1、ACEI在糖尿病腎病中應用ACEI在糖尿病腎病中應用歐洲：糖尿病致ESRD的發病率Raine AEG. Diabetologia 1993;36:1099-1104.新病人數5000400030002000100001970 1972 1974 1976 1978 1980 1982 1984 1986 1990 年ACEI在糖尿病腎病中應用內 容糖尿病腎病發病機制和ACEI的作用機制 為什么用？ACEI在防治糖尿病腎病中的臨床研究 怎樣用？存在的問題及對策 積極降壓安全嗎？ GFR下降、SCr上升？ 高鉀血癥？ 腎功能不全患者怎樣使用？ACEI在糖尿病腎病中應用內 容糖尿病腎病發病機制和糖尿

2、病腎病發病機制和ACEIACEI的作用機制的作用機制 為什么用？ACEI在防治糖尿病腎病中的臨床研究 怎樣用？存在的問題及對策 積極降壓安全嗎？ GFR下降、SCr上升？ 高鉀血癥？ 腎功能不全患者怎樣使用？ACEI在糖尿病腎病中應用糖尿病腎病病理改變(1) ACEI在糖尿病腎病中應用糖尿病腎病病理改變(2)ACEI在糖尿病腎病中應用糖尿病腎病病理改變(3)ACEI在糖尿病腎病中應用糖尿病腎病病理改變(3)ACEI在糖尿病腎病中應用糖尿病腎病發病機制（糖尿病腎病發病機制（1） 血流動力學改變血流動力學改變 高糖、高胰島素血癥等高糖、高胰島素血癥等 腎血流量腎血流量 GFR 腎小球濾過屏障的改變

3、腎小球濾過屏障的改變 GBM中硫酸蛋白聚糖中硫酸蛋白聚糖 電荷屏障受損電荷屏障受損 高糖導致腎小球硬化的分子機制高糖導致腎小球硬化的分子機制ACEI在糖尿病腎病中應用High glucose-induced tissue injuryHGAGE-RMAPKECM AccumulationapoptosisproliferationNucleusAltered Gene TranscriptionROScytoplasmTGF-b1ECMModified from Ha H & Lee HB:KI 58, Suppl 77:S19-S25, 2000GDPPKCAGENF-kBAP-1?

4、SP1ARGFATAGEProteinsROSHGACEI在糖尿病腎病中應用ECM降解降解ECM合成合成MMPs /TIMPs uPA,tPA /PAI 纖維蛋白原纖維蛋白原膠元蛋白膠元蛋白層粘蛋白層粘蛋白HG/TGF-B1/AGEACEI在糖尿病腎病中應用MMP2MMP9TIMP2TIMP1MMPs/TIMPs在在db/db鼠腎臟中的表達和活性鼠腎臟中的表達和活性 db/m db/db db/m db/dbMMP2MMP9db/m db/dbACEI在糖尿病腎病中應用PAI-1uPAtPAGAPDH C HG TGF-B130mM2ng/mlHG/TGF-B1對對PA系統系統mRNA表達的影

5、響表達的影響ACEI在糖尿病腎病中應用ACEI腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)心血管系統: 血管收縮 心肌肥厚 重塑腎臟: 腎素 水鈉潴留腎上腺素: 醛固酮 兒茶酚胺腦: 交感興奮 ADH血管緊張素原乳糜酶、組織蛋白酶血管緊張素血管緊張素 AT-1 AT-2 AT-4血管收縮PAI-1EDHF內皮素氧應切力無活性肽緩激肽血管舒張t-PANO前列環素氧應切力ACETabibiazar R,2001ACEI在糖尿病腎病中應用Valentino VA et al. Arch Intern Med 1991;151:2367-2372.主要擴張出球小動脈腎小球腎小球囊入球小動脈出球小動脈腎小球

