1、清潔驗證程序一. 目 的： 生產設備、器具需經清潔，以防止可導致藥品安全性、專屬性、效價及純度改變的污染。 該SMP提供清潔驗證指南，建立清潔驗證實施的原則，使清潔驗證符合國家現行GMP法規。雖然該 SMP 匯總了目前清潔驗證方面的知識及經驗，但某些清潔過程有其特性從而需要特定的 取樣、測試方法及可接受標準 。二. 范 圍：適用于本公司生產活動過程中與產品直接接觸的設備或器具的清潔驗證。三. 定義： 見附件1。四. 職責：驗證辦 制定和升版本公司清潔驗證管理程序，包括驗證主計劃； 清潔驗證文件（方案 / 報告）的審核；監督并指導清潔驗證的實施； 協調清潔驗證工作中存在的問題（如驗證偏差處理 /

2、 變更，時間沖突等）； 對驗證活動的實施情況進行定期匯總及評審，為驗證主計劃的制定提供依據； 清潔驗證文件的分發和存檔管理。對驗證相關部門（ QC 化學室、 QC 微生物室、生產部、驗 證辦）下發已批準的紙張版驗證方案。質量部批準清潔驗證管理規程； 批準清潔驗證方案及報告；-對清潔驗證實施中的GMP符合狀況進行監督和指導；現場 QA 負責對清潔驗證的取樣過程進行復核； 參與清潔驗證過程中的偏差及變更審核； 質量控制參與清潔驗證管理規程的審核；負責清潔驗證方案及報告的審核；負責清潔驗證過程中的取樣及相關的檢驗工作，參與清潔驗證過程中的偏差及變更處理； 生產部建立符合實際的有效的清潔程序；參與清潔

3、驗證管理規程的審核；負責清潔驗證文件的培訓；負責清潔驗證方案及報告的審核，特別是取樣點的確定；負責清潔驗證的實施及操作記錄，參與清潔驗證過程中的偏差及變更審核；-根據本公司驗證規程、GMP的要求，與驗證辦共同完成清潔驗證狀態分析，并據此建立驗證 計劃；參照清潔驗證計劃，將驗證工作安排進生產時間表中；五 . 工作程序 ：5.1 實施清潔驗證的條件 清潔驗證開始之前應完成以下工作： 清潔程序已批準。清潔驗證方案已批準。 執行清潔驗證的設備已驗證。清潔驗證所用的化學檢測方法已驗證或確認。 清潔驗證所用的微生物檢測方法已驗證或確認。5.2 分組原則5.2.1 設備分組針對某一產品做清潔驗證時，設計及功

4、能相近的設備可適當分組 基于以下方面對設備進行分組：? 相同的幾何形狀? 相同的特性? 設備材料的構成相同或相似? 尺寸? 所生產的產品相同或相似對同一組設備，我們可以采用同樣的清潔方法進行清潔，選擇相對最難清洗的一臺設備進行清 潔驗證，最難清洗的設備可考慮直接接觸藥品部位的幾何形狀最復雜，設備表面存在的死角最 多，平時的清潔經驗等因素。分組的原則應記錄于方案中或在方案中指出參考文件。5.2.2 產品分組 對于任一設備，列出與其接觸的藥品清單。理想的情形是該組中所有產品采用相同的清潔程序。 基于產品特性，如清潔難易程度，該組產品可被細分為較小的產品組。對于這些小的產品組采 用的是相同的清潔程序

5、。 對于一臺 / 組設備所生產的品種采用不同的清潔程序或采用不同的清潔 溶劑，在清潔驗證時必須對每一清潔程序或每一種清潔溶劑的清潔分別進行驗證。 此外含有激素成分的產品應分入特殊的組。該組產品應進行單獨的清潔驗證。根據具體情況， 甚至要求采用專用設備生產。5.3 驗證產品、設備的選擇5.3.1 驗證產品的選擇 確定基于相同清潔程序所對應的產品組中的最難清潔的產品作為驗證產品。 最難清潔的產品將用于代表該產品組進行清潔驗證，如果清潔驗證取得成功，那么該產品組中 的其它產品采用該清潔程序，對于該設備是驗證了的。通過計算產品組中產品的藥物活性成份的最難清潔值 （DTC）來確定最難清潔產品。 基于以下

