1、第二章免疫球蛋白1.(1)組(1)(2)(3)Ig的基本結構，功能和水解片段基本結構成由一對較長的和一對較短的多肽鏈組成四條多肽鏈長鏈：重鏈（HeavyChain,H鏈）短鏈：輕鏈（LightChain,L鏈）二硫鍵：H鏈和L鏈之間，兩條H鏈之間區N端：aa序列變化（110個殘基）可變區（Variableregion,V區）恒定區（Constantregion,C區）跤鏈區450-550aa,55-57KD214aa,24KD由二硫鍵連接，呈Y型C端：則相對穩定近N端：V區=1/2L鏈+1/4(1/5)H鏈VL+VH近C端：C區=1/2L鏈+3/4(4/5)H鏈CL+CH高變區(hyperva

2、riableregio,HVR)可變區中某些區域的aa組成和排列特別易變化或具更高的變易性。CDR（互補決定區）：1g的抗原結合部位和抗原表位互補結合部位，決定抗體的特異性。較鏈區位于CH1和CH2之間，富含肺aa,富有彈性，可自由折疊意義：能使V區與不同距離的抗原結合補體結合位點易于暴露IgM和IgE無錢鏈區（2）功能區的作用VL、VH：抗原結合部位HVR（CDR）與抗原表位結合CHI、CL：遺傳標志所在IgG-CH2：補體結合位點，通過胎盤部位CH3：與各種組織表面IgGFc受體（FcyR）結合部位IgM：CH3：補體結合位點IgE：CH2、CH3：與肥大細胞、嗜堿性粒細胞的（IgEFc受

3、體Fc£R）結合部位Ig的其他片段J鏈（JoiningChain）：連接兩個或兩個以上Ig單體作用SIgA：二聚體IgM：五聚體分泌片SP（SecretoryPiece）：是SIgA上的一個輔助成分上皮細胞合成，分泌到黏膜細胞表而作用：具抵抗外分比液中蛋白水解酶的降解作用，穩定SIgA的作用。（3）水解片段木瓜蛋白酶IgG2Fab段+Fc段（抗原結合片段）（可結晶片段）胃蛋白酶IgGF（ab'）:段+pFc'段（抗原結合片段）碎片意義：F（ab'）二段保持了與抗原結合的生物學活性，又減少了Fc段的生物學活性。可應用于生物制品研究，如精致抗毒素等。2 .Ig多樣

4、性形成的機制（1）Ig的基因多樣性形成機制組合造成的多樣性眾多的V區基因片段的組合和輕重鏈的組合，眾多的V、D、J基因中，重排時每個片段只能取一個,就存在多種組合。VH：51個基因片段，編碼CDR1、CDR2部分的aaDH：30個基因片段，編碼CDR3中的大部分aaJH：6個基因片段，編碼其余的CDR3部分的aa和第四個骨架區（2）連接造成的多樣性CDR3區位于V、J和V、D、J片段連接處，兩片段之間可插入或丟失數個核甘酸，增加了互補決定區（CDR3）的多樣性。（3）體細胞高頻突變造成的多樣性成熟的B細胞重排的V區基因，往往在抗原的刺激下發生點突變，突變的頻率非常高（每次細胞分裂，大約每100

5、0個bp中就有一對發生突變，而其他體細胞的突變頻率為10-10bp.）o稱為體細胞高頻突變。有人計算多樣性可達X107,故針對外界眾多的抗原分子，體內可產生數以億計的不同抗體分子。3 .小分子抗體的特點 僅含V區結構，免疫原性較弱。 分子量小，易通過血管壁，可有效克服腫瘤灶組織對抗體的生理阻抗。 無Fc段，不與非靶細胞的FcR結合，易達腫瘤病灶，適合臨床診斷，腫瘤的導向治療。 與靶細胞抗原結合力較弱。 半衰期短，影響到達腫瘤局部抗體的濃度。第三章補體系統1、補體三條激活途徑的比較2、經典途徑MBL途徑旁路途徑激活物質抗原-抗體復合物MBL細菌脂多糖IgM，2IgGC反應蛋白等酵母多糖凝集的Ig