6、囊內壓 白蛋白排出率ACEI對腎小球出、入球小動脈的擴張ACEI在糖尿病腎病中應用ACEIACEI的其他作用：的其他作用：1. 1. 改善腎小球濾過膜選擇通透性改善腎小球濾過膜選擇通透性 A能改變腎小球濾過膜孔徑屏障，增加大孔物質通透性。能改變腎小球濾過膜孔徑屏障，增加大孔物質通透性。 ACEI 阻斷了阻斷了A生成，故能減少尿蛋白、尤其大分子蛋白生成，故能減少尿蛋白、尤其大分子蛋白 濾過濾過2. 2. 減少腎小球內細胞外基質減少腎小球內細胞外基質(ECM(ECM）蓄積）蓄積 AA刺激腎小球系膜細胞增生刺激腎小球系膜細胞增生 ECMECM產生過多產生過多 AA刺激纖溶酶原激活劑抑制物（刺激纖溶酶

7、原激活劑抑制物（PAIPAI）生成）生成 纖溶酶原激活劑纖溶酶原激活劑tPAtPA被抑制被抑制 纖溶酶及基質金屬蛋白酶（纖溶酶及基質金屬蛋白酶（MMPMMP）產生減少）產生減少 ECMECM降解減少降解減少 ACEIACEI阻斷了阻斷了AA的上述作用，減少的上述作用，減少ECMECM蓄積蓄積ACEI在糖尿病腎病中應用糖尿病腎損害的臨床與病理聯系糖尿病腎損害的臨床與病理聯系 分分 期期 GFR UAE GFR UAE 血壓血壓 主要病理改變主要病理改變 期期 腎小球高濾過期腎小球高濾過期 正常正常 正常正常 - - 腎小球肥大腎小球肥大 期期 間斷白蛋白尿期間斷白蛋白尿期 或或 休息正常休息正常

8、 腎小球系膜基質腎小球系膜基質 正常正常 運動后運動后 正常正常 增寬，增寬，GBMGBM增厚增厚 期期 早期糖尿病腎病期早期糖尿病腎病期 大致大致 持續持續 正常正常 上述病變加重上述病變加重 正常正常 尿蛋白尿蛋白(-) (-) 或或 期期 臨床糖尿病腎病期臨床糖尿病腎病期 漸漸 尿蛋白尿蛋白(+)(+) 上述病變更重上述病變更重 大量蛋白尿大量蛋白尿 部分腎小球硬化部分腎小球硬化 期期 腎功能衰竭期腎功能衰竭期 大量蛋白尿大量蛋白尿 腎小球硬化荒廢腎小球硬化荒廢 逐漸逐漸 ACEI在糖尿病腎病中應用腎小球毛細血管高壓腎小球毛細血管高壓腎小球對大分子物質通透性腎小球對大分子物質通透性蛋白質

9、在近端曲管被濃縮蛋白質在近端曲管被濃縮大量蛋白質被腎小管重吸收大量蛋白質被腎小管重吸收內溶酶體與內漿網大量蛋白堆積內溶酶體與內漿網大量蛋白堆積刺激炎癥和血管活性基因刺激炎癥和血管活性基因成纖維細胞增殖成纖維細胞增殖間質炎癥反應間質炎癥反應合成細胞外基質合成細胞外基質腎疤痕化腎疤痕化圖圖. 蛋白尿促進腎損害的機理蛋白尿促進腎損害的機理ACEI在糖尿病腎病中應用高血壓高血壓蛋白尿蛋白尿腎小球損傷腎小球損傷腎小管損傷腎小管損傷GFR降低降低高血壓、蛋白尿與高血壓、蛋白尿與GFRGFR降低之間的關系降低之間的關系ACEI在糖尿病腎病中應用蛋白尿與 糖尿病腎病蛋白尿與腎衰發病率關系10080604020