6、方面計算 DTC 值：?劑型?產品本身藥物活性成份含量賦形劑物化特性活性成份可溶性?工藝過程因素（是手工清洗還是在線清洗，使用后及清潔前的停留時間，是否連續生產）?設備因素見附錄 2 ，最難清潔值計算。5.3.2 驗證設備的選擇 確定基于相同清潔程序所對應的設備組中的最難清潔的設備作為驗證設備。 最難清潔的設備將用于代表該設備組進行清潔驗證，如果清潔驗證取得成功，那么該設備組中的其它設備采用該清潔程序，對于該組中的其它設備是驗證了的。5.4 次數對于最差情況產品需進行連續 3 次成功的清潔過程。如果一個產品組中出現有 2個或多個最差情況產品（即相同的 DTC 值），則每個最差情況產品最 少應進

7、行連續 2次成功的清潔過程； 引入新產品、增加新設備、設備發生重大改變或產品批量改變，應遵照附錄5 、6、7、8的流程進行評估后確定驗證批次。評估應寫入驗證方案； 清潔驗證后所生產的產品，應在清潔驗證報告批準后方可放行。個別批次可基于 QA 已審核并 接受清潔驗證的數據的基礎上，針對具體情況在驗證報告批準前放行產品。同步驗證除外。5.5 取樣及檢測程序5.5.1 取樣清潔驗證中的取樣應遵循“清潔驗證取樣 SOP的要求。在該so中，對取樣人資質、取樣器具、沖洗溶劑、取樣方法、取樣量、樣品容器、取樣過程防 護及樣品標示等方面進行了描述。水樣、微生物樣品、藥物活性成分樣品的儲存條件應依據相關程序要求

8、或在清潔驗證方案中列 出。取樣活動在相應的臺賬上記錄。當驗證取樣進行完畢后，設備必須進行再次清洗，以保證去除所有來自驗證過程中的異物。5.5.2 取樣點的選擇 有代表性的部位作為取樣點。取樣點的選擇可基于設備結構、經驗、擦拭試驗、供應商提供的 信息、歷史數據或起草方案前的研發數據等。應特別關注設備上不同的閥門種類及其它難清潔 的部位。取樣點的選擇分析應記錄在清潔驗證方案中。取樣點通常多于兩點。建議在清潔驗證方案和報 告中以文字及圖示的方式描述具體的取樣位置。在清潔驗證方案中應注明取樣點的材質。5.5.3 取樣及測試方法 在進行取樣之前，應首先確認并記錄該設備已遵照相應的清潔程序進行了清潔。這是

9、取樣的前 提。5.5.3.1 目檢 在微生物取樣及化學取樣前進行目檢并記錄。5.5.3.2 微生物取樣通常情況下，首先進行微生物取樣，以避免化學取樣時可能發生的潛在的污染。 微生物檢測的方法依據相關程序要求。5.5.3.3 化學取樣 有兩類化學取樣方法。一種是直接取樣，一種是間接取樣。 直接取樣：如棉簽取樣即為直接取樣。間接取樣：如果棉簽取樣不適用，可以采用沖洗溶劑取樣，沖洗樣即為間接取樣。如某部件位 置不可直接取樣時，可采其沖洗溶劑以測定藥物活性成份和可溶性洗滌劑的殘留。沖洗溶劑量按1ml/ cm2計算?；瘜W檢驗的程序參見各藥物活性成份測試的SOP在清潔驗證方案中應寫明程序的編號及名稱在具體

10、執行驗證時，也可以選用其它適宜的方法進行化學殘留的檢查，如目檢限度檢查法、酸 堿度測定法等，但是，這些方法必須經過驗證后方可使用。5.6 可接受標準 本公司生產藥品包括中藥制劑類、中西藥制劑類、化學藥制劑類、原料藥類、中藥提取物類總 共五大類。對于每類藥品清潔驗證的微生物限度的可接受標準均相同。化學可接受標準依據其 所含主要成分濃度是否確定而不同。具體如下 :5.6.1 微生物檢驗可接受標準 一般地，微生物可接受標準依據生產環境、微生物在產品中生長繁殖的潛在性和對產品的危險 程度而制定。棉簽樣的可接受標準為：口服固體制劑w 100CFU/25cm2; 口服液體制劑w 100CFU/25cm2;

