1、1第五章第五章 藥物的臨床研究藥物的臨床研究2臨臨 床床 藥藥 理理 學學l藥理學的分支，研究藥物在藥理學的分支，研究藥物在人體內人體內作用作用規律和人體與藥物間相互作用過程。規律和人體與藥物間相互作用過程。l“沙利度胺沙利度胺”、“康泰克康泰克”、“欣弗欣弗”事件事件l研究內容：藥效學、藥動學、毒理學、研究內容：藥效學、藥動學、毒理學、臨床試驗、藥物相互作用臨床試驗、藥物相互作用l職能：新藥評價、市場藥物再評價、不職能：新藥評價、市場藥物再評價、不良反應監測等良反應監測等3教學要求教學要求l掌握掌握GCP的概念和意義、的概念和意義、新藥臨床試驗的分期新藥臨床試驗的分期及各期的試驗目的、試驗對

2、象、設計要求及各期的試驗目的、試驗對象、設計要求l熟悉中國熟悉中國GCP的的要點、要點、新藥的生物等效性試驗新藥的生物等效性試驗與設計與設計l了解病例報告表的設計、臨床試驗的準備要點、了解病例報告表的設計、臨床試驗的準備要點、受試者權益的保障、試驗方案的內容受試者權益的保障、試驗方案的內容4藥物研發過程藥物研發過程有關法規有關法規6 Good Clinical Practice(GCP) 一套有關藥物臨床試驗全過程的標一套有關藥物臨床試驗全過程的標準規定。準規定。 目的：目的：保證臨床試驗科學規范、保證臨床試驗科學規范、結果可靠，保證受試者的權益和安結果可靠，保證受試者的權益和安全。全。7l歷

3、史上存在以人為對象的實驗侵犯人的權歷史上存在以人為對象的實驗侵犯人的權益問題益問題l二戰期間，日、德以中國人、猶太人為試二戰期間，日、德以中國人、猶太人為試驗對象進行細菌和化學試劑毒性試驗驗對象進行細菌和化學試劑毒性試驗l上個世紀，美國以人為對象進行放射性核上個世紀，美國以人為對象進行放射性核素試驗素試驗l19471947年的年的紐倫堡規定紐倫堡規定對人體試驗進行規范對人體試驗進行規范一、一、GCP形成的背景形成的背景 自愿；對社會有利；充自愿；對社會有利；充分的動物實驗基礎；避分的動物實驗基礎；避免給受試者帶來不必要免給受試者帶來不必要的精神和肉體痛苦；禁的精神和肉體痛苦；禁止可能導致傷殘的

4、試驗；止可能導致傷殘的試驗；試驗危險度不能超過要試驗危險度不能超過要解決問題的人道主義意解決問題的人道主義意義等。義等。u6464年世界醫學大會發表赫爾辛基宣言，提年世界醫學大會發表赫爾辛基宣言，提出人體試驗的基本原則，核心是出人體試驗的基本原則，核心是人體試驗人體試驗預期的科學價值和社會利益不能置于對受預期的科學價值和社會利益不能置于對受試者權益和安全的保障之上試者權益和安全的保障之上u2020世紀六七十年代，美國提出知情同意書世紀六七十年代，美國提出知情同意書和倫理委員會和倫理委員會u2020世紀八十年代，發達國家相繼頒布世紀八十年代，發達國家相繼頒布GCPGCPu9393年，年，WHOW

5、HO制定制定GCPGCP，國際社會普遍接受。國際社會普遍接受。9二、二、GCP在中國的形成和發展在中國的形成和發展 n 1998年衛生部制定試行年衛生部制定試行GCPn 1999年國家藥監局正式頒布年國家藥監局正式頒布GCPn 2003年再次修訂頒布年再次修訂頒布GCPGLP：藥物非臨床研究質量管理藥物非臨床研究質量管理規范規范GMP：藥品生產質量管理規范：藥品生產質量管理規范GSP：藥品經營質量管理規范：藥品經營質量管理規范三、中國GCP的要點 13 13章章7070條內容及赫爾辛基宣言和臨床試條內容及赫爾辛基宣言和臨床試驗保存文件兩個附錄。驗保存文件兩個附錄。（一）試驗前的準備與必要條件（

6、一）試驗前的準備與必要條件 立項依據立項依據：預期受益程度應大于風險：預期受益程度應大于風險 試驗用藥試驗用藥：符合：符合GMPGMP要求，并提供臨床前要求，并提供臨床前研究資料、相關臨床研究資料研究資料、相關臨床研究資料 試驗機構的準備試驗機構的準備：人員、條件、設施：人員、條件、設施 研究者和申辦者的協議研究者和申辦者的協議：試驗方案等：試驗方案等研究準備12（二）受試者的權益保障（二）受試者的權益保障 GCP GCP以赫爾辛基宣言為藥物臨床試驗的以赫爾辛基宣言為藥物臨床試驗的倫理基礎。倫理基礎。1 1、知情同意書的意義、知情同意書的意義 體現對受試者人格的尊重及對受試者體現對受試者人格的

7、尊重及對受試者健康、安全、合法權益的保護健康、安全、合法權益的保護132 2、知情同意書的內容、知情同意書的內容n 試驗目的和試驗藥物的性質試驗目的和試驗藥物的性質n 試驗的具體內容和方法試驗的具體內容和方法n 預期受益和風險預期受益和風險n 有自愿參加和退出的權利有自愿參加和退出的權利n 試驗過程中的知情權益試驗過程中的知情權益n 免費使用受試藥和對照藥的權益免費使用受試藥和對照藥的權益n 發生嚴重不良反應時獲及時治療和補償發生嚴重不良反應時獲及時治療和補償的權益的權益n 試驗中個人隱私受保護的權益試驗中個人隱私受保護的權益143 3、倫理委員會的組成和職責、倫理委員會的組成和職責 由醫藥學

