1、急性冠脈綜合征患者強化他汀治療專家共識他汀安全性解讀湖北省人民醫院黎明江共識推薦ACS患者需全程強化他汀治療急診室/入院后/PCI術前：立即啟動大劑量他汀治療，如阿托伐他汀80mg/d住院期間：無論基線膽固醇水平，維持大劑量他汀治療，如阿托伐他汀40-80mg/d所有ACS患者（包括急診PCI、擇期PCI和藥物治療者）入院后24h內檢測血脂水平出院后：3-6個月內：相對大劑量他汀治療，如阿托伐他汀40-80mg/d長期：門診隨訪，注意LDL-C達標50%ACS全程強化他汀治療的安全性如何？2008薈萃分析，評估強化他汀的療效和安全性 入選2007年7月前發表的7項隨機對照研究，共入選29,39

2、5名患者。這些研究均使用不同強度的他汀治療 使用隨機效果模型進行池數據分析，比較不同強度他汀治療的療效和安全性CMAJ 2008;178(5):576-84結果，強化他汀治療與低強度他汀治療相比顯著降低了ACS和慢性CAD患者的冠脈事件CMAJ 2008;178(5):576-84-17%(OR 0.83, 95% CI 0.770.91)強化他汀治療與低強度他汀治療相比：總體安全性良好CMAJ 2008;178(5):576-84事件風險（事件風險（OR）（）（95%CI）（0.90-2.06)（0.29-3.24)（1.55-2.67)（0.11-32.13)（0.76-0.83)（0.9

3、8-1.63)（1.06-1.42)（0.85-0.99)（2.30-7.44)（0.98-1.83)共識強調：強化他汀治療總體安全性良好，但針對不同個體應區別考慮 已有循證證據顯示ACS患者強化他汀治療總體安全性良好，獲益遠大于風險。 但對不同個體強化他汀治療應考慮肝臟、腎臟、肌肉等諸多方面的副作用肝臟安全性共識對肝臟安全性的推薦 不建議常規定期檢測肝酶 轉氨酶3ULN，應停用他汀，待肝酶正常后再考慮繼續或換用他汀治療 非酒精性脂肪肝、慢性肝病、代償性肝硬化均不是他汀治療的禁忌癥。但已有嚴重急性肝損傷或活動性肝炎患者應該慎重評價獲益與風險的關系。他汀類肝臟不良事件：主要表現為肝酶升高，但發生

4、率低肝酶升高水平肝酶升高水平發生率發生率1-3xULN1-3xULN20% (20% (臨床試驗結果臨床試驗結果) )3xULN3xULN1%5xULNALT5xULN（PPPPPP）0.5%0.5%ALT9xULNALT9xULN（PPPPPP）0.2%0.2%Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C他汀治療引起的肝衰竭病例罕見（發生風險：1例/每百萬患者年,與普通人群相似）他汀相關肝酶異常的轉歸良好Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C他汀相關肝酶異常即使不調整劑量，70%可自行下降(一過性肝酶異常)減量/停藥,肝酶多能恢復正常肝酶增高，繼

5、續使用他汀,至今尚無引起肝衰竭的報道使用大劑量他汀,無證據表明與明顯肝損傷及肝衰竭有關Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C美國脂質學會(NLA)他汀安全性評估工作組： “只有轉氨酶升高，而無膽紅素升高時，不代表患者有急慢性肝損傷的證據或組織學證據。 某些患者使用他汀治療引起轉氨酶升高原因不明，可能為肝細胞內膽固醇水平降低的藥代動力學效應。”單純肝酶升高，不代表肝臟損傷2012年2月FDA聲明：他汀治療者不需要常規周期性檢測肝酶Labels have been revised to remove the need for routine periodic monito

6、ring of liver enzymes in patients taking statins. The labels now recommend that liver enzyme tests should be performed before starting statin therapy and as clinically indicated thereafter. FDA has concluded that serious liver injury with statins is rare and unpredictable in individual patients, and

7、 that routine periodic monitoring of liver enzymes does not appear to be effective in detecting or preventing serious liver injury. 產品說明書中取消“他汀治療者常規周期性檢測肝酶” 現在的產品說明書推薦：在開始他汀治療前或臨床出現肝損傷指征時檢測肝酶 FDA得出結論：他汀引起的嚴重肝損傷罕見且不可預測，常規周期性檢測肝酶對于發現或預防嚴重肝損傷沒有意義/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm2013 ESC年

