1、. 一、相關骨質疏松發病機制基礎內容： 1、骨質疏松的基本病理機理 2、從細胞水平看原發骨質疏松（型和型） 3、骨代謝的激素調節 4、細胞因子對骨代謝的影響 5、營養不良 二、鈣磷代謝的調節 1、甲狀旁腺激素 2、維生素D 3、降鈣素. 骨質疏松癥由多種因素所致，它的基本病骨質疏松癥由多種因素所致，它的基本病理機理是骨代謝過程中骨吸收和骨形成的理機理是骨代謝過程中骨吸收和骨形成的偶聯出現缺陷，導致人體內的鈣磷代謝不偶聯出現缺陷，導致人體內的鈣磷代謝不平衡，使骨密度逐漸減少而引起的臨床癥平衡，使骨密度逐漸減少而引起的臨床癥狀。其病因主要與年齡、內分泌紊亂、鈣狀。其病因主要與年齡、內分泌紊亂、鈣吸

2、收不良、肢體廢用以及免疫、營養、遺吸收不良、肢體廢用以及免疫、營養、遺傳等因素有關。傳等因素有關。.一、一、2.從細胞水平看原發骨質疏松從細胞水平看原發骨質疏松 從從細胞學水平上看水平上看:骨重建過程中骨形成與骨吸收之間存在一骨重建過程中骨形成與骨吸收之間存在一定的時間差，即成骨細胞形成的新骨組織不能及時安全填充定的時間差，即成骨細胞形成的新骨組織不能及時安全填充破骨細胞形成的骨吸收陷窩，所以骨重建過程越快，即骨轉破骨細胞形成的骨吸收陷窩，所以骨重建過程越快，即骨轉換越快，骨量丟失越多，這是引起高轉換換越快，骨量丟失越多，這是引起高轉換OP的主要原因。隨的主要原因。隨著年齡老化或促性激素的減少

3、，骨髓基質干細胞向脂肪細胞著年齡老化或促性激素的減少，骨髓基質干細胞向脂肪細胞轉換，成骨細胞前體細胞分化減少，導致成骨細胞功能下降轉換，成骨細胞前體細胞分化減少，導致成骨細胞功能下降，呈現成纖維細胞的重分化狀態。已有實驗證實，成骨細胞，呈現成纖維細胞的重分化狀態。已有實驗證實，成骨細胞表達的破骨細胞分化抑制因子的表達的破骨細胞分化抑制因子的骨保護蛋白骨保護蛋白(OPG)隨年齡老隨年齡老化而水平下降，而此時破骨細胞的凋亡相對減少，且在多種化而水平下降，而此時破骨細胞的凋亡相對減少，且在多種細胞因子的刺激下破骨細胞功能及轉化率相對增加，從而導細胞因子的刺激下破骨細胞功能及轉化率相對增加，從而導致兩

4、類細胞間失偶聯，引起致兩類細胞間失偶聯，引起OP。 .一、一、3.骨代謝的激素調節骨代謝的激素調節骨代謝調節激素在骨的代謝過骨代謝調節激素在骨的代謝過程起著重要的調節作用，主要程起著重要的調節作用，主要包括性激素、鈣調節激素和生包括性激素、鈣調節激素和生長調節激素等。長調節激素等。.男性男性睪丸睪丸機能隨增齡逐漸減退，機能隨增齡逐漸減退，血血睪酮睪酮水平在水平在65 歲以后開始下降，這與歲以后開始下降，這與男性男性65歲以后骨量大量丟失相吻合。歲以后骨量大量丟失相吻合。.鈣調節激素 鈣調節類激素：如甲狀旁腺激素(PTH)、降鈣素(CT)、活性維生素D對人體血鈣水平調節具有重要作用。 甲狀旁腺激

5、素水平升高可加快骨轉換，促進破骨細胞分化，刺激破骨細胞功能，從而使骨吸收增加，引起OP。 降鈣素是一種由甲狀腺濾泡旁細胞分泌的多肽激素，可抑制破骨細胞的活性，拮抗PTH，減緩骨吸收。 CT水平隨年齡老化而逐漸降低，引起骨量喪失。 .生長調節激素 生長調節類激素：如生長激素(GH)、糖皮質激素、胸腺素、甲狀腺激素、胰島素等分泌異常與OP相關。 其中，GH 水平隨年齡老化而降低是誘發老年性OP的一個重要因素。GH 可刺激成骨細胞增殖、分化，促進胰島素樣生長因子(IGF-1)的合成，從而加速骨形成。GH水平降低可使骨形成能力下降。.一、4.細胞因子對骨代謝的調節 多種細胞因子影響著骨的代謝和重建過程