8、和非醫藥學專業人員共同組由醫藥學和非醫藥學專業人員共同組成。應有倫理學或法律學專業人員參加，成。應有倫理學或法律學專業人員參加，不少于不少于5人，男女兼顧。人，男女兼顧。15職責職責n審核試驗方案審核試驗方案n審核研究者手冊和知情同意書樣稿審核研究者手冊和知情同意書樣稿n審核受試者入選方法及獲取知情同意書的方式審核受試者入選方法及獲取知情同意書的方式n審核對受試藥物所致傷害的救治及補償措施審核對受試藥物所致傷害的救治及補償措施n審核研究者資格、經驗和參加試驗的時間保證審核研究者資格、經驗和參加試驗的時間保證n定期審查試驗中受試者的風險程度定期審查試驗中受試者的風險程度16（三）藥物臨床試驗方案

9、：（三）藥物臨床試驗方案：P58 P58 n研究者和申辦者共同商討制定研究者和申辦者共同商討制定n雙方簽字同意，報批雙方簽字同意，報批n倫理委員會批準后，一般不得隨意變動；倫理委員會批準后，一般不得隨意變動；如確要修改，須重新報倫理委員會審核如確要修改，須重新報倫理委員會審核批準。批準。17（四）研究者的職責（四）研究者的職責 v主要研究者主要研究者（principal investigator, principal investigator, PIPI）：）：承擔總體設計、具體指導、協調承擔總體設計、具體指導、協調各類人員實施試驗各類人員實施試驗v合作研究者合作研究者（CICI）：）：在在P

10、IPI指導下，完成指導下，完成各項試驗各項試驗v助理研究者助理研究者（SISI）: :承擔各項技術工作承擔各項技術工作v協調研究者協調研究者: :協調各試驗中心研究工作協調各試驗中心研究工作18研究者應具備的條件研究者應具備的條件 n有相應專業技術職務和行醫資格有相應專業技術職務和行醫資格n熟悉受試藥藥理毒理特性、有試驗要求的專業熟悉受試藥藥理毒理特性、有試驗要求的專業知識知識n經驗豐富或能得到本單位經驗豐富者的指導經驗豐富或能得到本單位經驗豐富者的指導n熟悉試驗內容，嚴格執行方案熟悉試驗內容，嚴格執行方案n應獲得所在醫療機構或主管單位同意，有時間應獲得所在醫療機構或主管單位同意，有時間保證保

11、證 19研究者應具備的條件研究者應具備的條件 n向受試者說明試驗詳細情況并取得知情同意書向受試者說明試驗詳細情況并取得知情同意書n有義務采取必要措施保障受試者的安全并記錄有義務采取必要措施保障受試者的安全并記錄n保證完整、準確記錄數據，撰寫總結報告保證完整、準確記錄數據，撰寫總結報告n有責任接受申辦者派遣的監察員的訪視和藥監有責任接受申辦者派遣的監察員的訪視和藥監部門的檢查和視察部門的檢查和視察20（五）申辦者和監察員的職責（五）申辦者和監察員的職責 1 1、申辦者的職責、申辦者的職責 申辦者：申辦者：負責申請和啟動藥物臨床試負責申請和啟動藥物臨床試驗的單位和個人，并承擔對該項試驗提驗的單位和

12、個人，并承擔對該項試驗提供經費支持和組織監察等職責供經費支持和組織監察等職責21職責職責n向向SFDASFDA遞交新藥臨床試驗申請，獲批，遞交新藥臨床試驗申請，獲批，并取得倫理委員會批準并取得倫理委員會批準n選擇研究者和試驗單位選擇研究者和試驗單位n提供臨床前研究資料，編制研究者手冊提供臨床前研究資料，編制研究者手冊n與研究者商定試驗方案與研究者商定試驗方案n提供受試藥和對照藥，負責建立受試藥提供受試藥和對照藥，負責建立受試藥品的登記、保管和分發管理制度品的登記、保管和分發管理制度 22n任命合格監視員，并為研究者所接受任命合格監視員，并為研究者所接受n與研究者及時研究不良事件，采取措施與研究

13、者及時研究不良事件，采取措施保證受試者權益，并報藥監衛生部門和保證受試者權益，并報藥監衛生部門和其他研究者其他研究者n向向SFDA遞交總結報告遞交總結報告n對受試者提供保險，承擔損害或死亡賠對受試者提供保險，承擔損害或死亡賠償償232 2、監視員的職責、監視員的職責 監視員：監視員：由申辦者任命，負責對由申辦者任命，負責對新藥臨床試驗過程進行監察的專業新藥臨床試驗過程進行監察的專業技術人員技術人員24監察內容監察內容 n試驗前：試驗前：對侯選試驗單位進行調研對侯選試驗單位進行調研n試驗中：試驗中：確認知情同意書的獲取、受試確認知情同意書的獲取、受試者的合格率、試驗進展情況。對試驗全者的合格率、

14、試驗進展情況。對試驗全過程進行監察過程進行監察n對研究單位訪視結束，及時以書面形式對研究單位訪視結束，及時以書面形式總結監察情況，報告申辦者總結監察情況，報告申辦者25（六）記錄與總結報告（六）記錄與總結報告 1 1、臨床試驗的記錄、臨床試驗的記錄 記錄在病歷和病例報告表，前者是原記錄在病歷和病例報告表，前者是原始文件。始文件。nCRFCRF（病例報告表）的數據不得隨意更改。病例報告表）的數據不得隨意更改。如確因填寫錯誤須更正，要如確因填寫錯誤須更正，要保持原始記保持原始記錄清晰可辯錄清晰可辯，更正者要簽名、時間，更正者要簽名、時間n向向CRFCRF轉錄實驗室檢查數據時，要轉錄實驗室檢查數據時