10、00 1 2 3 4 52型糖尿病1型糖尿病腎衰發生率(%)蛋白尿發生后 (年)ACEI在糖尿病腎病中應用Schmitz A, Vaeth M. Diab Med 1988;5:126-134.510確診后時間確診后時間 (年年)生存率生存率尿白蛋白濃度尿白蛋白濃度 ( g/mL) 1516-4041-200ACEI在糖尿病腎病中應用 2型糖尿病中高血壓/蛋白尿與死亡率關系死亡率1,0005000P- H- P- H+ P+ H- P+ H+P- H-P- H+ P+ H- P+ H+男性女性Wang SL et al. Diabetes Care 1996;19:305-312.ACEI在糖

11、尿病腎病中應用蛋白尿和高血壓是導致糖尿病腎病腎功能惡化的主要危險因子，與患者死亡率密切相關。PARADE(Proteinuria,Albuminuria,Risk Assessment,Detection,Elimination)報告認為: 降壓藥物應同時具備降血壓和減少蛋白尿的雙重功效ACEI在糖尿病腎病中應用常用降壓藥對尿微量白蛋白的降低作用比較*ACE抑制劑 鈣通道阻滯劑 受體阻滯劑 對照蛋白尿白蛋白尿與基線比的對數改變相比鈣通道阻滯劑，相比對照組，* 匯總匯總100項、涉及項、涉及2494例例2型糖尿病病人的臨床研究型糖尿病病人的臨床研究ACEI在糖尿病腎病中應用5 5101515GF

12、Rml/min8080604020Bp 165/110Bp 135/85ACEI非非ACEI時間（年）時間（年）控制血壓對腎損害進展速度的影響控制血壓對腎損害進展速度的影響0ACEI在糖尿病腎病中應用糖尿病腎病/蛋白尿治療指南一覽治療指南ADA,2001AHA,1999歐洲糖尿病政策組,1999WHO-ISH,1999JNC-VI,1997ADA共識,1993BP目標(mmHg)130/85130/85130/80130/85最適 120/80“最適目標 未知”開始藥物治療BP(mmHg)140/90140/90130/85140/90 一線用藥ACEI(所有糖尿病腎病;T2D和微量白蛋白尿伴

13、高血壓；微量白蛋白尿伴或不伴高血壓)ACEI(糖尿病腎病)ACEI(糖尿病腎病)ACEI(糖尿病腎病)ACEI(糖尿病腎病)ACEI(糖尿病腎病,高血壓,微量白蛋白糖尿病) 二線用藥BB襻利尿劑利尿劑,BB,ARB利尿劑,CCB阻滯劑,ARB利尿劑,CCB,BBACEI在糖尿病腎病中應用內 容糖尿病腎病發病機制和糖尿病腎病發病機制和ACEIACEI的作用機制的作用機制 對血流動力學的影響 對ECM的影響 對蛋白尿、高血壓的作用ACEIACEI在防治糖尿病腎病中的臨床研究在防治糖尿病腎病中的臨床研究 怎樣用？存在的問題及對策 積極降壓安全嗎？ GFR下降、SCr上升？ 高鉀血癥？ 腎功能不全患者

14、怎樣使用？ACEI在糖尿病腎病中應用糖尿病腎病患者血壓控制的目標？ACEI在糖尿病腎病中應用降壓劑量降壓劑量腎保護劑量腎保護劑量藥物降壓劑量和腎保護劑量與血壓的關系藥物降壓劑量和腎保護劑量與血壓的關系示意圖示意圖MAP mmHg1201101009080ACEI在糖尿病腎病中應用ACEI類用于保護腎臟的劑量類用于保護腎臟的劑量雷米普利（雷米普利（ramipril） 2.5mg/d，10mg/d依鈉普利（依鈉普利（enalapril） 5mg/d苯那普利（苯那普利（benazepril） 10mg/d，40mg/d卡托普利（卡托普利（captopril） 75mg/d賴諾普利（賴諾普利（Lisi

