1、新生兒缺氧缺血性腦病的神經(jīng)保護(hù)措施摘要：新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxic ischemic encephalopathy，HIE)是指主要由宮內(nèi)窘迫、新生兒缺氧等圍生期因素造成新生兒大腦缺氧、缺血進(jìn)而導(dǎo)致腦損傷的臨床綜合征1。新生兒HIE發(fā)病率為180/1000；其中10%20%在新生兒期死亡，存活者25%30%可能留有遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育后遺癥，嚴(yán)重地威脅新生兒的生命健康2,是目前開(kāi)展中國(guó)家和欠興旺國(guó)家新生兒圍生期死亡和嚴(yán)重傷殘的主要原因3。因此，如何改善預(yù)后提高生存質(zhì)量成為國(guó)內(nèi)外新生兒科醫(yī)師關(guān)注的熱點(diǎn)。隨著對(duì)新生兒HIE根底和臨床研究的不斷深入,在其病因、發(fā)病機(jī)制、藥物治療和干預(yù)措施方面均取得

2、了較大進(jìn)展4。本文主要對(duì)目前臨床上用于HIE的神經(jīng)保護(hù)方面的措施進(jìn)行探討。關(guān)鍵詞：新生兒缺氧缺血性腦病；EPO;腦活素；神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子；高壓氧；亞低溫； 缺氧缺血導(dǎo)致的新生兒腦損傷是一個(gè)漸進(jìn)的過(guò)程,根據(jù)其發(fā)病機(jī)制可以分為三個(gè)主要階段5: 原發(fā)性細(xì)胞損傷階段( 原發(fā)性能量衰竭期):在此階段，腦血流和氧運(yùn)輸?shù)臏p少啟動(dòng)了潛在有害的生化級(jí)聯(lián)反響，包括葡萄糖氧化磷酸化中斷、細(xì)胞內(nèi)ATP迅速耗竭、乳酸堆積、細(xì)胞膜去極化、興奮性氨基酸釋放以及細(xì)胞內(nèi)Na 、Ca2+、水、自由基、游離脂肪酸的堆積，從而導(dǎo)致細(xì)胞毒性水腫和細(xì)胞死亡; 窒息復(fù)蘇期間能量恢復(fù)階段(潛伏期):窒息復(fù)蘇后，腦氧合和灌注恢復(fù)，細(xì)胞內(nèi)磷酸肌酸和

3、ATP水平迅速地局部或完全恢復(fù)，細(xì)胞毒水腫也在3060 min后暫時(shí)消退。然而，腦能量衰竭的過(guò)程在648 h后可以再次發(fā)生; 遲發(fā)性細(xì)胞損傷階段(繼發(fā)性能量衰竭期):此階段以細(xì)胞能量代謝的第二次衰竭、驚厥、細(xì)胞毒性水腫、興奮毒性物質(zhì)堆積和最終神經(jīng)原死亡為標(biāo)志。在此階段中，線粒體功能障礙起關(guān)鍵作用，細(xì)胞色素C從線粒體釋放到細(xì)胞漿，激活caspases的級(jí)聯(lián)反響，最終促發(fā)凋亡的發(fā)生。其中最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)是繼發(fā)性能量衰竭的發(fā)生,可啟動(dòng)一系列生化級(jí)聯(lián)反響“瀑布式的發(fā)生,引起或加重最終的神經(jīng)元的死亡。該期被認(rèn)為是減輕腦損傷的神經(jīng)保護(hù)措施能被成功應(yīng)用的最正確時(shí)期。下面主要對(duì)治療新生兒HIE神經(jīng)保護(hù)方面的措施進(jìn)

4、行簡(jiǎn)要綜述。1.藥物措施基于HIE的常見(jiàn)發(fā)病機(jī)制，如圍生期缺血再灌注損傷，臨床主要藥物有促紅細(xì)胞生成素治療、促進(jìn)能量代謝的藥物、鈣通道阻滯藥、自由基去除劑、抗調(diào)亡藥物和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等。現(xiàn)簡(jiǎn)要分述如下：1.1 促紅細(xì)胞生成素EPO EPO對(duì)圍生期腦損傷的神經(jīng)保護(hù)作用可能通過(guò)以下途徑發(fā)揮：(1)激活神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的抗氧化物酶，去除腦的缺血再灌注損傷能生成大量氧自由基，防止細(xì)胞凋亡。(2)阻止谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞死亡而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用(3)通過(guò)激活抗凋亡基因抑制NO的過(guò)度合成來(lái)抑制缺血缺氧時(shí)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡。相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)已證實(shí)早期應(yīng)用促紅素治療新生兒HIE有良好的效果。Zhu 等6報(bào)道用EPO治療83例，