15、，要粘貼檢粘貼檢驗報告復印件驗報告復印件262 2、病例報告表的設計、病例報告表的設計 一式三份一式三份白色、粉紅、黃色；患白色、粉紅、黃色；患者姓名用代碼；保存者姓名用代碼；保存5 5年年l 篩選表篩選表l 受試者一般資料表受試者一般資料表l 健康評價調查表、療效評價表、化健康評價調查表、療效評價表、化 驗結果記錄表、不良事件記錄表驗結果記錄表、不良事件記錄表l 嚴重不良事件記錄表嚴重不良事件記錄表l 藥物發放與回收記錄表藥物發放與回收記錄表l 試驗結束后的評價表試驗結束后的評價表l 臨床試驗流程圖臨床試驗流程圖273 3、總結報告基本要點、總結報告基本要點 l研究背景資料和研究目的，試驗方

16、案研究背景資料和研究目的，試驗方案l參試實際病例數、脫落或剔除病例數及原因參試實際病例數、脫落或剔除病例數及原因l統計結果與統計分析報告相符統計結果與統計分析報告相符 l不同組間基本情況的比較不同組間基本情況的比較l對療效指標進行統計分析和臨床意義分析對療效指標進行統計分析和臨床意義分析l安全評價及嚴重不良事件的詳細描述和評價安全評價及嚴重不良事件的詳細描述和評價l多中心試驗應考慮中心間的差異和影響多中心試驗應考慮中心間的差異和影響284 4、檔案管理、檔案管理 臨床試驗方案、批準文件、倫理臨床試驗方案、批準文件、倫理委員會批文、病例記錄表、數據統委員會批文、病例記錄表、數據統計資料、臨床試驗

17、分報告、總結報計資料、臨床試驗分報告、總結報告均要歸檔保存。告均要歸檔保存。 29（七）數據管理和統計分析（七）數據管理和統計分析 1 1、數據管理、數據管理n目的：把試驗數據迅速、完整、準確的目的：把試驗數據迅速、完整、準確的納入報告。數據管理步驟也要記錄在案納入報告。數據管理步驟也要記錄在案n試驗方案分組編碼由申辦者和研究者分試驗方案分組編碼由申辦者和研究者分別保存別保存n揭盲條件和程序，處理編碼的應急信件揭盲條件和程序，處理編碼的應急信件n保證數據庫的保密性，并有計算機數據保證數據庫的保密性，并有計算機數據庫的維護和支持程序庫的維護和支持程序 302 2、統計分析、統計分析 統計方法要規

18、范統計方法要規范 要有生物統計學專業人員參加要有生物統計學專業人員參加 統計分析計劃統計分析計劃 對遺漏、未用或多余的數據予以說明對遺漏、未用或多余的數據予以說明 統計報告內容與總結報告內容相符統計報告內容與總結報告內容相符數據處理流程32（八）試驗用藥物的管理（八）試驗用藥物的管理n藥品包裝與標簽須符合試驗設計要求藥品包裝與標簽須符合試驗設計要求n專人管理、使用分發記錄、回收剩余藥品專人管理、使用分發記錄、回收剩余藥品n標明臨床試驗專用、不得銷售標明臨床試驗專用、不得銷售n使用、分發等應接受監察者的監督使用、分發等應接受監察者的監督33（九）質量保證（九）質量保證 質量保證體系（質量保證體系

19、（quality assurance, quality assurance, QAQA）的組成要點：的組成要點： 1 1、制定和實施標準操作規程、制定和實施標準操作規程 SOP SOP是對臨床試驗各工作環節制定的詳是對臨床試驗各工作環節制定的詳細可行、規范具體的工作操作規程。以書細可行、規范具體的工作操作規程。以書面形式確認。面形式確認。34目的目的 l規定各類人員的職責，避免將操作的隨規定各類人員的職責，避免將操作的隨 意性帶入試驗意性帶入試驗l保障儀器設備符合試驗要求保障儀器設備符合試驗要求l保證數據和結果的準確性保證數據和結果的準確性352 2、質量控制（、質量控制（quality co

20、ntrol, QCquality control, QC）nQCQC是是QAQA系統中采用的具體操作技術和實系統中采用的具體操作技術和實施行動施行動n主要包括定期實施儀器維護和校準、自主要包括定期實施儀器維護和校準、自查數據記錄的準確性和完整性、使用經查數據記錄的準確性和完整性、使用經驗證的統計學軟件、用可靠的數據輸入驗證的統計學軟件、用可靠的數據輸入辦法等辦法等363 3、稽查、稽查 由藥監部門、申辦者委托不直接涉及由藥監部門、申辦者委托不直接涉及試驗的有關人員對試驗相關工作和文件試驗的有關人員對試驗相關工作和文件進行系統性檢查，評價試驗是否按試驗進行系統性檢查，評價試驗是否按試驗方案、方案

21、、SOPSOP及相關法規進行、過程和數據及相關法規進行、過程和數據的真實性的真實性 37 4 4、視察、視察( (inspection)inspection) 由藥監部門對申辦者和研究者在試驗由藥監部門對申辦者和研究者在試驗過程中各自完成任務狀況進行的檢查過程中各自完成任務狀況進行的檢查n定期視察：定期視察：對研究機構的定期現場調查對研究機構的定期現場調查n有因視察：有因視察：針對臨床研究或藥品注冊過針對臨床研究或藥品注冊過程發現的程發現的問題或疑點問題或疑點，對有關單位和項，對有關單位和項目進行現場調查或取證，做出目進行現場調查或取證，做出“合格、合格、基本合格、不合格基本合格、不合格”的判

22、斷的判斷 SOP SOP是質量保證的基礎，質控措施是質量保證的基礎，質控措施是關鍵，監察、稽查、視察是保障是關鍵，監察、稽查、視察是保障措施。措施。38（十）多中心臨床試驗（十）多中心臨床試驗（multi-multi-center trialcenter trial）n指由多位研究者按同一試驗方案在不同指由多位研究者按同一試驗方案在不同臨床單位進行的臨床試驗。臨床單位進行的臨床試驗。n實施過程的要點：九點。（實施過程的要點：九點。（p63-64p63-64）l保證相對集保證相對集中時間內有中時間內有足夠病例足夠病例l保證病例的保證病例的代表性代表性39四、實施四、實施GCPGCP的意義的意義使