11、外用藥w 100CFU/25cm2; 中藥提取物w 100CFU/25cm2;原料藥w 100CFU/25cm2;5.6.2 目檢限度與產品接觸的表面無可見殘留異物。設備必須干燥。 備注：當在線清洗設備及管道內有冷凝水殘留時，則需對殘留的冷凝水進行微生物取樣測試。5.6.3 最終沖洗水取樣 目的：評價整個設備表面微生物污染情況，同時以沖洗用水為空白作對照，排除生產用水的微 生物污染。取樣方法：凡以水作清洗劑的可直接收取最后一次清洗水約100ml作試樣。檢驗方法：菌落計數法。可接受標準：w 50CFU/ml5.6.4 化學可接受標準5.6.4.1 化學藥類活性成分濃度已確定時活性物質殘留可接受標

12、準 （此類方法主要適用化學藥類，也可適用本公 司部分活性成分濃度確定的其它藥品類。因活性成分濃度確定的藥品有精確的檢測方法及準確 的含量測定，應用人體最大可允許殘留量評價活性物質殘留是比較準確科學的方法， 詳見附錄 3） 棉簽取樣可接受標準在驗證中應當檢查產品所有的活性成分，并分別設定限度。限度的設定需要考慮產品 x 潛在的殘留可能進入使用同一設備生產的產品 x+1 中，產品 x 的 殘留將在產品 x+1 中被稀釋，可以用稀釋因子表示。限度的設定 /計算需按照以下三個步驟進行：?L1：人體最大可允許的殘留量；?L2：最大可允許進入后續產品中的殘留物總量，須考慮稀釋因子；?L3：取樣棉簽中所允許

13、的最大殘留量，須考慮殘留回收率；L3 就是棉簽樣分析結果應當符合的可接受標準。計算過程參見附錄3。過程能力標準以上基于安全數據所計算出的可接受限度可能與設備實際的清潔能力相差較遠。因此化學檢驗 可接受標準有時還應考慮生產設備的清潔過程能力，可包括對最難清潔區域及設備清潔能力歷 史狀況進行評價。過程能力限度還應包括：?考慮分析方法的檢測限度（理論上應大于最低檢測限度的1 log ）?應低于目檢限度通常默認的過程能力的數值為100卩g/100 cm2,因此計算所得L3大于100卩g/100 cm2時，采用 100卩g/100 cm2作為化學棉簽取樣可接受限度。沖洗溶劑取樣可接受標準可接受限度的計算

14、與棉簽取樣相近，計算過程參見附錄 4 。 同棉簽取樣一樣，以上基于安全數據所計算出的可接受限度可能與設備實際的清潔能力相差較 遠。因此，沖洗溶劑取樣可接受標準亦應考慮生產設備的清潔過程能力。通常默認的過程能力的數值為10卩g/ml，因此如以上L3的計算結果大于10卩g/ml時，采用10卩g/ml作為沖洗溶劑取樣可接受限度。5.6.4.2 中藥制劑類、中藥提取物類 活性成分濃度不確定時殘留物可接受標準（此類方法主要針對中藥制劑及中藥提取物類，適用 于中藥制劑和中藥提取物的活性成分的測定項為定性及含量限度測試，即無定量檢測。采用上 批產品對下批產品的污染不超過10ppm為1個限定指標來確定清潔驗證

15、可接受標準是比較準確科 學的方法）用此方法評估允許殘留量需考慮的參數： 下一品種的批量（考慮產品分組中的最小批量）最后一次清洗液的體積（ ml ）取樣面積（25 cm2/棉簽）與產品接觸的設備鏈表面積總和（ cm2）取樣效率 :50 棉簽取樣可接受標準每一取樣棉簽最大允許殘留量=10ppmX 50% X下一品種最小批量X取樣面積十與產品接觸的設 備鏈表面積總和同樣該接受限度需考慮設備、清潔人員過程能力數值，通常默認的過程能力的數值為100卩g/25cm2,因此計算所得接受限度大于100卩g/ 25 cm2時，采用100卩g/25 cm2作為化學棉簽取樣可接 受限度。沖洗溶劑取樣可接受標準 可接

16、受限度的計算與棉簽取樣相近，計算過程如下：沖洗溶液最大允許殘留物濃度=10ppmX下一品種最小批量X 50%*最后一次清洗液體積 同棉簽取樣一樣，以上基于安全數據所計算出的可接受限度可能與設備實際的清潔能力相差較 遠。因此，沖洗溶劑取樣可接受標準亦應考慮生產設備、清潔人員的清潔過程能力。通常默認的過程能力的數值為10卩g/ml，因此如以上的計算結果大于10卩g/ml時，采用10卩g/ml 作為沖洗溶劑取樣可接受限度。5.6.4.3 中西藥制劑類 此類藥品中既存在活性成分濃度確定的化學成分又同時存在活性成分濃度不確定的中藥成分， 活性物質殘留可接受標準采用化學藥類和中藥制劑類、中藥提取物類相結合