6、A,IgG4參與成分ClC9C2C9C3,C5C9B,D,P,L_HC3轉化酶C4b2bC4b2bC3bBbC5轉化酶C4b2b3bC4b2b3bC3bnBb作用參與特異性體液參與非特異性免疫免疫的效應階段感染早期發揮作用2、補體的生物學功能（1）溶解靶細胞：C5-C9參與，形成MAC。調理作用：促進吞噬細胞的吞噬作用。C3b,C4b,iC3b細菌（Ag）+Ab+C3b-C3bR：巨嗜細胞-吞噬單核細胞中性粒細胞炎癥介質作用1）激肽樣作用：C2a-一增加毛細血管通透性，引起炎癥充血2）過敏毒素樣作用：C3a,C5a,C4a-肥大細胞，嗜磴性粒細胞受體-釋放組胺等-毛細血管通透性內臟平滑肌收縮3

7、）趨化作用：C3a,C5a_-吸附具C3a,C5a受體的吞噬細胞-一游走一補體激活部位。（4）免疫黏附和清除免疫復合物作用免疫黏附：Ag+AbW-C3b或C4b-RBC,血小板-一較大聚合物-一運輸至肝粒清除，易被吞噬細胞吞噬。（CR1）第四章細胞因子一、CK作用的共性和生物學作用1 .細胞因子的共性：CK與靶細胞的結合：無抗原特異性，也不受（1）理化特性：1）多為低分子量的蛋白或糖蛋白（15-30KD）2）MHC限制3）微量水平（PM）發揮作用：與靶細胞受體親合力極高（2）分泌特點多源性：一種細胞因子可由多種細胞產生，一種細胞也可產生多種細胞因子。瞬時性一短暫而自限過程（CK的mRNA易降解

8、）2、生物學作用特點（1）作用方式自分泌：CK的靶細胞就是產生CK的自身細胞，表現的生物學作用旁分泌：CK的靶細胞是產生CK的鄰近細胞，表現的生物學作用內分泌：CK的靶細胞就是產生CK的遠距離的細胞，表現的生物學作用（2）作用多樣性細胞因子參與多種機體的病理與生理作用介導和調節免疫應答，參與炎癥反應，促進細胞的增殖與分化，刺激造血，促進組織修復（3）作用復雜性多效性：一種細胞因子可對多種靶細胞發揮作用，產生多種不同的生物學效應°重疊性：幾種不同的細胞因子也可對同一種靶細胞發揮作用，產生相同或相似的生物學效應。拮抗性：一種細胞因子可以抑制另一種細胞因子的某種生物學作用。協同性：一種細胞

9、因子可以增強另一種細胞因子的某種生物學作用。雙向性：生理調節作用適量損傷機體過量3、網絡性調節眾多的CKs相互誘生、相互促進、相互抑制、相互調在，形成十分復雜的網絡°二、sCKR的產生，生物學作用與臨床的關系1、可溶性CKR產生機制（1）膜結合CKR,在蛋白水解酶的作用下，胞外區脫落，結合能力不變。sIL-lRsTNFRsIFN-rR（2） CKR的mRNA不同剪接后，新編碼的SCKR轉錄子，表達SCKR,由細胞分泌至胞外。（主要）sIL-4RsIL-7RsIFN-Ar（3）膜受體酶解脫落和分泌型mRNA翻譯同時存在sIL-5R（a）sIL-lR（a）sSCFR2、可溶性CKR生物學

10、作用（1）負調作用-一與膜結合型CKR競爭CK一阻斷CK作用膜受體的正常代謝途徑，有利于處于活化狀態的細胞恢復正常水平（2）載體作用-與CK結合，防止CK被降解或清除，并將其運送到靶細胞的膜CKR處（3）輔助作用-使原本對CK信號不敏感的靶細胞產生作用3、sCKR與臨床（1）檢測sCKR水平在臨床中的應用輔助早期診斷病情轉歸評估治療1） IL-2R血清SIL-2R水平升高與某些疾病的關系惡性腫瘤：白血病霍奇金淋巴瘤骨髓瘤肝癌胃癌結腸癌肺癌鼻咽癌自身免疫或炎性疾病：RASLE重癥肌無力哮喘病毒感染或其他傳染病：HAVHBVHCVHIVHPV結核病麻風痢疾梅毒骨髓及器官移植排斥反應其他：燒傷消化性