23、醫學倫理原則得到落實，社會進步的標志使醫學倫理原則得到落實，社會進步的標志強調科學規范，確保數據準確，客觀評價藥物強調科學規范，確保數據準確，客觀評價藥物強調質量控制和保證系統的作用有利于提高新強調質量控制和保證系統的作用有利于提高新藥研究監督管理水平藥研究監督管理水平縮小我國臨床試驗水平與發達國家的差距，利縮小我國臨床試驗水平與發達國家的差距，利于我國新藥進入國際市場于我國新藥進入國際市場40四、實施四、實施GCPGCP的意義的意義保證臨床試驗與發達國家的一致性，利于國際保證臨床試驗與發達國家的一致性，利于國際多中心臨床試驗在我國同期實施多中心臨床試驗在我國同期實施有利于促進臨床研究機構組織

24、建設和制度建設，有利于促進臨床研究機構組織建設和制度建設，有利于提高對醫藥人員的臨床試驗能力培訓力有利于提高對醫藥人員的臨床試驗能力培訓力度度41第第2 2節節 藥物的臨床試驗分期藥物的臨床試驗分期 四期某些類別新藥可僅進行生物等四期某些類別新藥可僅進行生物等效性試驗。效性試驗。一、一、期臨床試驗期臨床試驗n 初步的臨床藥理學及人體安全性評價初步的臨床藥理學及人體安全性評價n 包括藥物耐受性試驗與藥動學研究包括藥物耐受性試驗與藥動學研究n 實驗對象：健康志愿者實驗對象：健康志愿者42（一）方案制定：首頁、簡介、研究目的等（一）方案制定：首頁、簡介、研究目的等1212項項（二）受試者簽署知情同意

25、書（二）受試者簽署知情同意書（三）耐受性試驗（三）耐受性試驗（tolerance testtolerance test） 試驗前檢查試驗樣品是否有藥檢部門檢驗試驗前檢查試驗樣品是否有藥檢部門檢驗報告書，是否經藥監部門批準臨床試驗報告書，是否經藥監部門批準臨床試驗 受試者事先經健康檢查合格，試驗前、后受試者事先經健康檢查合格，試驗前、后均應按要求檢查各項生理、生化指標，判定機均應按要求檢查各項生理、生化指標，判定機體對藥物的耐受程度。體對藥物的耐受程度。 43（1 1）分組）分組 n最小劑量到最大劑量之間分若干組。毒最小劑量到最大劑量之間分若干組。毒性較小且試驗者經驗豐富，可少設幾個性較小且試驗

26、者經驗豐富，可少設幾個組。如作用強、毒性大，劑距要縮小組。如作用強、毒性大，劑距要縮小n劑量由小到大，逐組進行，每組劑量由小到大，逐組進行，每組8-128-12人人n不能在同一受試者進行劑量遞增的連續不能在同一受試者進行劑量遞增的連續耐受性試驗耐受性試驗44（2 2）確定最小初試劑量）確定最小初試劑量l用同類藥臨床治療量的用同類藥臨床治療量的1/101/10l用敏感動物用敏感動物LDLD5050的的1/6001/600或最小有效量的或最小有效量的1/601/60l按體表面積計算大動物（狗）最大耐受按體表面積計算大動物（狗）最大耐受量的量的1/5-1/31/5-1/345（3 3）確定最大試驗劑

27、量）確定最大試驗劑量n采用同類藥臨床單次治療量、長毒引起采用同類藥臨床單次治療量、長毒引起功能損害劑量的功能損害劑量的1/101/10、國外臨床研究文、國外臨床研究文獻等。獻等。n如最大劑量仍無不良反應，試驗可結束。如最大劑量仍無不良反應，試驗可結束。n當出現第一個輕微不良反應時，雖未達當出現第一個輕微不良反應時，雖未達到最大劑量，亦應結束試驗。到最大劑量，亦應結束試驗。46（四）藥動學研究（四）藥動學研究n單次給藥的藥動學研究單次給藥的藥動學研究n多次給藥的藥動學研究多次給藥的藥動學研究n口服制劑應研究食物對吸收的影響口服制劑應研究食物對吸收的影響n血漿蛋白結合率的研究血漿蛋白結合率的研究n

28、如為前體藥或主要以代謝方式消除并產生如為前體藥或主要以代謝方式消除并產生活性代謝物，須進行代謝途徑、代謝物結活性代謝物，須進行代謝途徑、代謝物結構研究構研究I期內容47（四）藥動學研究（四）藥動學研究n單次和多次給藥的藥動學研究單次和多次給藥的藥動學研究 選做內容：選做內容：n血藥濃度與效應的相關性血藥濃度與效應的相關性n藥物相互作用的藥動學研究藥物相互作用的藥動學研究n在人體組織和分泌物中分泌和排泄的研究在人體組織和分泌物中分泌和排泄的研究n特殊人群研究，肝、腎功受損、老年等特殊人群研究，肝、腎功受損、老年等n個體差異和種族差異個體差異和種族差異II、III期內容48（五）研究方法與設計（五

29、）研究方法與設計1 1單次給藥的藥動學研究單次給藥的藥動學研究n受試對象：受試對象：男女兼有、男女兼有、18-18-4545歲、體重適歲、體重適中、健康（抗癌藥用腫瘤患者）中、健康（抗癌藥用腫瘤患者）n給藥途徑與劑量：給藥途徑與劑量：給藥途徑與給藥途徑與IIII期臨床和期臨床和批準上市一致；單次給藥；據耐受性實驗批準上市一致；單次給藥；據耐受性實驗結果和擬推薦臨床用量確定低中高三個劑結果和擬推薦臨床用量確定低中高三個劑量組量組49n操作：操作：前前1 1日監護室、清淡飲食，次日晨空日監護室、清淡飲食，次日晨空腹服用，腹服用，2-42-4h h后清淡飲食，按方案采血樣或后清淡飲食，按方案采血樣或

