1、1v抗組胺藥物研究進(jìn)展v抗組胺藥物的作用特點及應(yīng)用v抗組胺藥物的不良反應(yīng)v抗組胺藥物的研發(fā)2組胺( histamine) -又名組織胺,由中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元、胃黏膜壁細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞等細(xì)胞的組氨酸脫羧酶從L2組氨酸合成而來,通過其4 種組胺受體( H1 、H2 、H3 和H4 ) 產(chǎn)生效應(yīng),在人體健康(如免疫調(diào)節(jié)、過敏性反應(yīng)、炎癥等) 中扮演著重要角色。3受體分布：v組胺H1 受體-主要分布于皮膚和黏膜的血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、神經(jīng)元及免疫細(xì)胞表面,參與調(diào)節(jié)血管擴(kuò)張、血管通透性、睡眠、記憶、血壓、頭痛、心動過速等。v組胺H2 受體-主要分布于胃壁細(xì)胞表面,參與調(diào)節(jié)胃酸分泌,還參與血

2、管通透性、血壓、心動過速、支氣管擴(kuò)張、氣道黏液分泌等反應(yīng)。4受體分布：v組胺H3受體-主要分布于組胺能神經(jīng)元表面,參與調(diào)節(jié)組胺、乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,以及減輕皮膚瘙癢,防止氣道過度收縮等。v組胺H4 受體-是新發(fā)現(xiàn)的組胺受體,主要是參與粒細(xì)胞的分化,可能介導(dǎo)肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的趨化。5抗組胺藥(antihistamines) , -主要是指組胺H1受體拮抗劑,被廣泛用于治療過敏性鼻炎、蕁麻疹等過敏反應(yīng)性疾病。6第一代抗組胺藥：v20 世紀(jì)80 年代以前v包括：氯苯那敏( Chlorp henamine)、 苯海拉明(Dip henhydramine)、 異丙嗪( Promet hazi

3、ne) 、曲吡那敏( Tripelennamine)7第一代抗組胺藥v抑制組胺H1 受體，減輕過敏反應(yīng)；v用于蕁麻疹、過敏性皮炎的皮疹、過敏性鼻炎的流清鼻涕和打噴嚏；v必須多次給藥，用藥劑量較大；8第一代抗組胺藥：v中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)；v口干、心動過速、胃腸道障礙等不良反應(yīng)。9第二代抗組胺藥：v20 世紀(jì)80 年代以后v包括：阿司咪唑(Astemizole) 、氯雷他定(Loratadine) 、西替利嗪(Citirizine) 、特非那定( Terfenadine) 、依巴斯汀( Ebastine)10第二代抗組胺藥：v除了組胺H1受體選擇性高外,還具有其他的抗過敏作用；v用于各種過敏性

4、疾病的治療或預(yù)防；v具有鎮(zhèn)靜作用小，幾無抗膽堿作用的優(yōu)點；11第二代抗組胺藥：v作用時間長, 用藥劑量相對要少；v心臟毒性。12新型第二代抗組胺藥：v來自第二代抗組胺藥的活性代謝物或光學(xué)異構(gòu)體，其療效確切，不良反應(yīng)小；v包括：地氯雷他定(Desloratadine)、左旋西替利嗪(Levocetirizine)、非索非那定( Fexofenadine)、13新型第二代抗組胺藥：v不易通過血腦屏障、幾無中樞鎮(zhèn)靜作用；v作用時間長，不良反應(yīng)小v心臟毒性輕14v烷基胺類v乙醇胺類v乙二胺類v吩噻嗪類v哌嗪類v哌啶類15烷基胺類：烷基胺類：v具有顯著鎮(zhèn)靜作用；v強(qiáng)效的H1 受體拮抗劑；v代表藥物：溴苯