17、的方法評價活性物 質殘留是比較準確科學的方法。評估時對該類藥品中的化學成分按照人體最大可允許殘留量計 算允許殘留A,對該類藥品中的中藥成分按照上批產品對下批產品的污染不超過10ppm計算允許 殘留B。以A B計算所得較小值確定為最終允許殘留標準。5.6.4.4 原料藥類原料藥類的活性成分殘留本公司采用上批產品對下批產品的污染不超過10ppm為1個限定指標來確定清潔驗證可接受標準。計算方法參考中藥類計算方法。5.6.4.5 其它類 在實際檢測中經常遇到某一產品中同時存在幾種未知濃度的活性物質，或因檢測方法的局限性 （如：檢測限低于允許的殘留量限度）按其產品的質量標準無法檢測出殘留物濃度。針對此情

18、 況本公司采用紫外分光光度法對樣品進行檢測。具體如下：? 若活性成分未知或活性成分濃度不確定時： 對水溶性成分（包括清洗劑） 的潛在殘留進行評 價，同時以沖洗用水為空白。 檢測時以最終沖洗水作為樣品在紫外可見光波長范圍內某一波長處測定吸收度，A羊（max） < 0.05abs.? 若已知活性成分濃度但檢測方法存在局限性時： 配制允許殘留濃度的對照品 （標準對照品或 對照原料或對照藥材） 溶液。檢測時以羊品在紫外可見光波長范圍內的吸收度不高于對照 品的吸收度為接受標準。具體的波長根據測試的活性物質性質而定。若清潔驗證的產品質量標準中明確規定了該活性物 質的檢測波長，則采用該波長作為測試波長

19、；若質量標準中未規定測試波長，則采用掃描的方 法在紫外可見光波長范圍內測試吸收值。5.6.5 HPLC 未知峰調查當實驗室進行 HPLC 分析檢驗時，如發現待檢驗的已知活性成分之外的色譜峰（未知峰） ，應立 即通知驗證協調小組并展開調查。驗證小組一起對未知峰的潛在影響進行評價，將評價過程及結果寫入驗證報告中。 如果未知色譜峰得到鑒別，可按照附錄 3 和 5.6.4 等方法確立相應的可接受標準。5.7 設備放置時間和連續使用時間5.7.1 設備放置時間設備放置時間分以下兩種情況：?設備使用后到開始清洗的最長放置時間?設備清洗后到開始使用的最長放置時間以上最長放置時間的規定均需經過驗證。5.7.2

20、 設備連續使用時間和部分清潔 在有些情況下，設備生產相同的產品僅更換批次時，不同批次之間的清洗可以省略。部分清潔 不得使用洗滌劑，如果使用洗滌劑，必須經過驗證。 必須通過驗證來證明設備在一定期限內可以連續生產的最大批次。 驗證需在每批之間及整個批次結束時對生產的產品監測以下項目：微生物指標、產品外觀和有 關物質。控制限度參照該產品的質量標準。5.7.3 專用設備 殘留物粘性較大或容易造成滯留或生產工藝特別要求時，應當采用專用設備。 專用設備的清潔驗證必須遵循本規程的規定，但是可接受標準和驗證方法可以不同。 本公司所有專用設備清潔驗證可接受標準均遵循以下標準：? 清潔完畢目檢無可見異物? 計算化

21、學殘留時， 首先確定在該設備生產的藥品所屬種類， 然后根據藥品種類分別參考相應 的可接受標準。? 微生物檢測限度（W 100CFU/25cm2 或w 50CFU/ml）5.8 驗證結果超限時的處理 當驗證結果超限時，必須立即報告驗證小組并填寫偏差處理單。驗證小組采取以下的措施： ? 制訂必要的措施，使已經出現的問題得到解決（如已生產產品暫控等） 。? 根據出現的驗證結果超標情況， 對整個驗證過程 （包括清潔程序、 執行情況、 取樣方法、 未 知峰來源的追溯與排除等）進行調查，并制訂相應改進方案。? 對驗證結果超標產生的影響進行分析（包括對相關產品的影響與對清潔驗證結果的影響析）? 按照改進方案