6、。迄今為止，研究發現至少有30 余種因子以自分泌和旁分泌的形式對骨代謝發揮重要的調節作用，影響骨的吸收與形成。 如;白細胞介素-1 和6(IL-1，IL-6)、腫瘤壞死因子- (TNF-)、骨形態形成蛋白(BMP)、前列腺素E2 (PGE2)、成纖維細胞生長因子(FGF)、維生素D 受體(VDR)、胰島素樣生長因子-I 和II(IGF-I，IGF-II)、轉化生長因子-(TGF-)等。.一、5.營養不良對骨代謝的影響 營養因素的缺乏也不同程度地導致骨質疏松的發生，低鈣、低維生素D，高蛋白、高磷，微量元素缺乏的飲食易導致骨量的減少，從而出現骨質疏松癥。膳食中的鈣磷比例不平衡，膳食中的磷過多會降低

7、鈣的吸收量，并使血液中鈣離子濃度下降。 鈣缺乏可引起骨礦化障礙；維生素D 缺乏(與攝人量及增齡皆有關)可導致鈣代謝不良及繼發甲狀旁腺功能亢進，導致骨量喪失。 此外，維生素C、K 缺乏，消瘦等因素亦與OP相關。.二、鈣磷代謝的調節 體內鈣、磷代謝的平衡主要由以下激素來調節：1、甲狀旁腺素2、1，25-(OH)2D33、降鈣素.二、二、1.甲狀旁腺素甲狀旁腺素(Parathormone,PTH) （一）合成、分泌和調節 甲狀旁腺素是由甲狀旁腺主細胞合成和分泌的一種單鏈多肽激素，成熟PTH含84個氨基酸殘基，分子量約為9500。是維持血鈣恒定的主要激素。 PTH的合成遵循典型的胞內多肽合成途徑。首先

8、合成的是含115個氨基酸的前甲狀旁腺激素原。在粗面內質網切除N端25個氨基酸的信號肽，成為含90個氨基酸殘基、無生理活性的激素原，然后在高爾基體中進一步切去N端6個氨基酸殘基，成為成熟的、具生物活性的PTH分泌顆粒。. PTH在血液中的半衰期僅數分鐘，甲狀旁腺細胞內PTH的儲存亦有限。因而，需要不斷進行PTH的合成及分泌。 血鈣是調節PTH水平的主要因素，血鈣不僅調節PTH的分泌，而且影響PTH的降解。低血鈣的即刻效應(幾秒鐘內)是刺激貯存的PTH的釋放，而持續作用主要是抑制PTH的降解速度。后者是調節外周血PTH水平的主要機制。. 當血Ca2水平下降時，體內PTH降解速度減慢，血中PTH水平

9、增高。 此外，1，25-(OH)2D3與PTH分泌也有關系，當血中1，25-(OH)2D3增多時，PTH的分泌減少。 降鈣素則可促進PTH分泌，一方面是通過降低血鈣的間接作用，另一方面可直接刺激甲狀旁腺分泌PTH。.（二）甲狀旁腺素的生理作用 PTH作用的靶器官是腎臟，骨骼和小腸。 PTH作用于靶細胞膜上腺苷酸環化酶系統，增加胞漿內cAMP及焦磷酸鹽(PPi)的水平，使細胞漿Ca2濃度升高，于是細胞膜上的“鈣泵”被激活，將Ca2大量輸送到細胞外液。 PTH作用的總效應是升高血鈣。. 1.對骨的作用 PTH具有促進成骨和溶骨的雙重作用。實驗研究表明小劑量PTH可促進成骨作用，而大劑量則可促進溶骨

10、作用。PTH可刺激骨細胞分泌胰島素樣生長因子I，從而促進骨膠原和基質的合成，利于成骨作用。臨床上利用此作用，給骨質疏松癥患者連續使用小劑量PTH治療，取得良好療效。另一方面PTH能使骨組織中破骨細胞的數量和活性增加，破骨細胞分泌各種水解酶，并且產生大量乳酸和檸檬酸等酸性物質，使骨基質及骨鹽溶解，釋放鈣和磷到細胞外液。 但PTH只引起血鈣升高，而血磷卻減少，其原因在于PTH對腎臟的作用。. 2.對腎臟的作用 PTH對腎臟作用出現最早，主要是增加腎近曲小管對Ca2的重吸收，降低腎磷排泄閾并抑制腎小管對磷的重吸收。其機理是通過細胞膜受體和cAMP系統，改變細胞膜對Ca2通透性，使Ca2內流增多、胞漿

11、內Ca2濃度升高，減低腔面對Na通透性，Na、HCO3排出增多，磷排出也相應增加。同時，通過漿膜面的“鈣泵”使Ca2進入血液，其結果使尿鈣減少，尿磷增多，最終使血鈣升高，血磷降低。. 3.對小腸的作用 PTH對小腸的鈣、磷吸收的影響，一般認為是通過激活腎臟1-羥化酶，促進1，25-(OH)2D3的合成而間接發揮作用的，此效應出現得較為緩慢。.(二二)1，25-(OH)2D3 1.合成及調節 1，25-(OH)2D3是一種激素，由維生素D3在體內代謝生成，是維生素D3在體內的主要生理活性形式。維生素D3及其前體在皮膚、肝、腎等經過一系列的酶促反應生成1，25-(OH)2D3，再經血液運輸到小腸、