5、那敏、氯苯那敏、v非鎮(zhèn)靜的烷基按類-阿伐斯汀16乙醇胺類：乙醇胺類：v具有明顯的鎮(zhèn)靜和抗毒蕈堿作用；v胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較低；v代表藥物：氯馬斯汀、苯海拉明。17乙二胺類：乙二胺類：v選擇性的H1 受體拮抗劑；v可引起中度鎮(zhèn)靜作用、胃部不適以及皮膚致敏；v代表藥物：安他唑啉、美吡拉敏18吩噻嗪類吩噻嗪類v具有顯著的鎮(zhèn)靜作用，明顯的止吐和抗毒蕈堿作用；v會有光敏反應(yīng)；v代表藥物：異丙嗪。19哌嗪類哌嗪類v具有中度鎮(zhèn)靜和顯著止吐作用；v代表藥物：西替利嗪、賽克利嗪、羥嗪。20哌啶類哌啶類v對H1 受體拮抗劑具有高度的選擇性；v可引起中度或輕度的鎮(zhèn)靜作用；v代表藥物：阿扎他定、賽庚啶；v非鎮(zhèn)靜類阿

6、司咪唑、氯雷他定、特非那定。21第一代抗組胺藥物：v對H1受體具有高選擇性，在低濃度時能競爭性阻斷與H1受體的結(jié)合及其活性，產(chǎn)生抗組胺作用。v作用時間為36h，半衰期短，需每天多次服用。22第一代抗組胺藥物：v脂溶性大，分子量小，易透過血腦屏障進(jìn)入腦組織，產(chǎn)生幻覺、嗜睡、鎮(zhèn)靜等中樞抑制作用；v其抗膽堿作用可能導(dǎo)致粘膜干燥，瞳孔散大；駕駛員、高空作業(yè)者、機(jī)械操作者等應(yīng)慎用和禁用，賽庚定則青光眼患者禁用；v具有潛在的致畸作用，哺乳期婦女禁用。23第一代抗組胺藥：v經(jīng)CYP2D6酶代謝，能影響那些代謝途徑狹窄的只依靠CYP2D6酶代謝的藥物，如一些三環(huán)類抗抑郁藥，抗心律失常藥，受體阻滯劑和精神分裂癥

7、藥以及鎮(zhèn)痛藥的體內(nèi)代謝。v阿司咪唑、氮卓斯汀、酮替芬可刺激食欲引致體重增加。其機(jī)制可能為這些藥物抑制幽門H1受體，使胃排空時間縮短，食量增加。24第二代抗組胺藥：v被稱為非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。v分子量大，脂溶性較低，故對血腦屏障穿透性低，一般無中樞鎮(zhèn)靜作用，無抗膽堿作用等優(yōu)點。v起效快，半衰期長，減少了服藥次數(shù)，提高了患者的用藥順應(yīng)性。25第二代抗組胺藥：v由CYP3D4酶代謝，作用于不同的代謝酶，出現(xiàn)不同的藥物相互作用；v如：阿司咪唑與有心血管不良反應(yīng)的藥物存在相互作用，肝功能損害和心臟QT間期延長綜合征的患者以及與由相同代謝酶代謝的藥物、蛋白酶抑制劑等有協(xié)同作用的患者應(yīng)禁用。26氯雷他定：v長

8、效、無鎮(zhèn)靜作用、無抗膽堿作用的新型抗組胺藥，v對止癢作用較強(qiáng)，故對蕁麻疹及異位性皮炎的效果較好，對控制變態(tài)反應(yīng)的后期炎癥反應(yīng)變有效，v也用于各種過敏性鼻炎。27西替利嗪：v選擇性H1受體拮抗劑，在皮膚中的血藥濃度較高，起效快，吸收迅速，在服藥后1h達(dá)血漿峰值，半衰期為10h，皮膚效應(yīng)持久。v無鎮(zhèn)靜作用，對過敏反應(yīng)性炎癥嗜酸性粒細(xì)胞有較強(qiáng)的抑制趨化及活化作用。v對于支氣管哮喘亦有一定療效，此藥適合對其他抗組胺藥無效的病人和癥狀最嚴(yán)重的病人。28咪唑斯汀：v不僅有抗組胺H1受體的作用，而且有抗其它炎癥介質(zhì)的作用；v抗組胺量下，無抗膽堿作用和鎮(zhèn)靜作用；v起效快，半衰期長為13h。29依巴斯汀：v選擇