30、尿樣尿樣n樣本采集時間點的設計：樣本采集時間點的設計： 血濃測定血濃測定 靜脈給藥：靜脈給藥：C C0 0必須，各時相取必須，各時相取3-43-4點點 非血管給藥：吸收相、平衡相各非血管給藥：吸收相、平衡相各3 3個點，個點，消除相消除相4-64-6個點，總取樣不少于個點，總取樣不少于3-53-5個個t t 1/21/2 尿藥測定：尿藥測定：給藥前排空膀胱，藥后每給藥前排空膀胱，藥后每2-42-4h h收集尿液，收集時間收集尿液，收集時間24-4824-48h h。n藥動學參數計算：藥動學參數計算：通過描繪藥時曲線，通過描繪藥時曲線，數學模擬，以房室模型計算數學模擬，以房室模型計算n 結果分析

31、與評價結果分析與評價 轉運特征：線性還是非線性動力學轉運特征：線性還是非線性動力學 說明吸收、分布、消除的基本情況：說明吸收、分布、消除的基本情況：C Cpeakpeak、T Tpeakpeak、VdVd、t t1/21/2、CLCL等等512 2多次給藥的藥動學研究多次給藥的藥動學研究 更有意義更有意義（1 1）受試對象：）受試對象：同單劑量同單劑量（2 2）給藥劑量和次數：）給藥劑量和次數：據耐受性試驗、單次給據耐受性試驗、單次給藥藥動學結果、藥藥動學結果、IIII期擬用劑量等確定期擬用劑量等確定（3 3）操作步驟：）操作步驟：監護下給藥、統一清淡飲食、監護下給藥、統一清淡飲食、給藥時間定

32、時給藥時間定時 52（4 4）樣本采集時間點：）樣本采集時間點：估計達穩態后連續估計達穩態后連續測定至少測定至少3 3d d的谷濃度，每日空腹給藥前的谷濃度，每日空腹給藥前采樣。確定已達穩態后，在最后一次給采樣。確定已達穩態后，在最后一次給藥后，采取吸收相、分布相、消除相系藥后，采取吸收相、分布相、消除相系列樣本。列樣本。（5 5）參數計算：）參數計算：t tmaxmax、C Cmaxmax、t t1/21/2、CLCL、C Cssss、AUCAUCssss等等 53（6 6）結果分析與評價）結果分析與評價 達到穩態的速率和程度、達到穩態的速率和程度、C Cmaxmax、 C Cminmin、

33、谷峰濃度波動系數，吸收、分布、消除谷峰濃度波動系數，吸收、分布、消除規律是否改變，是否存在蓄積作用規律是否改變，是否存在蓄積作用543. 3. 樣品分析方法的建立樣品分析方法的建立n靈敏度：靈敏度：能測出能測出3-53-5個半衰期后的血濃個半衰期后的血濃或或CmaxCmax的的1/10-1/201/10-1/20n特異性特異性n精密度精密度n準確度準確度：絕對回收率和相對回收率：絕對回收率和相對回收率n標準曲線標準曲線：相關系數大于：相關系數大于0.950.95n樣品穩定性樣品穩定性553. 3. 樣品分析方法的建立樣品分析方法的建立n方法學質控：方法學質控：用單盲法考察方法的精確用單盲法考察

34、方法的精確可靠性；每次測定時制備標準曲線可靠性；每次測定時制備標準曲線n新藥申報提供的數據新藥申報提供的數據n如用色譜法，提供樣品色譜圖如用色譜法，提供樣品色譜圖n標準曲線、相關性分析標準曲線、相關性分析n日間和日內準確度和回收率數據日間和日內準確度和回收率數據n未知濃度樣品質控檢查數據未知濃度樣品質控檢查數據56二、二、期臨床試驗期臨床試驗 隨機雙盲對照試驗，初步評價有效性、隨機雙盲對照試驗，初步評價有效性、安全性，推薦臨床給藥劑量安全性，推薦臨床給藥劑量（一）主要目的（一）主要目的確定是否安全有效，與對照組比較有多大確定是否安全有效，與對照組比較有多大的治療價值的治療價值確定適應證、最佳治

35、療方案確定適應證、最佳治療方案評價不良反應及危險性并提供防治方法。評價不良反應及危險性并提供防治方法。 57（二）試驗前的準備工作：（二）試驗前的準備工作：1010項項 （p68)p68)（三）負責單位的條件：（三）負責單位的條件： SFDASFDA確認的國家藥品臨床基地確認的國家藥品臨床基地 對本專業藥物的藥理學、臨床藥對本專業藥物的藥理學、臨床藥理學、臨床醫學有較好基礎和實踐經理學、臨床醫學有較好基礎和實踐經驗，并有臨床試驗設計所需的專業與驗，并有臨床試驗設計所需的專業與統計知識統計知識 58熟悉國內外新藥評價與審批要求，熟悉國內外新藥評價與審批要求，能與申辦單位一起指定試驗方案能與申辦單

36、位一起指定試驗方案掌握新藥臨床試驗的技術，具備設掌握新藥臨床試驗的技術，具備設備條件備條件能組織和指導參加單位按試驗方案能組織和指導參加單位按試驗方案共同完成試驗方案共同完成試驗方案59（四）參加單位的條件：（四）參加單位的條件：p69p69（五）試驗設計的原則（五）試驗設計的原則 “ “四性四性”原則：原則： representation representation replication replication randomization randomization rationality rationalityc.c.非劣效性檢驗：顯示試驗藥的治療效果在非劣效性檢驗：顯示試驗藥的治療效