5、于出生24 h 內(nèi)用藥，劑量300500 U/kg，隔日1次，連用2周，與傳統(tǒng)治療對(duì)照組比較，18個(gè)月時(shí)死亡或重殘的比例減少( 24.6% vs 43.8%，P = 0.017) 。Bierer 等7報(bào)道EPO用于治療1 kg 患兒，EPO 組8 例，于日齡第4天開(kāi)始用藥，每次400 U/kg ，1周3 次，用至校正胎齡35 周，對(duì)照組7 例，18 個(gè)月后精神發(fā)育指數(shù)評(píng)分EPO 組為( 96 ± 11) 分，對(duì)照組為( 78 ± 7) 分，二組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P 0. 05)。Kumral等8在HIBD新生大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，EPO還可以下調(diào)凋亡基因bax和DP5的表達(dá)

6、來(lái)保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的活性。此外，EPO與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的相互作用可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂，促進(jìn)血管再生，能減少腦缺血后促炎因子的生成，減輕炎癥反響，具有直接的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用。1.2 腦細(xì)胞代謝激活劑 主要包括腦活素、胞二磷膽堿以及其他促進(jìn)腦細(xì)胞代謝的藥物。腦活素是一種動(dòng)物腦組織提取的含多種游離必須氨基酸和低分子多肽的混合物，較易通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織，具有誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞分化，促進(jìn)神經(jīng)突觸形成促發(fā)新的突觸與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的再建立，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡,提高葡萄糖的透過(guò)率和有氧代謝，抑制興奮性氨基酸釋放與鈣離子內(nèi)流等作用。杜逸亭等9報(bào)道96例腦活素治療HIE，治療組在對(duì)照組治療根底上加用腦蛋白水解物5mL靜脈輸

7、注，1次日，7 d 10 d為1個(gè)療程,結(jié)果有效率( 91.8% vs 78.8%，P<005 )；且治療組在治療4 d6 d、7 d10 d時(shí)，新生兒行為神經(jīng)評(píng)分法(NBNA)均顯著高于對(duì)照組(P<005)；胡懷福10腦活素佐治新生兒缺氧缺血性腦病的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中也得出腦活素佐治HIE無(wú)論從近期還是遠(yuǎn)期看都有較好的療效,而且沒(méi)有不良反響的發(fā)生的結(jié)論；胞二磷膽堿可促進(jìn)卵磷脂的生物合成增強(qiáng)錐體系統(tǒng)的作用促進(jìn)昏迷患兒早期蘇醒,明顯提高細(xì)胞內(nèi)線粒體的呼吸功能，降低腦血管阻力，增加腦血流量，改善因缺氧缺血導(dǎo)致的區(qū)域性腦缺血，降低神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生。謝潤(rùn)秀11報(bào)道胞二磷膽堿治療36例HIE患兒

8、，觀察組患兒在對(duì)照組治療根底上給予胞二磷膽堿125mg參加10葡萄糖注射液20ml，靜脈滴注，1次/d，7d為1個(gè)療程，結(jié)果為有效率( 94.44% vs77.78%，P<0.05 )。另外有研究證實(shí)1，6-二磷酸果糖(FDP)可能影響本病發(fā)病機(jī)制，能跨越細(xì)胞膜和血腦屏障，促進(jìn)腦細(xì)胞的代謝調(diào)節(jié)功能，對(duì)腦功能恢復(fù)有一定的輔助作用。1.3 神經(jīng)生長(zhǎng)/營(yíng)養(yǎng)因子 是一類對(duì)特異神經(jīng)元的存活、生長(zhǎng)和分化不可缺少的多肽類物質(zhì)，中樞神經(jīng)自身存在有內(nèi)在的保護(hù)機(jī)制，損傷可誘導(dǎo)多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的釋放增加，這些因子通過(guò)去除自由基、拮抗興奮性氨基酸的毒性作用、調(diào)節(jié)膜鈣通道、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。目前

9、研究較多的有膠質(zhì)細(xì)胞源性NF、腦衍化神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和堿性成纖維細(xì)胞等。神經(jīng)節(jié)苷脂(GMI)是一類含有唾液酸的糖神經(jīng)鞘脂，是神經(jīng)細(xì)胞膜的天然組成局部，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變有良好的治療效果12。可穿透血腦屏障，穩(wěn)定各種酶的活性保護(hù)細(xì)胞膜；減輕由興奮性氨基酸引發(fā)的神經(jīng)毒性，減輕腦水腫；增加受損腦組織血流量，促進(jìn)軸突生長(zhǎng)，促進(jìn)腦電活動(dòng)的恢復(fù)，增強(qiáng)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)活性，加強(qiáng)神經(jīng)重構(gòu)。神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)是最早被鑒定出來(lái)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，在維持神經(jīng)系統(tǒng)生長(zhǎng)發(fā)育和功能參與損傷神經(jīng)再生與修復(fù)中起著重要作用，對(duì)于新生兒缺氧缺血性腦病的治療有縮短病程，減少致殘率，提高治愈率的效果13。還有研究發(fā)現(xiàn)胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF1)