9、性地阻斷組胺H1 受體；v口服給藥后，快速吸收，大部分在肝臟中代謝；v均不能穿過血腦屏障，代謝產(chǎn)物具有更強(qiáng)的抗組胺作用，對中樞幾乎無鎮(zhèn)靜作用；v適用于伴有或不伴有過敏性結(jié)膜炎的過敏性鼻炎，慢性特發(fā)性蕁麻疹的對癥治療。30新型第二代抗組胺藥：v包括左旋西替利嗪，非索非那定，地氯雷他定和乙氟利嗪等，多不是CYP450的底物，所以它們的安全范圍寬，與CYP3A4和CYP2D6酶抑制劑聯(lián)合使用不會導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，它是更安全的新型抗組胺藥。31地氯雷他定(Desloratadine)：v氯雷他定的活性代謝物；v不易通過血腦屏障，幾無中樞鎮(zhèn)靜作用；v比氯雷他定的作用強(qiáng)15 倍左右，比特非那定強(qiáng)1020

10、 倍；v其不良反應(yīng)明顯低于氯雷他定，具有良好的抗組胺和抗過敏作用，能有效緩解蕁麻疹癥狀和過敏性鼻炎患者包括鼻塞在內(nèi)的鼻部和非鼻部癥狀，安全有效。32左旋西替利嗪(Levocetirizine)：v是西替利嗪的光學(xué)異構(gòu)體之一；v對H1 受體的親和力是西替利嗪的2 倍，吸收更為迅速，每日劑量僅為西替利嗪的一半，療效卻相當(dāng)，能夠有效地治療蕁麻疹，改善常年性與季節(jié)性過敏性鼻炎的癥狀，對鼻塞亦有緩解作用；v作用時間長，不良反應(yīng)小。33非索非那定( Fexofenadine)：v是特非那定在肝臟的活性代謝物；v起效迅速,作用持續(xù)時間長；v可減輕藥物對肝臟的損傷，適用于肝功能衰竭患者；v對心臟K+ 通道無抑

11、制作用，不會引起Q T 間期延長；v引起嚴(yán)重嗜睡者罕見，少數(shù)受試者出現(xiàn)困倦、頭痛等中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用；34非索非那定( Fexofenadine)：v少數(shù)受試者出現(xiàn)口干、鼻干、腹部不適等不良反應(yīng),v用于治療過敏性鼻炎、蕁麻疹與氯雷他定、西替利嗪相似,其不良反應(yīng)輕微,v安全有效,在美國是飛行員推薦使用的藥物。35v中樞神經(jīng)抑制作用；v抗膽堿作用；v心臟毒性；v體重增加。36第一代抗組胺藥：v乙胺基母核+中樞神經(jīng)的H1 受體 產(chǎn)生抑制和激動作用；表現(xiàn)為幻覺、嗜睡、警覺性下降或者煩躁不安、緊張、失眠等。37第一代抗組胺藥：v阻斷膽堿能受體和52羥色胺活性,如與膽堿能受體結(jié)合導(dǎo)致口干、心動過速、胃腸

12、道障礙等。v較易于透過胎盤屏障,具有潛在的致畸胎作用。38第二代抗組胺藥：v伴有長鏈,脂溶性低，不易透過血腦屏障，且H1 受體選擇性高，一般不產(chǎn)生中樞神經(jīng)抑制作用，故鎮(zhèn)靜、困倦和口干等副作用較少。39第二代抗組胺藥：v酮替芬( Ketotifen ) 、西替利嗪、氮斯汀(Azelastine) 、阿伐斯汀(Acrivastine) 等仍具有較輕的中樞鎮(zhèn)靜作用；v阿司咪唑、氮斯汀、酮替芬則可刺激食欲增加而導(dǎo)致體質(zhì)量增加,其中以阿司咪唑最為嚴(yán)重；40第二代抗組胺藥：v最為嚴(yán)重的卻是心臟毒性,普遍存在誘發(fā)心臟疾患的潛在風(fēng)險；v以特非那定、阿司咪唑誘發(fā)的心臟毒性相對較多,其次是氯雷他定、酮替酚和西替利