8、會公布IDEAL肝功能亞組分析評估基線ALT增高的患者阿托伐他汀80mg治療的影響IDEAL研究事后分析，共8863例患者有基線ALT記錄其中7782 (87.8%) 例ALT正常， 1081 (12.2%) 例ALT高于正常上限評估基線ALT升高者強化阿托伐他汀治療與ALT正常者相比，對主要CV事件的影響（包括CHD死亡、非致死性MI、心跳驟停復蘇或卒中）European Heart Journal ( 2013 ) 34 ( Abstract Supplement ), 134 Int J Cardiol (2013), /10.1016/j.ijcard.

9、2013.06.024結果：基線ALT增高的患者與ALT正常者相比，強化阿托伐他汀治療獲益更多European Heart Journal ( 2013 ) 34 ( Abstract Supplement ), 134 結論：對于高危患者，基線肝酶輕微升高不是強化他汀治療的障礙非酒精性脂肪肝、慢性肝病不是他汀治療的禁忌癥According to the Expert Liver Panel, patients with chronic liver disease, nonalcoholic fatty liver disease, or nonalcoholic steatohepatiti

10、s may safely receive statin therapy. 依據肝臟專家組建議，存在慢性肝病、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎者，可以安全使用他汀治療美國脂質學會(NLA)他汀安全性評估工作組：Recommendations30. Given the lack of evidence to show that patients with NAFLD and NASH are at increased risk for serious drug-induced liver injury from statins, statins can be used to treat dy

11、slipidemia in patients with NAFLD and NASH. (Strength 1, Quality B)由于缺乏NAFLD和NASH患者使用他汀治療引起嚴重藥物性肝損傷風險增加的證據，他汀類藥物可用于NAFLD和NASH患者治療脂質異常（推薦強度-1，證據質量-B）2012 美國胃腸協會NAFLD診斷和管理指南 Am J Cardiol 2006; 97suppl:89C94CAm J Gastroenterol 2012; 107: 811 826;肌肉安全性共識對他汀肌肉安全性的推薦 不同他汀的嚴重肌肉不良事件發生率存在差別，但總體發生率低。 無癥狀的輕度肌酸

12、激酶（CK）升高常見，因此，服用他汀后不建議常規監測CK水平，除非患者出現肌肉癥狀，如肌痛、肌無力等。 一旦患者出現肌肉癥狀并伴CK5ULN，應停止他汀類藥物治療。 回顧性分析顯示高劑量舒降之（辛伐他汀）增加肌損害風險，臨床應慎用。他汀治療發生嚴重肌肉不良事件的病例罕見肌肉不良事件肌肉不良事件高于安慰劑的發生率高于安慰劑的發生率肌痛肌痛(不伴CK升高)1.5% - 3%肌炎肌炎 (肌肉癥狀+CK升高)0.005%橫紋肌溶解橫紋肌溶解 (肌肉癥狀+CK10 ULN，肌酐升高，常有褐色尿和肌紅蛋白尿)0.0016%James M, et al. Am J Cardiol. 2006;97(Supp

13、l):89C-94C患者因素（肌病易感）患者因素（肌病易感） 老年老年 過量運動過量運動 體重過低體重過低 過量飲酒等過量飲酒等 遺傳變異（遺傳變異（SLCO1B1SLCO1B1基因、基因、CYPCYP酶系統、酶系統、CoQ10 CoQ10 酶等）酶等） 他汀藥物因素他汀藥物因素 他汀藥代動力學他汀藥代動力學 他汀與其他藥物相互作用他汀與其他藥物相互作用 Statin-induced myopathy: a review and update. Expert Opin. Drug Saf. Early Online不同他汀肌肉安全性存在差異，但總體發生率低2011 FDA不良事件報告數據分析匯

14、總2百萬不良事件報告數據客觀評估他汀肌肉腎臟安全性 基于20042009年FDA不良事件報告數據庫的數據，對四種他汀肌肉和腎臟安全性進行分析：瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀 評估方法： 使用權威藥物主動監視工具定量測定藥物不良事件信號，包括不良事件報告率比例（PRR）、報告比值比（POR）、IC值、幾何平均數（EBGM） 評估終點： 肌肉相關不良事件包括肌痛、橫紋肌溶解、肌酶升高； 腎臟不良事件包括腎衰、非致死性腎衰、血清肌酐水平增加Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.00