10、的降介產(chǎn)物GPE (含3個(gè)氨基酸)能夠透過(guò)血腦屏障，值得臨床進(jìn)一步研究。1.4 鈣離子通道阻滯劑 繼發(fā)性能量衰竭階段啟動(dòng)后，Na+ 一K+-ATP 酶的功能大幅下降，加之細(xì)胞內(nèi)自由基對(duì)其形成的直接攻擊，可進(jìn)一步加重其功能降低甚至失活，導(dǎo)致細(xì)胞去極化以及NMDA受體興奮，該連鎖反響可進(jìn)一步開(kāi)放受體門(mén)控鈣通道，最終導(dǎo)致鈣離子的大量?jī)?nèi)流而超載 。細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載是所有細(xì)胞死亡的必經(jīng)之路。鈣離子通道阻滯劑具有抑制缺氧狀態(tài)下腦微動(dòng)脈病理性收縮的功能，同時(shí)在改善腦血流功能及腦皮質(zhì)功能，降低缺血缺氧性腦組織損傷的程度等方面亦可發(fā)揮重要作用。當(dāng)前臨床常用的鈣離子通道阻滯劑主要有尼莫地平、硫酸鎂等。1.5 自由

11、基去除劑 在缺血缺氧狀態(tài)下，腦組織會(huì)產(chǎn)生大量氧自由基，進(jìn)而對(duì)細(xì)胞膜造成繼發(fā)性損害。內(nèi)源性氧自由基去除系統(tǒng)，如超氧化物歧化酶等，可減少或防止氧自由基對(duì)腦組織的損傷。氧自由基去除劑方面，臨床主要采用維生素C、維生素E以及輔酶A等。1.6 抗調(diào)亡藥物 HI的早期神經(jīng)細(xì)胞死亡以壞死為主，HI后數(shù)小時(shí)至數(shù)天，由于自由基生成增多、脂質(zhì)過(guò)氧化和細(xì)胞內(nèi)鈣超載等因素，凋亡通路被活化，激活核酸內(nèi)切酶和凋亡。抗凋亡藥物可以干擾該過(guò)程，對(duì)抵抗缺氧缺血過(guò)程中腦細(xì)胞凋亡有一定作用。2.非藥物措施2.1 高壓氧療法 高壓氧HBO治療能夠使在常壓下無(wú)法到達(dá)的深部組織細(xì)胞獲得足夠的氧供，糾正缺氧狀態(tài)，逆轉(zhuǎn)腦部缺氧14因此針對(duì)新

12、生兒缺氧缺血性腦病的治療，在常規(guī)治療的根底上加用高壓氧，能增加血氧含量及氧彌散，直接糾正腦缺氧，同時(shí)可使血管收縮減少血流和毛細(xì)血管滲出，切斷腦缺氧和腦水腫的惡性循環(huán)，增加參與神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)合成的酶對(duì)氧的親和力，恢復(fù)可逆損傷神經(jīng)元的功能15 ，臨床在高壓氧治療新生兒缺氧缺血性腦病的時(shí)候，一定要掌握好治療的最正確時(shí)機(jī)，越早治療效果越好，有研究報(bào)道HBO的治療窗在缺血后6h內(nèi)，缺血后12h或24h后開(kāi)始治療那么效果不明顯16-17 。根底研究和國(guó)內(nèi)多中心研究也說(shuō)明，高壓氧早用勝于晚用，壓力以2 個(gè)大氣壓最正確，穩(wěn)壓時(shí)氧體積分?jǐn)?shù)900 mL/L 以上，穩(wěn)壓時(shí)間30 min，療程每天1 次，連用7 10

13、d，停7 10 d 再開(kāi)始下1 個(gè)療程，一般用2 3 個(gè)療程18-19。然而雖高壓氧對(duì)HIE 有一定療效，但對(duì)眼、肺有無(wú)毒性尚不清楚，?兒科學(xué)?上也發(fā)表論文警示HBO的可能并發(fā)癥。高壓氧的禁忌證為：胎齡不滿37周、有出血病變尚未止血者，低出生體重兒、一般狀況太差，或有嚴(yán)重并發(fā)癥者20。高壓氧治療足月兒HIE的研究缺乏如亞低溫那樣的多中心RCT研究的可靠結(jié)論，有待設(shè)計(jì)良好的多中心、大樣本RCT研究在證實(shí)其平安性的前提下再進(jìn)一步觀察其確切的療效。足月兒缺氧缺血性腦病循證治療指南2021 標(biāo)準(zhǔn)版不建議高壓氧治療足月兒HIE。2.2 亞低溫療法 亞低溫治療可以減少腦耗氧量，提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)缺氧的耐受