15、nopril）5mg/d，20mg/d上述劑量缺乏腎保護的目標值上述劑量缺乏腎保護的目標值ACEI在糖尿病腎病中應用相關的臨床研究一覽u 與腎病進展相關 主要終點w ABCD研究(Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes Trial)w MDRD研究 (Modification of Dietary Protein in Renal Disease Trial)w Bakris Diabetes Trialw Captopril Trialw Lebovitz Diabetes Trial 次要終點w UKPDS (United Kingdo

16、m Prospective Diabetes Study)w HOT研究 (Hypertension Optimal Treatment Trial)w HOPE研究 (Heart Outcomes Prevention Evaluation)w 心血管試驗w FACET(Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Event Trial)w Syst-Eur (Systolic Hypertension in Europe)w SHEP (Hypertension in the Elderly)ACEI在糖尿病腎病中應用UKPDS重要發現：嚴格控制

17、血壓與非嚴格控制血壓對2型糖尿病的影響 嚴格控制血壓 非嚴格控制血壓 (N=758) (N=390)血壓控制目標(mmHg) 150/85 180/105實際血壓控制水平(mmHg) 144/82 154/87與非嚴格控制血壓相比，嚴格控制對臨床終點發生危險的降低（%）死亡 -32（-51-6） *糖尿病相關終點 -24（-38-8） *中風 -44（-65-11）*微血管終點 -37（-56-11）* ACEI在糖尿病腎病中應用UKPDS：嚴格降壓比強化降糖的意義更大嚴格降壓比強化降糖對心血管事件的影響0-10-20-30-40-50臨床事件下降（%）*與強化血糖控制相比， 病例數N1428

18、Tight Glucose Control強化血糖控制Tight BP Control嚴格血壓控制中風任何糖尿病終點糖尿病死亡微血管并發癥ACEI在糖尿病腎病中應用MDRD研究：嚴格降壓( 125/75mmHg) 進一步延緩腎病進展普通降壓嚴格降壓(n=407) (n=430) 病人年齡 18-60歲 140/90 (mmHg) 125/75 (mmHg) 61歲 160/90 (mmHg) 135/80 (mmHg) 用藥情況 n%n%ACE抑制劑1293221851*鈣通道阻斷劑1213017440*-阻滯劑1243012830利尿劑1694221650*其他 7017 8921* 常規降

19、壓與嚴格降壓組比較方差檢驗值 P ACEI在糖尿病腎病中應用MDRD研究-16-14-12-10-8-6-4-200-250250-10001000-3000起始GFR (92mm Hg MAP)結束GFR (92mm Hg MAP) *：與起始GFR下降比，P0.05; #：與微量蛋白尿較少但GFR下降相比，P0.05;MAP:平均動脈壓。*#蛋白尿，mg/dGFR,Ml/minACEI在糖尿病腎病中應用糖尿病腎病/蛋白尿治療指南一覽治療指南ADA,2001AHA,1999歐洲糖尿病政策組,1999WHO-ISH,1999JNC-VI,1997ADA共識,1993BP目標(mmHg)130/

20、85130/85130/80130/85mmHg 列入藥物治療 BP140-159/90-99mmHg 與非DM重度高血壓(BP180/110mmHg) 同等治療 美國JNC V 1999 WHO國際高血壓協會 中國高血壓防治指南ACEI在糖尿病腎病中應用糖尿病腎病患者蛋白尿控制的目標？糖尿病腎病患者蛋白尿控制的目標？ACEI在糖尿病腎病中應用* 從微量白蛋白出現即開始應用* 用藥目的： 降低系統高血壓 減少尿蛋白 延緩腎損害進展* 近期的臨床研究證實: 蛋白尿較基線水平降低30%可顯 著延緩腎病的進展ACEI在糖尿病腎病中應用內 容糖尿病腎病發病機制和ACEI的作用機制 對血流動力學的影響

