1、日本臨床試驗制度與現況    鑒于衛生署近年來致力于藥品臨床試門驗GCP之推動，從制藥業者、醫療機構、醫師及受試者等不同的立場去考量，在法律上所衍生的產品責任歸屬，醫療刑責及消費者之權益保障等種種問題，均有待建立一套完整的制度規范，否則將影響制藥產業的整體發展。日本近幾年來在新藥的研究已可與歐美醫藥先進國家并駕齊驅，于此中華民國制藥發展協會特邀國內產、官、學、研代表，于1998年3月4日組團赴日考察日本政府如何推動“藥品臨床試驗制度”及“藥品副作用傷害救濟制度”，筆者有幸參與此次參訪活動，在此僅就(一)“日本藥品臨床試驗制度(GCP)之沿革，(二)日本新

2、舊GCP的比較和沖擊，(三)中、日GCP執行現況及比較，(四)臺灣業界面官方對GCP制度的挑戰等項，略抒己見。 一、藥品臨床試驗制度之沿革 日本因Thalidomide導致畸胎事件對醫藥品安全性的確保作了極大的改革。1979年大幅修正其藥事法，明確揭示確保醫藥之品質、有效性和安全性等為藥事法的首要目的。并建立副作用報告制度和再審查、再評價制度。1980年更進而創立副作用傷害救濟制度。 藥品品質及安全性的管理應始于未上市前，1980年10月日本要求廠商進行藥品人體臨床試驗前，須事前通報( Prior�notification)，此為日本臨床試驗管理的初步。1989年日本血液制劑引起

3、訴訟事件，再度引發藥品安全性管理的重視。 日本于1990年10月正式公告并實施GCP(此為日本舊GCP)，同時日本也加入美歐醫藥品國際間新藥登記資料之一致化會議(International Conference on Harmonization，ICH)。 1996年五月ICH�GCP正式為歐盟、日本和美國所發，日本考量舊有GCP無法符合ICH�GCP之要求，而著手修正新GCP并于1997年10月公告以ICH�GCP為藍本的日本新GCP給日本國內各單位(醫院、藥廠、官方等)一年緩沖期，明定于1998年4月正式實施。 二、日本新舊GCP之比較與沖擊 日本

4、因應ICH�GCP的壓力，且深知日本制藥界須要走向國際舞臺，定要依循ICH�GCP的標準進行新藥開發；再則日本亦希望能盡早引進國際上深具療效及安全的新藥以嘉惠其人民，故而修正舊GCP，并于1998年4月正式實施。 為確保受試者的安全與權利，日本新GCP之內容規定，較之舊GCP更為嚴謹，對于試驗委托者(Sponsor)，試驗醫療機構或試驗主持醫師賦予更大的責任與義務。日本新舊GCP最大不同點及新GCP實施后的沖擊可分為以下四點： (一) 書面受試者同意書(Writtenln�formed Consent)的要求： 舊GCP并未強制要求書面受試者同意書，口

5、頭同意書在舊有GCP中亦可接受，然新GCP規定須取得患者簽署之同意書，以符合倫理的(Ethical)要求。此將使病人參與人體臨床試驗的意愿降低，亦使得試驗進行的困難度增加，而且時間延長。 (二) 試驗委托醫療機構和試驗主持醫師的責任義務增加： 新GCP對醫療機構和試驗主持醫師的責任要求增加，包括須依照GCP的要求進行人體臨床試驗，試驗之進行必須經過人體試驗委員會(1RB)同意，并取得患者之書面受試者同意書。另外必須提報所有嚴重不良事件(Serious adverse events)給試驗委托者，并允許試驗委托者派員進行監督及視察并接受官方的查核。而規范中亦要求試驗主持醫師要有充分的時間進行及完