11、潰瘍妊高癥肝硬化腎功能衰竭2） IL-6R血清SIL-6R水平升高與某些疾病的關系炎癥及自身免疫性疾病RA克隆病潰瘍性結腸炎感染性疾病HIV感染細菌感染及膿毒血癥腫瘤和白血病多發性骨隘痛慢性淋巴細胞白血病漿細胞白血病非霍奇金淋巴瘤3） sTNFRsTXFR水平升高與某些疾病的關系炎癥及自身免疫性疾病RA（血清及關節滑液）SLE感染性疾病HIV感染細菌性痢疾膿毒血癥腫瘤和白血病肺癌直腸癌胃癌卵巢癌宮頸癌慢性淋巴細胞白血病骨髓移植其他孕婦（隨胎齡增加而升高，可能是保護胎兒的一種機制）慢性腎衰外傷酒精性肝硬化（2）SCKR的臨床應用前景為減輕或防止促炎細胞因子造成的病理損傷提供了新的治療途徑三、CK

12、有何臨床意義1 .細胞因子參與了疾病的發生和發展：（1）細胞因子及其受體缺陷（先天性、后天性）先天性：IL-2受體丫鏈缺陷二IL-2,4,7功能障礙二淋巴干細胞不能分化二T,B細胞不能成熟二免疫功能嚴重缺陷（體液，細胞）二先天性重癥聯合免疫缺陷綜合癥。后天性：HIV二CD4T細胞破壞二由Th細胞產生的各種細胞因子缺陷（IL-2.4、5、6）二T、B細胞不能活化免疫功能全面下降二AIDSIL-1表達過高：細菌感染二釋放內毒素二M6二IL-bTNF-a=）感染性休克治療：IL-1受體拮抗劑，TNF-a單抗IL-1在疾病中的作用疾病慢性風濕性關行炎川崎病痛風腎小球腎炎急性使性白血病IL-2R（2）細

13、胞因子表達過高（炎癥，自身免疫病，過敏反應，休克等）IL-1.IL-2R、IL-6和IL-6R：可溶性CKR升高IL-1作用發熱、滑膜細胞增生、破壞軟行損傷血管內皮尿素結晶引起局部產生ILT-炎癥促進腎小球系膜細胞增生，誘導產生PGE2自分泌IL-1,促進白血病細胞惡性發生1974年，日本人發現成人T細胞白血病是一種IL-2R病。IL-6和IL-6RIL-6基因變異二表達失控二IL-6過度分泌二IL-6R二造血細胞過度增殖（B細胞）二骨髓瘤3、sCKR與臨床（1）檢測sCKR水平在臨床中的應用輔助早期診斷病情轉歸評估治療4） IL-2R血清SIL-2R水平升高與某些疾病的關系惡性腫瘤：白血病霍

14、奇金淋巴瘤骨髓瘤肝癌胃癌結腸癌肺癌鼻咽癌自身免疫或炎性疾病：RASLE重癥肌無力哮喘病毒感染或其他傳染病：HAVHBVHCVHIVHPV結核病麻風痢疾梅毒骨髓及器官移植排斥反應其他：燒傷消化性潰瘍妊高癥肝硬化腎功能衰竭5） IL-6R血清SIL-6R水平升高與某些疾病的關系炎癥及自身免疫性疾病RA克隆病潰瘍性結腸炎感染性疾病HIV感染細菌感染及膿毒血癥腫瘤和白血病多發性的便瘤慢性淋巴細胞白血病漿細胞白血病非霍奇金淋巴瘤6）sTNFRsTFR水平升高與某些疾病的關系炎癥及自身免疫性疾病RA（血清及關節滑液）SLE感染性疾病HIV感染細菌性痢疾膿毒血癥腫瘤和白血病肺癌直腸癌胃癌卵巢癌宮頸癌慢性淋巴