21、對ECM的影響 對蛋白尿、高血壓的作用ACEI在防治糖尿病腎病中的臨床研究 血壓控制的目標 蛋白尿的目標存在的問題及對策存在的問題及對策 嚴格降壓安全嗎？ GFR下降、SCr上升？ 高鉀血癥？ 腎功能不全患者怎樣使用？ACEI在糖尿病腎病中應用嚴格降壓安全嗎？ACEI在糖尿病腎病中應用進一步降壓是否會增加急性心臟或神經系統并發癥，降低心血管系統的長期益處? 過去5年發表的文獻（包括HOT與UKPDS38） 均表明: 在2型糖尿病合并高血壓的病人中,血壓降至 85mmHg的水平并不增加心血管與腎臟的 不良反應ACEI在糖尿病腎病中應用單藥治療一般不能達到強化降壓的目標 在糖尿病和/或腎功能不全患

22、者的降壓方案中 應首選 ACE抑制劑，并在此基礎上聯合其它 降壓藥物ACEI在糖尿病腎病中應用ACEI引起高鉀血癥？引起高鉀血癥？ACEI在糖尿病腎病中應用血肌酐133mol/LdL)長效ACEI心衰血肌酐133mol/L同時使用利尿劑0 1 2 3 4 5 6 7相對危險ACEI與高鉀血癥的危險因素及相對危險度ACEI在糖尿病腎病中應用ACEI治療出現高血鉀的危險性:總體趨勢 發生率: -中-重度腎功能不全患者用ACEI或ARB阻斷 RAS系統后發生高血鉀的危險性2%; 增加幅度: -血肌酐在133-265mol/L(1.5-3mg/L),ACEI mmol/L。 -應用最大劑量的ARBmm

23、ol/L。ACEI在糖尿病腎病中應用 ACEI治療出現高血鉀的幾個因素 攝入過多:如大量進食干果、蔬菜和使用代鈉鉀鹽; 排出太少: GFR小于20ml/min時,血鉀清除率下降. 醛固酮產生減少和同時使用非類固醇類抗炎藥; 存在鉀離子從細胞內向細胞外的轉移ACEI在糖尿病腎病中應用 ACEI引起血肌酐升高？ACEI在糖尿病腎病中應用長期應用ACEI引起的治療開始時或持續存在的腎小球濾過率(GFR)下降是可逆的血壓（mmHg)12511510595基線治療1月 治療6年停用ACEI+可樂定(1月)*GFR (mL/min)90806560基線治療1月治療6年 停用ACEI+可樂定(1月)*857

24、07523例2型糖尿病接受ACEI治療（平均5.6年）對血壓和GFR的影響；停用ACEI后加用可樂定維持血壓, 但GFR恢復至基線水平* 相比基線, P0.05* 相比基線, P0.05ACEI在糖尿病腎病中應用256(2.9)239(2.7)221(2.5)203(2.3)186(2.1)168(1.9)150(1.7)133(1.5)115(1.3)97(1.1)80(0.9)62(0.7)基線 1 2 3 4周(A)腎功能正常伴血容量減少，心衰或雙側腎動脈狹窄；(B)腎功能異常但無A組伴隨情況；(C)正常腎功能者血肌酐水平.mol/L(mg/dL)開始使用ACEI或ARBABC不同腎功能

25、接受ACEI/ARB治療后血肌酐水平的改變ACEI在糖尿病腎病中應用阻斷RAS出現Scr急性升高時需要考慮的因素 有效血容量下降 過度利尿、非利尿作用所致的血容量丟失、 腎病綜合征、心衰 使用非甾體類抗炎藥(NSAIDS) 伴或不伴血脂異常的老人(65歲)mg/dL，伴或不伴 (1)DM (2)CHF (3)既往長期高血壓史ACEI在糖尿病腎病中應用 腎功能不全時怎樣使用腎功能不全時怎樣使用ACEI？ACEI在糖尿病腎病中應用CRF患者應用ACEI的策略1. 對Scr133309mol/L的慢性腎衰患者,應用ACEI對改善腎臟病的進展是有益的,控制血壓的目標值為130/80-85mmHg;2.