6、成試驗，并提供試驗資料給試驗委托者。 (三) 試驗總主持醫制度發止和試驗委托者(Sponsor)責任加強： 日本舊GCP中設有試驗總主持醫師，接受試驗委托者的委托，負責試驗計劃畫之制作和大部分臨床試驗規劃，在修改的新GCP中廢除試驗總主持醫師，由制藥廠負責所有臨床試驗的計劃畫制作和各項規劃的責任， 日本新舊GCP之比較    項目    舊GCP    新GCP    受試者同意書    口頭或書

7、面均可    書面同意書 試驗目的、方法、效果、危險性等均需詳述于同意書中    試驗總主持醫師    負責試驗計畫的全盤規劃和 評估制作試驗計劃書、病例記錄格式和總報告之完成    廢止    試驗委托者(廠商)    委托試驗總主持醫師判定試驗進行之適當與否主動監督試驗的進行    制作試驗計劃書和完成試驗報告書公

8、司內部延聘專家，并征詢公司外部的專家委員會意見 選定試驗進行機構和試驗主持人 試驗品質保證 定期派員Monitor和Audit試驗之進行    試驗主持人    執行臨床試驗 向試驗總醫師提報病例報告書    執行臨床試驗 病例報告書的檢討并向試驗委托者提報接受委托者的Monitor和Audit義務 并要求制藥廠加強試驗品質的監督，定期派員至試驗醫療機構或試驗主持人處訪視。 (四) 社會對臨床實驗的印象： 社會大眾對參與臨床試驗存有下列刻板印象，質疑參與者是否像研究試驗的白老

9、鼠，而報章雜志常質疑藥品人體臨床試驗的安全性，再則過去一些不良印象或經驗，均使得臨床試驗的執行有相當的阻礙。 日本新GCP制度帶給制藥界醫療機構和試驗主持醫師及整個藥品臨床實驗環境很大的挑戰。然藥品臨床試驗為新藥開發過程中重要的一環，藉此始能驗證藥品的療效，并確保日后民眾用藥的安全。日本官方洞悉藥品臨床實驗的重要性和新GCP制度對新藥開發及臨床實驗的影響，積極主動向社會大眾解釋相關疑點，并制作小冊子、影片、影帶免費在各大醫院放映，以解除大眾疑慮。進而讓大眾了解參與人體實驗除對醫療研究有相當貢獻外，并能促使早日引進新藥嘉惠患者。 三、中日GCP執行現況及比較 我國衛生署亦已于1996年11月公告

10、供查驗登記用之臨床試驗需符合國內GCP。對原產國尚未核準上市藥品，自1997年7月1日起實施；對原國產已上市產品自1998年1月起實施，并積極籌備醫藥品查驗中心，以確保醫藥品的安全，提升醫藥品審核之品質與效率。 訪日期間，正值日方新日GCP的轉換期，了解其新舊GCP制度的差異。造訪日本大阪府立病院，院方醫師解釋執行臨床試驗情形，再加上至鹽野義制藥廠拜訪，了解業界對于GCP執行的現況，收獲甚多。今僅就所見簡述如下： (一) 日本政府衛生單位 查核(Inspection)為政府單位監督并確保藥品臨床試驗的品質的方式之一。日本GCP中規定，衛生部必須在藥品完成臨床試驗后，至醫療機構進行查核(Insp

11、ection)。由于人力限制，惟有藥廠送件申請許可證時，官方才會派員查核；查核時，所有資料、記錄和試驗主持醫師均須在該試驗醫院。因應查核業務，日本現有查核官3位(其中2位藥師，一位醫師擔任)。 (二) 醫療機構試驗主持人 日本社會和傳統背景下，試驗委托者不易得到醫療機構或試驗主持人之允許進行監督訪視和稽查。因應新GCP制度的實施，日本醫療機構已了解其責任與義務，擬配合試驗委托者的要求，但仍須多方面的學習。醫療機構是否能充分配合藥廠定期訪視的要求，應是日本新GCP的最大考驗。 (三) 制藥界 日本制藥界在傳統背景和舊GCP制度下，無法至委托的醫療機構定期訪視，對試驗之品質與結果，除全權由位高權重

