裂開，胞內成分外漏，細菌死亡。細菌死亡。兩性霉素兩性霉素B B和制霉菌素和制霉菌素能與能與真菌真菌胞膜上固醇類結合，胞膜上固醇類結合，酮康酮康唑唑抑制真菌胞膜中固醇類的生物合成，均致細胞膜通透抑制真菌胞膜中固醇類的生物合成，均致細胞膜通透性增加。細菌胞膜缺乏固醇類，故作用于真菌的藥物對性增加。細菌胞膜缺乏固醇類，故作用于真菌的藥物對細菌無效。細菌無效。(TMP) 第二節第二節 細菌的耐藥機制細菌的耐藥機制 一、細菌耐藥性分類：一、細菌耐

4、藥性分類： v固有耐藥性（固有耐藥性（intrinsic resistanceintrinsic resistance）：）：指細菌對指細菌對某些抗菌藥物天然不敏感，亦稱為天然耐藥性。某些抗菌藥物天然不敏感，亦稱為天然耐藥性。 固有耐藥性細菌的耐藥基因來自親代，存在于其染色體上，固有耐藥性細菌的耐藥基因來自親代，存在于其染色體上，具有具有種屬特異性，種屬特異性，如腸道桿菌對青霉素的耐藥。如腸道桿菌對青霉素的耐藥。 固有耐藥性始終如一并可預測。固有耐藥性始終如一并可預測。 抗菌藥物對細菌起作用的首要條件是細菌必須具有該藥物抗菌藥物對細菌起作用的首要條件是細菌必須具有該藥物的的靶位。靶位。如：二性

5、霉素如：二性霉素B B可與可與真菌真菌細胞膜的固醇類結合，改變細胞膜的固醇類結合，改變其通透性，發揮抗真菌作用。細菌細胞膜則無固醇類，故對二其通透性，發揮抗真菌作用。細菌細胞膜則無固醇類，故對二性霉素性霉素B B具有固有耐藥性。具有固有耐藥性。v獲得耐藥性（獲得耐藥性（acquired resistanceacquired resistance）指細菌指細菌DNADNA的改變導致其獲得了耐藥性表的改變導致其獲得了耐藥性表型。型。細菌的耐藥基因來源于細菌的耐藥基因來源于基因突變或獲得新基因（基因突變或獲得新基因（作用方式為作用方式為接合、轉導或轉化接合、轉導或轉化） 。 正常情況下，在原先對藥物

6、敏感的細菌群體中出現了對抗菌正常情況下，在原先對藥物敏感的細菌群體中出現了對抗菌藥物有耐藥性的菌株，藥物有耐藥性的菌株，這是獲得耐藥與固有耐藥的重要區別。這是獲得耐藥與固有耐藥的重要區別。 二、二、 細菌耐藥的遺傳學機制細菌耐藥的遺傳學機制 染色體突變：染色體突變： 所有的細菌群體都會發生自發的隨機突變，所有的細菌群體都會發生自發的隨機突變，頻率很低，頻率很低，其中有些突變賦予細菌耐藥性。其中有些突變賦予細菌耐藥性。可傳遞的耐藥性：可傳遞的耐藥性： 耐藥基因能在質粒、轉座子和整合子耐藥基因能在質粒、轉座子和整合子等可轉移的遺傳元件介導下進行傳播。等可轉移的遺傳元件介導下進行傳播。1 1）R R

7、質粒的轉移：質粒的轉移：幾乎所有致病菌均有耐藥性質粒，可通過幾乎所有致病菌均有耐藥性質粒，可通過接合、轉化的方式傳遞，接合、轉化的方式傳遞，環境中的抗生素又可間接促進耐藥環境中的抗生素又可間接促進耐藥菌的存活。菌的存活。質粒介導的耐藥性傳播在臨床上占有非常重要的質粒介導的耐藥性傳播在臨床上占有非常重要的地位。地位。2 2）轉座子介導的耐藥性：）轉座子介導的耐藥性：轉座子（轉座子（TnTn）帶有耐藥基因和插入）帶有耐藥基因和插入序列，序列，實現菌間基因轉移或交換，轉移細菌的耐藥性。實現菌間基因轉移或交換，轉移細菌的耐藥性。 3 3）整合子與多重耐藥：）整合子與多重耐藥：整合子可捕獲外源基因，整合

8、子可捕獲外源基因，同一類整合同一類整合子可攜帶不同的耐藥基因盒，介導多重耐藥。子可攜帶不同的耐藥基因盒，介導多重耐藥。 1.1.合理使用抗菌藥物合理使用抗菌藥物病人用藥前應盡可能進行藥敏試驗，選擇敏感的抗生素。病人用藥前應盡可能進行藥敏試驗，選擇敏感的抗生素。掌握適當的劑量和療程掌握適當的劑量和療程聯合用藥以降低耐藥性突變頻率，但一種抗菌藥物可以控制的感聯合用藥以降低耐藥性突變頻率，但一種抗菌藥物可以控制的感染則不任意采用多種藥物聯合。染則不任意采用多種藥物聯合。嚴格根據適應癥選用藥物，病毒性感染和發燒原因不明者，除并嚴格根據適應癥選用藥物，病毒性感染和發燒原因不明者，除并發細菌感染或病情嚴重

9、者，不宜輕易采用抗生素。發細菌感染或病情嚴重者，不宜輕易采用抗生素。 隔離耐藥菌感染患者隔離耐藥菌感染患者醫務人員檢查病人前嚴格洗手醫務人員檢查病人前嚴格洗手定期檢查醫生、護士、護工帶菌情況定期檢查醫生、護士、護工帶菌情況第三節第三節 細菌耐藥性的防治細菌耐藥性的防治3.3.加強藥政管理加強藥政管理 加強細菌耐藥性的檢測，掌握本地區、本單位重要致病菌和抗菌加強細菌耐藥性的檢測，掌握本地區、本單位重要致病菌和抗菌藥物的耐藥性變遷資料，及時提為臨床供信息。藥物的耐藥性變遷資料，及時提為臨床供信息。必須規定抗菌藥物憑處方供應。必須規定抗菌藥物憑處方供應。農牧業應盡量避免供臨床應用的抗菌藥物作為動物生長促進劑或農牧業應盡量避免供臨床應用的抗菌藥物作為動物生長促進劑或用于牲畜的治療，以避免對醫用抗菌藥物產生耐藥性。用于牲畜的治療，以避免對醫用抗菌藥物產生耐藥性。細菌耐藥性一旦產生后，在停用有關藥物一段時期后敏感性有可細菌耐藥性一旦產生后，在停用有關藥物一段時期后敏感性有可能逐步恢復（讓抗菌藥物的能逐步恢復（讓抗菌藥物的“輪休輪休” ）。）。4.4.研發新抗菌藥物研發新抗菌藥物 根據細菌耐藥性的機制研制對耐藥菌有活性的新型抗菌藥物；根據細菌耐藥性的機制研制對耐藥菌有活性的新型抗菌藥物；同時針對耐藥菌產生的鈍化酶，尋找有效的酶抑制劑。同時針對耐藥菌產生的鈍化酶，尋