37、果在臨床上不劣于陽性對照藥臨床上不劣于陽性對照藥（六）需考慮的問題（六）需考慮的問題 1 1、探索性和確證性試驗探索性和確證性試驗：前者不能做為證明：前者不能做為證明有效性的正式依據有效性的正式依據 2 2、觀察指標觀察指標：主要和次要指標，前者通常：主要和次要指標，前者通常1 1個個 3 3、偏倚的控制偏倚的控制：即系統誤差。用隨機化和盲：即系統誤差。用隨機化和盲法進行控制法進行控制 4 4、比較的類型比較的類型a.a.優效性檢驗：顯示試驗藥的治療效果優于優效性檢驗：顯示試驗藥的治療效果優于對照藥對照藥b.b.等效性檢驗：確認兩種或多種治療的效果等效性檢驗：確認兩種或多種治療的效果差別大小在

38、臨床上并無重要意義差別大小在臨床上并無重要意義61（七）試驗設計（七）試驗設計 1.1.對照試驗：對照試驗：陽性對照或陰性對照 1 1）平行對照試驗）平行對照試驗 一個療程可能治愈的疾病一個療程可能治愈的疾病 療程較長療程較長 兩種藥序貫應用會產生相互作用兩種藥序貫應用會產生相互作用 有多種治療藥物需要比較時有多種治療藥物需要比較時 試驗所需病例來源不困難試驗所需病例來源不困難 有足夠的研究力量和研究條件有足夠的研究力量和研究條件622 2）交叉對照試驗）交叉對照試驗 藥物的療效短暫藥物的療效短暫 延長總治病周期并不縮小各藥效應間的延長總治病周期并不縮小各藥效應間的 差別差別 不會因先后兩次或

39、多次療程而過量不會因先后兩次或多次療程而過量 無順序影響或雖有順序影響但通過交叉無順序影響或雖有順序影響但通過交叉 可平衡可平衡 63 方法：方法： 組間交叉對照組間交叉對照 拉丁方設計：比較藥物較多時拉丁方設計：比較藥物較多時 兩次試驗之間的間歇期（兩次試驗之間的間歇期（washout washout periodperiod）要設計合理。要設計合理。64 2. 2.隨機化設計：隨機化設計：分組和試驗順序隨機分組和試驗順序隨機（1 1）擲幣法與隨機表分配法：）擲幣法與隨機表分配法： 適于大樣本適于大樣本 只有樣本數量足夠大，才可能做到例只有樣本數量足夠大，才可能做到例數相等數相等（2 2）隨

40、機化區組方法：）隨機化區組方法： 可做到試驗組、對照組病例數相等可做到試驗組、對照組病例數相等653 3盲法試驗盲法試驗 雙盲雙盲和和單盲法單盲法，前者最常用。試驗藥、，前者最常用。試驗藥、對照藥除編號不同外，外觀應完全一樣，對照藥除編號不同外，外觀應完全一樣，口服藥藥味也應相似。口服藥藥味也應相似。 選用陽性對照時，由于不同廠家生產，選用陽性對照時，由于不同廠家生產，已上市產品的制劑也不能任意改變，因已上市產品的制劑也不能任意改變，因此，常不能獲得外觀一致的對照產品。此，常不能獲得外觀一致的對照產品。可采用可采用雙盲雙模擬法雙盲雙模擬法解決。解決。664 4編盲與盲底保存編盲與盲底保存 編盲

41、：編盲：由不參與臨床試驗人員進行由不參與臨床試驗人員進行 盲底：盲底：一式兩份，密封，交臨床研究一式兩份，密封，交臨床研究負責單位和藥物注冊申請人分別保存負責單位和藥物注冊申請人分別保存5 5應急信件與緊急揭盲應急信件與緊急揭盲 應急信件：應急信件：每個編盲號每個編盲號1 1份份 揭盲：揭盲：緊急情況或患者需搶救時；該緊急情況或患者需搶救時；該編號病例中止試驗；記錄原因編號病例中止試驗；記錄原因676 6安慰劑（安慰劑（placeboplacebo） 適用于試驗藥作用微弱時適用于試驗藥作用微弱時（1 1）安慰劑效應：）安慰劑效應： 不僅能改善主觀癥狀，也能引起客觀不僅能改善主觀癥狀，也能引起客

42、觀指標的變化。指標的變化。 有純安慰劑和不純安慰劑之分有純安慰劑和不純安慰劑之分68（2 2）安慰劑對照的作用）安慰劑對照的作用 做陰性對照便于在盲法條件評價藥物的安做陰性對照便于在盲法條件評價藥物的安全有效性全有效性 有陽性對照時、安慰劑對照可監測測試方有陽性對照時、安慰劑對照可監測測試方法的靈敏度法的靈敏度 排除精神因素的作用排除精神因素的作用 排除疾病自發變化排除疾病自發變化 69（3 3）適應癥）適應癥主要用做作用微弱藥物的對照、治療慢性主要用做作用微弱藥物的對照、治療慢性功能性疾患的藥物功能性疾患的藥物輕度精神憂郁的治療輕度精神憂郁的治療已證實不需用藥，如要求用藥時已證實不需用藥，如

43、要求用藥時已證明安慰劑有效的慢性病患者，作為間已證明安慰劑有效的慢性病患者，作為間歇期用藥歇期用藥70（4 4）使用注意事項）使用注意事項l由經驗豐富的醫生或臨床藥理工作者指導由經驗豐富的醫生或臨床藥理工作者指導l不能用于危、重、急病人不能用于危、重、急病人l可靠監護受試者可靠監護受試者l試驗人員應經過試驗人員應經過GCPGCP培訓，并掌握隨機對培訓，并掌握隨機對照臨床試驗知識照臨床試驗知識717 7病例選擇與淘汰標準病例選擇與淘汰標準 （1 1）選擇標準）選擇標準據專業要求據專業要求據統計學要求據統計學要求獲得知情同意書獲得知情同意書72（2 2）淘汰標準）淘汰標準 據專業要求：據專業要求：