15、細胞白血病骨髓移植其他孕婦（隨胎齡增加而升高，可能是保護胎兒的一種機制）慢性腎衰外傷酒精性肝硬化（2）SCKR的臨床應用前景為減輕或防止促炎細胞因子造成的病理損傷提供了新的治療途徑2 .應用細胞因子治療某些疾病：（1）添加遼法腎性貧血：EPO病毒感染：IFNa干擾病毒的復制腫瘤：TNF：瘤灶直接注射（直腸癌）（2）阻斷和拮抗療法原理：抑制CK的產生，阻斷CK與相應受體的結合，阻斷結合后的信號傳導過程應用：自身免疫性疾病、移植排斥反應、感染性休克抗NF單克隆抗體：減輕、阻斷感染性休克IL-1受體拮抗劑：炎癥、自身免疫性疾病rsIL-1R：抑制移植排斥反應（3）CK基因治療四、CK基因治療有哪些方

16、法1、CK臨床應用存在問題半衰期短，需要短期內重復給藥（靜注IL-2的半衰期只有710min）：CK的多效性會產生較為嚴重的副作用°其它如前期投入大、制備困難、產量低等。2、免疫效應細胞介導的CK基因治療逆轉錄病毒注射CK基因免疫效應細胞（攜帶CK基因）機體電融合3、CK基因修飾的疫苗CK基因導入放射線照射回輸腫瘤細胞免疫原性增強腫瘤細胞分泌CKS激活機體的抗腫瘤免疫（IL-2、4、6、7、IFNy）4、成纖維細胞等載體介導的CK基因治療導入返輸表達CK基因k成纖維細胞、計儲細胞體、成纖維細胞、骨院細胞CKs（生命周期長，易于培養，可在體內持續存在）5、直接體內途徑的CK基因療法注射

17、直接將體外CK表達載體（質粒、逆轉錄病毒、瘤苗病毒等）A機體一載體表達CKSaCKS發揮效應6、CKR基因療法CKR基因靶細胞表達CKR調亡（TNFR）（腫瘤細胞）（TXFR）第五、六章白細胞分化抗原和黏附分子1、參與T、B細胞識別和活化的常見CD分子（1）與T細胞識別與活化的有關CD分子CD別名主要分布配體功能CD3成熟T細胞TCR-CD3復合體參與信號傳導CD4部分T細胞胸腺細胞MHC-II參與信號傳導（Th）HIVgP120受體CD8部分T細胞胸腺細胞（CTL）MHC-I參與信號傳導CD2LFA2T、NK、CD58參與協同刺胸腺細胞（LFA3）激信號傳導CD58LFA3廣泛CD2參與協同

18、刺激信號傳導CD28CD4+T、50%CD8+TB7分子參與協同刺激信號傳導CD152CTLA-4(cytotoxicTlymphocyteantigen-4)活化T細胞B7分子CD154活化TCDW（CD40L）Y6T細胞（2）與B細胞識別有關的CD分子CD別名主要分布配體CD79a/CD79bB細胞漿細胞抑制T細胞活化起負調節作參與協同刺激信號傳導功能與BCR構成:BCR-Iga/IgB參與信號傳導CD21CR2EBV,受體B、DCiC3b.C3d與信號傳導上皮細胞EBVCD80/CD86B、DC、APCB7內皮細胞CD28一正調節（T活化）CTLA4-負調節（抑制T）CD19B細胞各種激

19、蔭加強信號傳導CD40B、DC、APC、內皮CD40L參與信號傳導（B細胞活化的必須條件）2、選擇素家族成員的組成、分布、配體和功能表選捋家的成員分布.配庫和功航選擇武分布配體功能再擇不臼細胞格化后廣眄CD15s£sU*）.外周淋巴結白細胞與內皮細胞語（CD62IJGv上PZAd.PSGL1的.參與炎癥淋巴細跑歸巢到外周淋巴結P-選擇京曲小板、巨核細胞，活CDl"sI>、CDt5.PSGI,白細胞與內皮細胞和<CE»2Ft化的內皮細胸血小板怙陽2詡捽木括化內皮細胞（CIK2E.白的胸與內皮細鉆的.向定癥部位沿走.粒細胞.淋巴細跑上CLA、占細胞PSGL