22、，針對不符合項（包括其它相關項）重新制定驗證計劃并實施驗證。? 應對所有調查過程及結論進行記錄。5.9 變更控制和再驗證 已驗證的清潔程序發生可能對清潔效果有影響的改變時，需要按照變更控制程序進行。 當發生以下情況時（并不僅限于此） ，應進行評價（執行變更控制程序）以確定是否需要實施再 驗證：? 增加新產品（參見附錄 5 ）? 清潔程序發生顯著改變，如改變清洗劑、清洗劑濃度、操作參數、配方、清洗步驟等，驗證 批次為 3 次。? 增加新的生產設備或清潔設備（參見附錄 6 ）? 改變可接受標準? 其它任何可能會影響清潔過程有效性的改變 （如：設備發生重大改變， 產品批量改變等） （參見附錄 7 和

23、 8 ) 這種評價應該基于：?變更的歷史情況?歷史試驗和控制數據?法律法規方面要求的改變同時清潔驗證應當考慮進行周期性的再驗證。 CIP 清洗應最長 5 年進行一次評估，以確認是否 需要進行再驗證；手工清洗應最長 3 年進行一次評估，以確認是否需要進行再驗證。六 . 參考文獻2010修訂 GMP藥品生產驗證指南七. 相關規程及記錄1. 驗證組織與實施2. 驗證主計劃八. 附錄附錄 1. 術語定義附錄 2. 最難清潔值計算附錄 3. 棉簽取樣可接受標準計算附錄 4. 沖洗溶劑取樣可接受標準計算附錄 5. 新產品引入時清潔驗證流程圖附錄 6. 新設備引入清潔驗證流程圖附錄 7. 設備重大變更時清潔

24、驗證流程圖 附錄8. 產品組中產品批量改變 / 最大日服用劑量改變 /NOEL 值改變時設備清潔驗證流程圖附錄 1 術語定義清潔驗證 指建立文件化證明，確保清洗工藝符合其預先設定的標準和質量要求 清潔程序 指執行清洗操作的詳細說明。預清潔驗證-指在產品釋放前執行的清潔驗證。同步清潔驗證-指按照預先設定的計劃隨生產和產品部署執行的清潔驗證，在清潔驗證期間 產品的釋放須按照清潔驗證樣品的測試結果決定。可接受標準一指執行完相應的清潔驗證后，API、清潔劑和生物負荷的科學合理的殘留限度。 設備-指在藥物生產區域使用到的接觸產品的每件非器具類裝置，所有設備必須進行清潔驗 證。器具指在藥物生產區域使用到的

25、輔助類器皿和工具，如刮鏟和料桶等。器具須按照適宜的 清潔程序進行清洗，可以不進行清潔驗證，建議采用拋棄型器具。清潔確認-進行周期性的微生物和理化測試，確認已驗證的清潔程序仍然符合驗證結論。清 潔確認可以用于確認試機物料可以被充分地從設備上清洗掉。附錄2最難清潔值計算由生產、質量控制、質量保證、驗證組成的團隊對DTC值進行評估，并在該類文件上簽字確認所給出的分數是準確的。下面列出了強制性標準和可選標準，其他具體的標準可以附加于強制 性標準使用。強制性標準-API的水溶性打分極溶> 100g/100mlr i易溶< 100g/100ml -> 10g/100mli溶解< 1

26、0g/100ml -> 3.3g/100mli略溶< 3.3g/100ml -> 1g/100ml2微溶< 1g/100ml -> 0.1g/100ml2極微難溶< 0.1g/100ml -0.01g/100ml>3幾乎不溶或不溶< 0.01g/100ml4劑型打分溶液劑i糖/溥膜衣2膠囊3素片4顆粒/粉末物5栓劑6打分濃度清潔經驗打分< 10mg/g十充分1> 10mg/g-冬 100mg/g> 100mg/g- < 500mg/g不足"3> 500mg/g顏色+包衣打分無1具有顏色2包衣3具有色衣層4可選標準設備使用結束至開始清潔之間的放置時間打分<24hour1>24hour2連續生產打分每批清潔1不間斷生產（多于一批）2附錄3棉簽取樣可接受標準計算L1人體最大可允許的殘留量L仁NOELNOEL （No Observable Effect Level）:活性物質對人體無顯著性影響水平值如果無法得到NOEL值，可以用另外一種方法，日治療劑量（TD乘以安全因子（SF來代替NOEL即：