44、患者肝腎功能不患者肝腎功能不全、小兒、孕婦等全、小兒、孕婦等 據統計學要求：據統計學要求：因不良反應淘因不良反應淘汰的應做不良反應統計分析汰的應做不良反應統計分析 738 8藥效評定標準藥效評定標準 四四 級級無效：無效：綜合評估指標改善不到30%改善：改善：綜合評估指標改善30-50%進步：進步：綜合評估指標改善50-75%明顯進步：明顯進步：綜合評估指標改善75%以上74v總改善百分數等于各項指標改善百分數相總改善百分數等于各項指標改善百分數相加后求均值加后求均值v治療前治療前異常異常而治療后無變化或惡化者定為而治療后無變化或惡化者定為0 0v治療前治療前正常正常而治療后無變化，不納入統計

45、而治療后無變化，不納入統計v能客觀記錄的指標要保證檢測方法靈敏，能客觀記錄的指標要保證檢測方法靈敏，結果正確結果正確v主觀癥狀盡量設法客觀記錄主觀癥狀盡量設法客觀記錄v注意客觀指標在不同醫院的標準化注意客觀指標在不同醫院的標準化759 9病人的依從性病人的依從性 常發生常發生忘記服藥忘記服藥未嚴格按要求服藥未嚴格按要求服藥自覺病情好轉，自動減量或停服自覺病情好轉，自動減量或停服對所試藥缺乏信心，自己加服其他藥物對所試藥缺乏信心，自己加服其他藥物 預防預防 做好思想工作、加強監督、測定血尿藥物做好思想工作、加強監督、測定血尿藥物濃度等濃度等 評定依從性評定依從性l仔細詢問服藥情況仔細詢問服藥情況

46、l檢查所剩藥品數量，計算依從性檢查所剩藥品數量，計算依從性 依從性依從性= =實際用藥量實際用藥量/ /理論處方量理論處方量* *100%100% 80-120% 80-120%為依從性好；小于為依從性好；小于80%80%或大于或大于120%120%為為依從性差依從性差771010臨床試驗的病例數估計臨床試驗的病例數估計 （1 1）統計學要求：）統計學要求：公式計算或查表公式計算或查表 如：如： n=P n=P1 1(100-P(100-P1 1)+P)+P2 2(100-P(100-P2 2)(P(P2 2- - P P1 1) )2 2f(,)f(,) P P1 1= =標準藥估計有效率，

47、標準藥估計有效率，P P2 2= =試驗藥預期試驗藥預期優于標準藥時的有效率優于標準藥時的有效率78 （2 2）按專業要求）按專業要求 （3 3）按新藥審批要求）按新藥審批要求 創制新藥很難估計其有效率。如起效創制新藥很難估計其有效率。如起效快、作用強，估計所需療程短，可先通快、作用強，估計所需療程短，可先通過序貫試驗過序貫試驗，用少數病例獲得有效率，用少數病例獲得有效率，供進一步隨機對照試驗設計參考。供進一步隨機對照試驗設計參考。7911.11.安全性評估安全性評估 臨床不良反應與化驗異常兩部分。臨床不良反應與化驗異常兩部分。lA A型反應：型反應：藥物過強的作用或與其他藥物藥物過強的作用或

48、與其他藥物相互作用所引起。觀察、檢查和評比的主相互作用所引起。觀察、檢查和評比的主要對象。要對象。lB B型反應：型反應：稱特異反應，可危及生命且不稱特異反應，可危及生命且不能預測，一旦發生，立即向主辦單位與藥能預測，一旦發生，立即向主辦單位與藥政管理部門報告。政管理部門報告。lC C型反應：型反應：常以疾病形式出現，常通過流常以疾病形式出現，常通過流行病學研究發現。行病學研究發現。 80（1 1）不適表現：）不適表現：如有，應詢問發生時如有，應詢問發生時間、嚴重度、持續時間、采用措施、間、嚴重度、持續時間、采用措施、結局。結局。 分四級：分四級：0=0=無不適；無不適；1=1=輕度不適，輕度

49、不適，未影響日常生活與工作；未影響日常生活與工作；2=2=中度不適，中度不適，影響日常生活與工作；影響日常生活與工作；3=3=重度不適，重度不適，明顯影響生活；明顯影響生活；4=4=危及生命。危及生命。81（2 2）實驗室檢查）實驗室檢查（3 3）意外事件：）意外事件：記錄，腦血管意外、車禍等（4 4）相關性：）相關性：不良事件與受試藥的關系 大多按五級標準評定。 五級標準：五級標準：有關，很可能有關，可能有關，可能無關，無關。82（八）統計分析（八）統計分析1 1、統計分析計劃書、統計分析計劃書 生物統計學專業人員起草并與主要研究生物統計學專業人員起草并與主要研究者商定；第一次揭盲前以文字形

50、式確認，者商定；第一次揭盲前以文字形式確認，不能再改動不能再改動2 2、統計分析集、統計分析集 定義分析數據集的原則：定義分析數據集的原則：l 使偏倚最小使偏倚最小l 控制控制I I類錯誤的增加類錯誤的增加83l 意向性分析意向性分析l 全分析集分析全分析集分析l 符合方案集分析符合方案集分析l 安全性數據集分析安全性數據集分析3 3、缺失值及離群值、缺失值及離群值 前者原則上不應有前者原則上不應有 后者須從醫學和統計學兩方面判定后者須從醫學和統計學兩方面判定分析所有隨機化的受試者；難以達到 分析盡可能接近意向性治療原則的理想受試者；以最少和合理的方法提出受試者 分析“可評價病例樣本”，這些受