20、-13、AM有何生物學作用（1）參與炎癥反應細菌感染細胞或被M6吞噬釋放淋巴因子CKs：TNF-aIFN-y,趨化性CKs等白細,內皮細yLFA1ICAM-1VLA-4VCAM-1CD15SP,E選擇素促使白細胞向內皮細胞黏附向炎癥部位游走°（2）參與免疫細胞的識別與活化共同組成協同刺激分子，提供刺激信號，參與抗原提呈，識別及免疫細胞的活化.APCTh/CTLMHC-H/ICD4/CD8第一信號+抗原肽TCR-CD3LFA3LFA2第二信號ICAM-1VLA4B7CD28（3）參與淋巴細胞歸巢L-選擇素PNAD（外周淋巴結地址素）CD44MadCAM-1（黏膜地址素細胞黏附分子）LF

21、A1ICAM-1.2、3VLA4VCAM-1淋巴細胞內皮細胞促使淋巴細胞歸巢到外周淋巴結，黏膜淋巴組織，炎癥部位。（4）參與調節免疫細胞的調亡（5）其他作用1）參與凝血、創傷愈合2）參與細胞的伸展與移動3）參與腫瘤細胞轉移等,4、AM有何臨床意義(1) AM分子缺陷與疾病白細胞黏附缺陷病（leukocyteadhesiondeficiency,LAD-1）LAD-2LAD-180年代報道：一種由于白細胞LFA-1缺乏的先天性疾病。LFA-1：B2.亞單位不能與a亞單位組裝一一完整的LFA1分子一一白細胞不表達LFA1-白細胞不能進入炎癥區-不能形成膿液。表現：反復嚴重感染，致死性。通常采用骨髓

22、移植治療。LAD-2近來發現的另一類LAD病人。白細胞CD15s表達缺陷一一不能與內皮細胞P-、E-選擇素結合一-影響白細胞游走及向炎癥部位移動-形成膿液,(2) AM分子參與疾病的病理過程局部組織中的抗原、炎癥子k刺激血管內皮受損、活化ICAM表達t淋巴細胞，白細胞本|上的AM受體表達T血液中的白細胞向炎癥部位浸潤，加重病變損傷(CD2、LFAKVLA4)|治療設想：阻斷AM分子與AM配體結合采用抗LFA-1、抗ICAMT、抗LM抗體治療結果：類風濕、支氣管哮喘獲滿意效果。類風濕性關節炎(RA)機體抗自身IgG抗體(IgM為主)一自身IgG抗體一中等大小IC沉積小關節滑膜一激活補體等(III

23、型超敏反應一對稱性、進行性、破壞性關節病變類風濕性關節.炎鼻病毒：引起普通感冒，由于型別眾多(100多型)，難以預防。發現：90%以上型別的鼻病毒均能與宿主細胞膜上的ICAMT結合，感染致病。治療設想：采用可溶性ICAMT或抗ICAM-1抗體，阻斷鼻病毒與ICAMT的結合，預防感冒。(3) AM檢測主要通過細胞膜上及循環種的可溶性AM分子，以了解疾病的進展，估計預后。VCAM(內皮、上皮、DC、M<l>)：t腫瘤：卵巢、胃腸道、腎、臆胱敗血癥休克、腎功能損傷、SLE、類風關ICAM-1：|敗血癥休克、腎移植后排斥反應、轉移性腫瘤、LAD、潰瘍性結腸炎E-選擇素!：腫瘤：乳腺、胃腸道

24、、敗血癥休克。第七章MHC分子1、比較HLA-I類和類分子在結構、組織分布和功能特點HLAIII基因座位B、C、ADR、DQ、DP分子結構。鏈，P2-ma1.P1抗原肽結構域a1>a2a鏈、B鏈，表達特點共顯性共顯性分布所有有核細胞血清、尿、初乳APC、活化T細胞、精子功能8識別、遞呈內源性抗識別、遞呈原外源性抗原受體：CD8分子識別、調fiCTL殺傷作用受體：CD4分子識別、調節Th細胞功能2、HLA的生物學功能有哪些參與抗原的加工和提呈內源性抗原-APC-抗原肽+MHC-1-CD8+細胞識別外源性抗原-APC-抗原肽+MHC-II-CD4+細胞識別參與對免疫應答的遺傳調控機體對抗原的