14、性，緩解腦血管痙攣，改善腦組織的供血及供養(yǎng)能力，保護(hù)血腦屏障，減輕腦水腫21 。同時(shí)亞低溫治療可以抑制腦損傷后早期出現(xiàn)的高血糖反響及兒茶酚胺等內(nèi)源性有害因子的生產(chǎn)和釋放，還可以抑制腦損傷后鈣離子內(nèi)流以及減輕鈣超載的毒性作用，有利于防止繼發(fā)性腦損害，阻斷腦損傷后的惡性循環(huán)。國(guó)內(nèi)外報(bào)道均證實(shí)低溫治療是新生兒HIE腦保護(hù)的有效措施，并且時(shí)間越早越有效22-23。通常在新生兒出生6h內(nèi)，即繼發(fā)性能量衰竭期啟動(dòng)之前實(shí)施 。有臨床研究顯示，亞低溫療法與常規(guī)藥物治療在患兒并發(fā)癥及治療不良事件的發(fā)生率方面比較差異性不大(P>O05)，提示亞低溫療法在降低中重度HIE病死率及改善預(yù)前方面具有確切的療效。但

15、目前認(rèn)為輕度HIE無(wú)需亞低溫治療，重度HIE 應(yīng)用非死即殘，應(yīng)用亞低溫的適宜對(duì)象是中度HIE患兒。重度HIE 是否適用亞低溫，是一個(gè)倫理學(xué)的難題24。2.3 干細(xì)胞移植 近年來(lái)人們從神經(jīng)系統(tǒng)中別離出來(lái)的神經(jīng)干細(xì)胞(NSCs)作為神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的共同前體細(xì)胞,不僅具有極強(qiáng)的自我更新和增殖能力,同時(shí)在神經(jīng)損傷的修復(fù)過(guò)程中也發(fā)揮著極其重要的作用 25。大量研究說(shuō)明,移植后的神經(jīng)干細(xì)胞不僅可以在受體內(nèi)存活,而且可以進(jìn)一步增殖、分化,完成受損部位結(jié)構(gòu)和功能的修復(fù)。關(guān)于神經(jīng)干細(xì)胞在腦損傷修復(fù)方面的研究雖已取得較大進(jìn)展,但仍存在許多問(wèn)題,如供體細(xì)胞的來(lái)源、保存,細(xì)胞體外培養(yǎng)中分化增殖的調(diào)控機(jī)制不十分

16、清楚,產(chǎn)生的神經(jīng)細(xì)胞的數(shù)量和功能活性不太滿意,修復(fù)組織內(nèi)細(xì)胞分子生物學(xué)特性還不完全明確等。但神經(jīng)干細(xì)胞作為理想的種子細(xì)胞,為修復(fù)缺氧缺血性腦損傷提供了時(shí)機(jī)窗口,開(kāi)啟了臨床應(yīng)用干細(xì)胞治療的時(shí)代，有望成為新生兒腦損傷的一條新的治療途徑，給新生兒HIE的治療帶來(lái)了新的希望。2.4 基因療法 對(duì)調(diào)節(jié)基因進(jìn)行有效的控制，可能會(huì)改變細(xì)胞凋亡的病理過(guò)程26。基于這個(gè)原理很多研究提出了細(xì)胞凋亡的基因治療，但是該方法還處于試驗(yàn)階段，但該療法前景廣闊。 總之，任何針對(duì)HIE的神經(jīng)保護(hù)藥物和措施都應(yīng)該從“治療時(shí)間窗、血腦屏障通透性、療效、平安性和費(fèi)用等幾個(gè)方面來(lái)考慮，并根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的原那么，基于客觀的臨床科學(xué)研究依

17、據(jù)。因此。在上述諸多的神經(jīng)保護(hù)措施中亞低溫是最有可能在近期內(nèi)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于l臨床治療新生兒HIE的神經(jīng)保護(hù)措施。但是，HIE是一個(gè)多環(huán)節(jié)、多因素綜合造成的病理生理過(guò)程，任何單一的神經(jīng)保護(hù)措施都不可能完全有效的阻斷神經(jīng)元死亡的缺氧缺血性瀑布的發(fā)生，在臨床工作中，應(yīng)針對(duì)HIE發(fā)病的不同階段，分清主次，采取綜合措施，有的放矢地進(jìn)行治療，才能提高產(chǎn)兒成活率，減少HIE病死率及致殘率，提高兒童生存質(zhì)量。參考文獻(xiàn)：1 赫羽，趙立宏新生兒缺氧缺血性腦病的發(fā)病機(jī)制和防治進(jìn)展J臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2007，10(6)：158 1592楊玉珍.新生兒缺血缺氧性腦病的治療進(jìn)展J.中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2021，

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