51、試者對方案更具依從性；排出理由須在盲態審核時闡明 包括所有隨機化后至少接受一次治療的受試者844 4、數據變換、數據變換 目的：滿足統計要求目的：滿足統計要求 原則：公認常用原則：公認常用5 5、統計分析方法、統計分析方法6 6、統計分析報告、統計分析報告 由統計學專業人員完成由統計學專業人員完成l描述性統計分析描述性統計分析l參數估計、可信參數估計、可信區間和假設檢驗區間和假設檢驗l協變量分析協變量分析85三、三、III期臨床試驗期臨床試驗l擴大的多中心臨床試驗，進一步評價新擴大的多中心臨床試驗，進一步評價新藥的有效性和安全性藥的有效性和安全性l治療作用確證階段治療作用確證階段l設計原則和要

52、求與設計原則和要求與IIII期一致期一致 l有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗（有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗（300300例）。例）。86四、四、IV期臨床試驗期臨床試驗 n上市后監察上市后監察（postmarketing surveillancepostmarketing surveillance）。）。申辦者自主進行。常與藥物不良反應監察、市申辦者自主進行。常與藥物不良反應監察、市場藥物再評價結合進行。場藥物再評價結合進行。n目的：目的：考察在廣泛使用條件下的療效和不良反考察在廣泛使用條件下的療效和不良反應等。應等。n負責單位負責單位必須參加過必須參加過IIII、IIIIII期研究；期研究；

53、協作單協作單位位是國家藥品臨床研究基地或是國家藥品臨床研究基地或SFDASFDA備案的非基備案的非基地醫療機構。地醫療機構。l主要對象是一主要對象是一些療效不確切些療效不確切或不良反應較或不良反應較多或有嚴重反多或有嚴重反應的市場藥物應的市場藥物l目的是為淘汰目的是為淘汰這些藥物提供這些藥物提供依據依據87（一）內容（一）內容 1 1擴大臨床試驗：擴大臨床試驗：主要針對適應癥主要針對適應癥2 2特殊對象的臨床試驗特殊對象的臨床試驗3 3補充臨床試驗：根據審批時提出補充臨床試驗：根據審批時提出 的要求的要求4 4不良反應考察不良反應考察88（二）上市后新藥不良反應監測（二）上市后新藥不良反應監測

54、1 1一般性監測：一般性監測：與療效觀察同時進行與療效觀察同時進行2 2重點監測：重點監測：針對已肯定或不能肯定的不針對已肯定或不能肯定的不 良反應良反應3 3個例監督研究：個例監督研究：研究藥物與藥源性疾病研究藥物與藥源性疾病的關系的關系4 4群體流行病學研究群體流行病學研究89第第3 3節節 藥物的生物等效性試驗藥物的生物等效性試驗 一、生物利用度的概念一、生物利用度的概念 藥物吸收入血的程度和速率藥物吸收入血的程度和速率 三個指標：三個指標：AUCAUC、CmaxCmax、TmaxTmax 1 1試驗目的：試驗目的：指導制劑生產、合理用指導制劑生產、合理用藥、尋求無效或中毒的原因、評價藥

55、物藥、尋求無效或中毒的原因、評價藥物處方設計的合理性處方設計的合理性902 2意義意義 n 評價仿制新藥的生物等效或不等效評價仿制新藥的生物等效或不等效n 觀察食物對藥物吸收的影響觀察食物對藥物吸收的影響n 觀察一種藥物對另一種吸收的影響觀察一種藥物對另一種吸收的影響n 觀察年齡及疾病對藥物吸收的影響觀察年齡及疾病對藥物吸收的影響n 評價藥物首關效應評價藥物首關效應n 觀察藥物相互作用觀察藥物相互作用913 3常用測定方法常用測定方法 （1 1）以）以血藥濃度血藥濃度估算絕對生物利用度估算絕對生物利用度（2 2）以）以尿排泄數據尿排泄數據估算絕對生物利用度：以尿估算絕對生物利用度：以尿排總量計

56、算吸收分數排總量計算吸收分數（3 3）由）由多劑量給藥多劑量給藥估算估算F F：穩態時，間隔期間的穩態時，間隔期間的AUCAUC等于單劑量的等于單劑量的AUCAUC（4 4）由由多劑量給藥的尿排泄量多劑量給藥的尿排泄量估算估算F F：穩態時，穩態時，兩次給藥間隔的尿藥排泄量等于單劑量時的尿兩次給藥間隔的尿藥排泄量等于單劑量時的尿排總量排總量92 4 4F F評價方法評價方法（1 1）藥動學法：單劑量或多劑量給藥法）藥動學法：單劑量或多劑量給藥法（2 2）藥理效應法：利用某些藥理學指標）藥理效應法：利用某些藥理學指標 一般采用藥動學法一般采用藥動學法 5 5影響影響F F的因素的因素 劑型、生理

57、、食物劑型、生理、食物93二、單劑給藥的人體生物利用度試驗二、單劑給藥的人體生物利用度試驗 注意事項：注意事項：1 1選擇健康成年志愿者：一般選男性選擇健康成年志愿者：一般選男性2 2隨機交叉試驗（雙交叉試驗隨機交叉試驗（雙交叉試驗）3 3標準參比制劑：安全性、有效性應合格標準參比制劑：安全性、有效性應合格4 4空腹狀態下給予待測試品和標準制劑：空腹狀態下給予待測試品和標準制劑： 原則上隔夜空腹原則上隔夜空腹1010h h，服藥后禁食服藥后禁食2 2h h94l清楚顯示藥清楚顯示藥- -時曲線時曲線上升和下降相上升和下降相 l能據此估算血藥峰值能據此估算血藥峰值濃度濃度 l能據此計算時間段為能據此計算時間段為3 3- -5 5個個T T1/21/2的的AUCAUCl取樣取樣1010- -1515次，吸收次，吸收及分布相各及分布相各2 2- -3 3次，次，消除相消除相4 4- -1010次。如用次。如用尿藥排泄，頻度必須尿藥排泄，頻度必須足以估算活性藥或其足以估算活性藥或其代謝物的尿