13、嗪等,在心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)中又以心率失常最多、最常見。41第二代抗組胺藥心臟毒性：v阿司咪唑、特非那定、非索那定等均能延長QTc間期及引發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速；v氯雷他定可導(dǎo)致室性心動過速及心臟驟停；v 西替利嗪、非索那定在治療濃度下不易引起QTc間期延長及引發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速；42第二代抗組胺藥心臟毒性v阿司咪唑心臟毒性發(fā)生率最高，特非那定其次；老年患者出現(xiàn)心律失常的危險相對高；高劑量特非那定和P450抑制劑同用時，心臟毒性發(fā)生率為2.7%和3.4%。43v美國FDA 于1992 年通知各生產(chǎn)廠家,在特非那丁等藥物的說明書中必須注明心血管方面的不良反應(yīng)。目前特非那丁已在許多國家停止使

14、用和生產(chǎn),或?qū)⑵溆煞翘幏剿幹匦赂臑樘幏剿?患者應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下方可使用;阿司咪唑也已禁止在美國市場上使用。44v新上市的抗組胺藥延長作用時間,減少給藥次數(shù),減少劑量或局部應(yīng)用,以降低不良反應(yīng),開發(fā)復(fù)方制劑使藥物能產(chǎn)生協(xié)同作用或互補(bǔ)效應(yīng)以獲得更為滿意的療效。45v用于治療過敏性鼻炎和蕁麻疹的Bilastine ,每日只需口服一次,療效與地氯雷他定相當(dāng),且僅極少數(shù)病人出現(xiàn)頭痛、疲乏、不適及鎮(zhèn)靜等副作用,與安慰劑組結(jié)果相似,且副作用輕微、短暫。v用于治療季節(jié)性過敏性鼻炎的鹽酸氮斯汀與丙酸氟替卡松的復(fù)方藥物MP229202 ,療效好于復(fù)方中的任一單品,且副作用少、輕微。46v布地奈德與氮斯汀的復(fù)方藥物C

15、DX2313 ,能緩解鼻部瘙癢和噴嚏等癥狀,而起效時間約為10 min ,并能使紅眼或眼部灼熱和瘙癢得到更持久的緩解,可被良好耐受,無顯著不良事件。v用于治療鼻炎和過敏性鼻炎的NCX21510 ,是一種鼻腔噴霧劑,能顯著減輕過敏性鼻炎癥狀,起效更為迅速,僅510 min。47v鼻炎和蕁麻疹用藥SUN21334H 具有H1 受體高選擇性,抑制組胺H1受體引起的回腸收縮,而對膽堿能、組胺H2 受體、52羥色胺、腎上腺素、氯化鋇引起的收縮不產(chǎn)生或僅有輕微抑制,副作用更小。48v第一代抗組胺藥具有良好的抗過敏作用,也有一定的止吐、局部麻醉作用,但由于具有明顯的嗜睡、鎮(zhèn)靜等中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng),嚴(yán)重影響用藥者的日常生活、學(xué)習(xí)和工作,已越來越不適應(yīng)醫(yī)患人群。但因其價格便宜、療效可靠,在經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)地區(qū)仍然使用相當(dāng)廣泛。49v第二代抗組胺藥大多數(shù)半衰期較長,作用時間長,有的可維持24 h ,每天只需口服1 次,吸收迅速,藥物較難透過血腦屏障,對中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響較小,不產(chǎn)生或僅有輕微嗜睡作用,對用藥者的日常生活、學(xué)習(xí)與工作影響較少,因而廣受醫(yī)患雙方的歡迎,但心臟毒性是其不可忽視的不良反應(yīng)。50v地氯雷他定、