25、免疫應答受遺傳控制，人類的免疫應答基因可能位于HLA-H區內。免疫細胞相互作用的限制性Me-ThB-ThTh-TcTc-靶細胞細胞間的作用受MHC的限制參與免疫調行已證明：MHC表達水平的高低可直接決定機體抗原產生應答的強弱。通過調控MHC分子的表達水平，可有效地發揮免疫調節作用參與T細胞分化過程引起移植排斥反應3、HLA與臨床有什么關系 HLA與器官移植：匹配座位的重要性依次為：HLA-DR.HLA-B,HLA-A HLA分子的異常表達和臨床疾病 HLA與疾病的關聯 HLA與親子鑒定和法醫學第11-13章1、T細胞在胸腺內的發育過程“三步曲”：1)早期階段早期T細胞的主要表型為CD4-和CD

26、8；稱雙陰性細胞(DoubleNegativecell,DN)2) .第二階段前T細胞由雙陰性分化為雙陽性CD/CD8'(DoublePositivecell,DP)3) ,第三階段DP細胞經歷陽性和陰性選擇，發育為CD4或CD8的單陽性細胞(SinglePositivecell,SP),即成熟T細胞。2、TH1和TH2的分化和相互轉換主要因素：1)抗原類型和濃度：低劑量使TH0-TH1：高劑量使THO-TH2細胞。2)APC類型：提呈抗原誘導TH1細胞分化和激活：B細胞提呈抗原誘導TH2細胞分化和激活。3)局部微環境細胞因子作用：IL-12促使TH0-TH1：IL-4促使THO-TH

27、24)其他因素：黏附分子的作用：朗罕細胞向TH1細胞提呈抗原需要黏附分子，向TH2細胞提呈抗原無需黏附分子參與。激素作用：糖皮質激素增強TH2細胞活性，脫氫表雄笛酮可增強TH1細胞活性功能殺傷功能參與抗腫瘤、抗病毒作用CTL殺傷靶細胞的機制：分泌穿孔素：釋放多種絲氨酸酯酶，通過活化穿孔素而促進殺傷作用：分泌淋巴毒素，直接殺傷靶細胞：活化的CTL高表達FasL,通過與靶細胞表而Fas抗原結合，可誘導靶細胞凋亡。CTL殺傷靶細胞特點：受MHC-I類分子限制4.抑制性T細胞（Ts細胞）功能抑制作用作用靶細胞：主要是抗原特異性的TH細胞和B細胞作用機制：直接對抗原提呈細胞產生胞毒效應：分泌抑制因子發揮

28、作用；通過獨特型網絡而發揮抑制效應作用意義：參與免疫調行，抑制自身免疫病產生能抑制在胸腺內不能形成自身耐受的自身反應性T細胞克隆；對“非己抗原”誘發的免疫應答也有抑制作用，。5、B細胞的分化發育B細胞的分化過程可分為兩個階段，即抗原非依賴期和抗原依賴期第一階段發生在骨髓骨便中的pro-B細胞丟失CD43,即轉化為pre-B細胞，進而發育為廣的不成熟B細胞：進一步發育為5的成熟B細胞。發育基本過程：骨髓多能造血干細胞一淋巴干細胞一前B細胞一未成熟B細胞一成熟B細胞。 第二階段發生在外周免疫器官接受抗原刺激后，B細胞可發生類型轉換，最終分化為漿細胞 6、B細胞的表面標志A表面受體1、抗原受體（BC

29、R）SmlgIgM、IgD單體形式存在于細胞膜2、細胞因子受體（CKR）使B細胞活化、增殖3、補體受體（CR）：CR1（CD35）是C3b受體，CR2（CD21）也是EB病毒受體。4、IgGFc段受體（FcR）5、絲裂原受體B表面抗原1、MHC包括MHC-I和MHC-II2、CD抗原有幾十種，CD19為所有B細胞共有2、超抗原激活T細胞的特點 :強大的刺激能力 :無須抗原處理 :與T細胞相互作用無MHC限制性 :選擇性結合TCRB鏈V區 :超抗原不僅可激活T細胞，而且可能誘導T細胞的耐受 :超抗原的免疫識別位點分為兩類：MHC結合位和TCRVP區結合的T細胞表位7、超抗原的生物學意義 :參與某