15、28124結果：同樣發現他汀肌肉安全性存在差異PRRSakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124 瑞舒伐他汀與肌痛強相關 辛伐他汀和瑞舒伐他汀與橫紋肌溶解和肌酶水平升高強相關 阿托伐他汀和普伐他汀的肌肉不良事件風險相對較低研究顯示，阿托伐他汀80mg肌肉安全性與10mg相當入選49項阿托伐他汀研究，共14,236名患者的安全性數據。比較阿托伐他汀10mg和80mg在治療相關不良反應、肌肉、肝臟、腎臟方面的安全性Am J Cardiol 2006;97:6167肌痛發生率（%）(n

16、=7258)(n=4798)腎臟安全性共識對腎臟安全性的推薦 他汀在腎臟安全性方面存在異質性 腎功能良好的患者使用他汀是安全的 估算腎小球濾過率（eGFR）30ml/min/1.73m2的患者使用阿托伐他汀、氟伐他汀外的其他他汀時均需調整劑量，禁用瑞舒伐他汀2012 中國慢性腎臟病（CKD）調查：CKD已成為中國嚴重的公共衛生問題平均每100個成年人中有10人存在CKD，其中只有1人知曉，9人不知曉Luxia Zhang, et al. Lancet 2012; 379: 815822回顧性分析顯示：ACS患者極易合并CKD霍勇,何華. 北京大學學報;2007,39(6):624-629腎功能

17、不全（以MDRD方程估算GRF）腎功能正常62.637.4回顧性分析，入選3589名接受過介入治療的ACS患者，根據患者入院時行造影前血清肌酐水平，運用簡化 MDRD方程對所有患者估算腎小球濾過率（eGRF）ACS患者應謹防使用對腎臟有損害的藥物，否則會雪上加霜！2013 ESC年會最新報告：評估CKD患者PCI術后阿托伐他汀 vs. 瑞舒伐他汀治療對腎臟的影響日本研究，入選61例存在CKD的ACS-PCI患者，術后先給予瑞舒伐他汀（劑量3.1+1.1mg）治療6個月以上，后給予阿托伐他汀（劑量8.5+2.3mg）治療6個月，確保兩治療組LDL-C水平均控制在100mg/dl以下評估指標：eG

18、FR、白蛋白尿、NAG（早期腎損傷指標）、2M（評估腎小管重吸收功能 ）和hs-CRP European Heart Journal ( 2013 ) 34 ( Abstract Supplement ), 134 NAG：N-乙酰-B-D氨基葡萄糖苷酶； 2M： 2微球蛋白微球蛋白結果：各治療6個月，阿托伐他汀 較 瑞舒伐他汀更好改善白蛋白尿，恢復腎小管功能European Heart Journal ( 2013 ) 34 ( Abstract Supplement ), 134 尿白蛋白水平40.332.5051015202530354045瑞舒伐他汀 阿托伐他汀mg/gCrP0.05N

19、AG水平86.60123456789瑞舒伐他汀 阿托伐他汀IU/gCrP0.05NAG：N-乙酰-B-D氨基葡萄糖苷酶； 2M： 2微球蛋白微球蛋白2M水平184156100110120130140150160170180190瑞舒伐他汀 阿托伐他汀ug/gCrP0.05各他汀產品說明書中對CKD患者的使用說明各他汀產品說明書中對腎功能不全患者的使用說明立普妥1腎功能不全患者無需調整劑量辛伐他汀2 輕、中度腎功能不全患者不需調整劑量 嚴重腎功能不全患者（肌酐清除率30ml/min）應慎用本品，此類患者的起始劑量應為5mg，并密切監測瑞舒伐他汀3 輕、中度腎功能損害的患者不需調整劑量 重度腎功能損害（肌酐清除率30ml/min）的患者禁用本品所有劑量GFR 20 mg/d的劑量應謹慎使用不需調整洛伐他汀中輕度腎病者劑量不需調整; 嚴重腎病者應謹慎使用;在這些患者，超過40mg的劑量未有研究不需調整氟伐他汀不需調整不需調整不需調整普伐他汀嚴重腎病患者初始劑量5mg/d不需調整辛伐他汀GFR 30的患者初始劑量5 mg/d，但使用劑量不能超過10mg/d不