12、骨及腎等靶器官發揮生理作用。 皮膚：膽固醇代謝中間產物在皮膚分布較多。在紫外線照射下先轉變為前維生素D3(previtamin D3)，后者在體溫條件下經36小時自動異構化為維生素D3(圖)。. (2)肝臟：皮下轉化生成及腸道吸收的維生素D3入血后，與維生素D結合蛋白(DBP)結合運送到肝臟，在肝細胞微粒體中經維生素D25羥化酶催化，轉變為25（OH)D3。維生素D25羥化酶受產物25（OH)D3的反饋抑制。合成的25（OH)D3再與DBP結合而運輸，它是血漿中維生素D3的主要形式。. (3)腎臟：肝臟生成的25（OH)D3經血運往腎臟，在腎近曲小管上皮細胞線粒體內1羥化酶系(包括黃素酶、鐵硫

13、蛋白和細胞色素P450)的作用下，轉變成1，25-(OH)2D3。此外，腎臟中還有24，25-(OH)2D3及1，24，25-(OH)2D3等代謝產物。其活性均較弱。. (4)調節：1，25-(OH)2D3的合成受多種因素影響和調控。 主要通過1羥化酶調節，主要影響因素有PTH、血液和細胞外液磷酸鹽濃度、1，25-(OH)2D3及血鈣等。. 2.1，25（OH）2D3的生理作用 1，25-(OH)2D3作用的靶器官是小腸、骨，而對腎臟作用較弱。. (1)對小腸的作用：1，25-(OH)2D3能促進小腸對鈣、磷的吸收，這是其最主要的生理功。 1，25-(OH)2D3與小腸粘膜細胞內的特異胞漿受體

14、結合，進入細胞核內，促進DNA轉錄生成mRNA，從而使鈣結合蛋白(calciumbinding protein,CaBp)和 Ca2Mg2ATP酶)合成增高。從而使進Ca2的吸收轉運。同時1，25-(OH)2D3可影響小腸粘膜細胞膜磷脂的合成及不飽合脂肪酸的量，增加Ca2的通透性，利于腸腔內Ca2的吸收。1，25OH)2D3促進Ca2吸收同時伴隨磷吸收的增強，但對磷吸收的作用機制尚未了解清楚。. (2)對骨的作用，1，25-(OH)2D3對骨亦有溶骨和成骨的雙重作用。體外實驗證明，1，25-(OH)2D3能刺激破骨細胞活性和加速破骨細胞的生成，從而促進溶骨作用。在體內則與PTH協同作用，促進破

15、骨細胞增生，并增強其破骨作用。另一方面，由于1，25-(OH)2D3增加小腸對鈣、磷的吸收，提高血鈣、血磷，又促進鈣化。同時，1，25-(OH)2D3還刺激成骨細胞分泌膠原等，促進骨的生成。所以，在鈣、磷供應充足時，1，25-(OH)2D3主要促進成骨。當血鈣降低、腸道鈣吸收不足時，主要促進溶骨，使血鈣升高。. (3)對腎的作用1，25(OH)2D3可促進腎小管對鈣、磷的重吸收。但此作用較弱，處于次要地位。只在骨骼生長和修復期，鈣、磷供應不足情況下較明顯。 1，25-(OH)2D3總的調節效果是使血鈣、血磷增高。.(三三)降鈣素降鈣素(CalcitoninCT) 1.化學本質 降鈣素是由甲狀腺

16、濾泡旁細胞(又稱C細胞)所分泌的一種單鏈多肽類激素，由32個氨基酸組成，分子量為3500。N-末端1，7位氨基酸為半胱氨酸，以二硫鍵相連，形成一個封閉環，C-末端為脯氨酸。分子內部的氨基酸順序變化較大，不同種類CT，32個氨基酸中只有9個位置是相同的(圖127)。但從體結構來看，這幾種CT的結構又很相似，其所有親水和疏水氨基酸殘基的位置相對固定。 .豬、牛、鮭魚和人類降鈣素的共性結構. 2.CT的合成與分泌 在人甲狀腺C細胞中以CT mRNA為模板的最初翻譯產物是分子量約15000的蛋白，經過修飾先轉變為分子量12000的產物，最后轉變為3500的成熟CT。血鈣是影響CT分泌的主要因素。血鈣升高可刺激CT的分泌。血鈣降低則抑制CT的分泌，但CT合成的速度不受影響，因而細胞內CT含量增高。甲狀旁腺功能低下患者，其C細胞中CT含量亦增多。. 3.CT的生理功能 CT作用的靶器官也主要為骨和腎，其作用與PTH相反，其作用是抑制破骨作用，抑制鈣、磷的重吸收，降低血鈣和血磷。 目前已發現在骨、腎、腸粘膜、精子等細胞上有CT受體，CT與受體結合激活腺苷酸環化酶，通過cAMP發揮生物效應。. (1)CT對骨的作用：CT直接抑制破骨細胞的生成，又可加速破骨細胞轉化為成骨細胞，因而增強成骨作用，抑制骨