12、的醫師決定外并無進一步突破。因應新GCP的要求，在其內部制度和人員的調配，制藥界亦作了多方面配合。以本次訪問的鹽野義制藥公司為例，為與會團員介紹該公司新藥開發之臨床試驗部門及流程。因應新GCP的制度，該公司內部有完整的臨床試驗流程：從計劃書擬定到試驗執行，臨床試驗品質管制，資料分析均有完整制度和標準作業程序，實值得國內廠商學習。 中日臨床試驗現況比較        國內（臺灣）    日本    沿革   

13、 1993修訂新藥安全監視執行國內臨床試驗 1996公告國內優良臨床試驗規范(GCP) 19977正式實施GCP對原產國尚未核準上市產品 19981對原產國已上市產品    1990公告日本優良臨床試驗規范(GCP) 1997修正日本GCP(新GCP) 19984正式實施新GCP    衛生主管當局    1.制定GCP 2.積極辦理臨床試驗訓練課程 3.各項臨床試驗基準研擬中 4.制定臨床試驗查核手冊并辦理查核訓練課程 5參與國際性一致化的會議(ICH)和相關活動

14、    1已制定ICH為藍本的新GCP 2積極教育民眾臨床試驗的正確觀念 3制定完善的臨床試驗基準或相關標準書，以供各界參考。 4專責部門負責臨床試驗查核。并有標準作業程序及查核手冊    制藥界    1.國內制藥界有待建立公司內部的臨床試驗執行及管理標準操作手冊 2.聘請臨床試驗專員(CRA)進行試驗品質管理 3.臨床試驗專員的專業訓練有待加強，并爭取試驗主持醫師的配合。 4與CRO(Contract Research Organization)公司合作配合執行臨床試驗&

15、#160;   1內部組織配合新GCP作規劃調整 2增聘臨床試驗專員(CRA)以落實試驗品質管理 3.過去未能落實monitor和audit的業務目前配合新GCP制度正積極實施中 4CRO公司積極配合         1.大部分可配合廠商的定期訪視和稽核。 2.試驗品質仍須再落實 3尚無接受衛生主管當局查核經驗    1配合新GCP制度，接受定期訪視和稽核(Audit)(落實程度尚待評估) 2已有接受查核(Inspection)的經驗 日本新GC

16、P規定制藥廠商應對臨床試驗的品質加以管理，要求定期派員至醫療機構訪視試驗進度和執行的情形，包括病歷核對等。筆者詢問鹽野義制藥公司，因應新GCP制度，公司內部人力是否增加?其比例如何?該公司僅透露單就臨床試驗監測員(Monitor)的人力就需增加一倍。另一方面，制藥業如何從傳統的規制中走出來，落實新GCP的規定，以確保試驗品質，亦是日本制藥界一大挑戰。 四、臺灣業界官方面對GCP制度的挑戰 日本因國際ICH�GCP的壓力，而修改其GCP為符合ICH�GCP標準的新GCP，希望將其制藥業推向國際舞臺。臺灣亦于1996年11月公告臺灣版GCP，以期落實藥品臨床試驗的管理。相關試驗基準亦已陸續制定中，并積極推動監測員，試驗主持人的訓練，成立中的財團法人醫藥品查驗中心均是政府推動、改革的決心。 誠如日本各界面臨新GCP的挑戰，臺灣各界對臨床試驗的各項制度亦多所期待，努力克服各項困難。衛生主管當局為對臨床試驗品質把關，受試者同意書的要求，未來落實查核(1nspeection)工作外，更需積極培養和訓練專業查核人員，以彌補國內“無查核經驗”的不足。再者，醫療機構和試驗主持人于忙碌的醫病治療工作，如何維持高品質，符合GCP的藥品臨床試驗，均有待制藥業者與試驗主持人的共同配合。惟有產、官、學、研界共同致力于落實ICH�GCP精神的臺灣GC