26、 在應用ACEI中,若Scr不升高或升高30%可繼續使用,觀察Scr變化;3. 應用ACEI中,若Scr升高30%,降低ACEI劑量,加用其它降壓藥物,使BP維持靶目標,并使Scr升高309 dL)時應用ACEI應謹慎ACEI在糖尿病腎病中應用終末期腎病能否應用終末期腎病能否應用ACEIACEI* 保護殘留腎功能的重要性保護殘留腎功能的重要性* ACEI應當使用，但需密切監測血鉀應當使用，但需密切監測血鉀ACEI在糖尿病腎病中應用The current practice of avoiding ACE inhibitors in severe renal failure, to prevent

27、 further renal impairment and hyperkalaemia, is no longer justified.(Ruggenenti P, Lancet 1999,354:359)嚴重腎衰患者應避免使用嚴重腎衰患者應避免使用ACE抑制劑以防止進一抑制劑以防止進一步腎損害和高鉀血癥的作法已不再是正確的。步腎損害和高鉀血癥的作法已不再是正確的。ACEI在糖尿病腎病中應用對腎功能不全患者的特殊考慮w 腎臟排泄為主的降壓藥物應調整劑量w 肝腎雙通道排泄的降壓藥物可以優先考慮w 增加ACE抑制劑劑量可能獲得額外益處ACEI在糖尿病腎病中應用機 制蒙諾唯一雙通道代償清除的ACE抑

28、制劑蒙諾腎排泄44%肝排泄46%在各種人群中，蒙諾經肝腎代償清除ACEI在糖尿病腎病中應用DN患者ACEI的應用策略: 開始ACEI治療血肌酐無變化血肌酐增加大于或等于50%逐漸調整藥物劑量直到血壓達到130/85達到目標血壓血壓達不到控制目標23周后復查血肌酐繼續應用ACEI;或加其它降壓藥,控制到目標血壓排除低灌注狀態34周后查電解質、血肌酐血肌酐增加30%2-3周后復查肌酐和電解質若穩定,每年復查1次;如果有低灌注狀態,檢查間隔應縮短將ACEI用量減半或加其它降壓藥控制到目標血壓4周后復查;如果穩定,1年復查1次;如果30%,停用ACEI改用其它藥物控制血壓若肌酐增加30%,血壓達到目標

29、,每年復查1次肌酐如果肌酐增加30%,血壓沒有達到控制目標加其它藥物使血壓達到目標3-4周后復查血肌酐如果肌酐增加30%,ACEI減50%的量,并加用其它降壓藥做血管造影排除雙側腎動脈狹窄血肌酐30%,無電解質改變12周后電解質和肌酐微白蛋白尿微白蛋白尿血壓超過目標值血壓超過目標值ACEI在糖尿病腎病中應用總 結糖尿病腎病發病機制和ACEI的作用機制 對血流動力學的影響 對ECM的影響 對蛋白尿、高血壓的作用ACEI在防治糖尿病腎病中的臨床研究 血壓的目標 蛋白尿的目標存在的問題及對策 嚴格降壓安全嗎？ GFR下降、SCr上升？ 高鉀血癥？ 腎功能不全患者怎樣使用？ACEI在糖尿病腎病中應用A

30、CEI在糖尿病腎病中應用ARB的作用機制的作用機制血管收縮血管收縮血壓調節血壓調節醛固酮分泌醛固酮分泌緩激肽緩激肽P物質物質腦啡肽腦啡肽胃促胰酶胃促胰酶CAGECathepsin G交感神經激活交感神經激活血管緊張素原血管緊張素原A IA IIARB 非非-ACE*ACE無活性的碎裂片段無活性的碎裂片段腎素腎素AII受體受體(AT1亞型亞型)ACEI在糖尿病腎病中應用Effects of AT1-receptor blockade on vascular tone and cell growth under consideration of the additional effects of the AT2-receptorLosartanValsartan IrbesartanCandesartanANG IIANG IIAT2VasoconstrictionGrowthGrowthDifferentiationRegen