30、些病理過程SAg刺激大量T細胞激活，產生多種細胞因子引起某些疾病。如金偏菌外毒素引起毒素休克綜合征。 :*SAg與自身免疫應答SAg的強大刺激可能激活體內自身反應性T細胞，從而誘發自身免疫性疾病 :"Ag與免疫抑制T細胞因過度激活而被耗竭 :與抗腫瘤效應CTL被大量激活而對腫瘤發揮殺傷作用的生物學功能a、抗原提呈利用受體介導的內吞作用攝取可溶性抗原；具有強大的液相吞飲功能；通過吞噬作用攝取大顆粒或微生物。b、參與T、B細胞的發育、分化和激活提供T細胞激活的協同刺激信號，釋放可溶性因子等途徑調行細胞的生長與分化c、免疫調節作用DC可分泌多種細胞因子參與免疫功能的調節：分泌多種趨化因子，

31、介導其他免疫細胞的趨化作用0d、£疫監視功能某些前體DC對局部各種化學信號十分敏感，在體內發揮免疫監視作用。9、抗原提呈的途徑（一）溶酶體提呈途徑（外源性抗原），該過程受MHC-H分子限制，又稱MHC-H類分子途徑，1、APC對外源性抗原的吸取與加工抗原物質一APC吞噬（胞飲）一形成吞噬體+溶酶體一百噬溶酶體（內體，含40余種酶）一蛋白抗原被水解一肽段2、抗原肽7HC-II類分子形成與轉運內質網MHC-II類分子（與恒定鏈結合）離開內質網一恒定鏈被蛋白陶水解一形成MHC-II+CLIP（II類相關的恒定鏈肽段）一在HLA-DM作用下一CLIP解離一空載MHC-II+抗原肽-MHC-H

32、-抗原肽復合物一轉運到細胞表而一提呈給CD4-TCR識別（二）胞質溶膠提呈途徑（內源性抗原） :該過程受MHC-I類分子限制，又稱MHC-I類分子途徑，內源性抗原是在胞內合成的抗原蛋白質分子。1、內源性抗原在胞質溶膠中加工處理2、抗原肽THC-I類分子形成與轉運.T細胞介導的免疫應答分三個階段：抗原識別階段：T細胞活化、增殖、分化階段：效應階段T細胞活化、增殖、分化階段1、T細胞活化的信號要求T細胞的第一激活信號：TCR-CD3+MHC-抗原多肽特點：CD4/CD8作為共受體與MHC-H/MHC-I分子結合，顯著增強TCR與抗原肽的結合力達，從而保護T細胞免于凋亡。抑制性信號：CTLA-4+B

33、7,防止T過度增殖T細胞的第二激活信號：又稱協同刺激信號CD28+B7;CD45R+CD22LFA-1+ICAM-1;LFA-2+LFA-3;CTLA-4+B7主要是B7/CD28,其機制在于增強基因轉錄并穩定IL-2mRNA,促進T細胞產生生長因子。此外，CD28分子啟動的胞內信號可促進細胞存活蛋白bcl-xL的表達，從而保護T細胞免于凋亡。抑制性信號：CTLA-4+B7,防止T過度增殖B細胞活化后表現1）膜分子表達，如細胞因子IL-LIL-2,IL-4受體2）增殖分化漿細胞和記憶細胞（Tm）3）合成分泌抗體4）產生體液免疫效應第14章細胞凋亡與免疫PCD,programmedcelldea

34、th第一節細胞凋亡概述誘導凋亡制劑：1、Ca/Mg：為內源性DNA內切酶所依賴，Z】F+能拮抗之.2、糖皮質激素：常見的凋亡誘導劑，機制為促進凋亡相關蛋白質合成，可被蛋白合成抑制劑抑制。3、細胞因子： :HL-2:可增強Fas途徑介導的AICD,增加FasL的轉錄和表達，并抑制FL1P（Fas信號抑制劑）的轉錄和表達可通過Fas/FasL,使活動型SLE病人PBMC凋亡 :HL-12:促進TNF/TNFR途徑引起的凋亡； :“FN-Y:使高表達IFN-丫R的T細胞凋亡： TNF.TGF-B：促進凋亡，4、抗原：Ag結合slgM,slgM交聯，PKC激活，胞內鈣庫釋放，誘發細胞凋亡。5、抗體：抗

35、slgM、Fas、CD3"CR、CD4、CD8CD23等抗體誘導表達相應膜抗原的細胞發生凋亡。6、超抗原及絲裂原：SAg金前菌腸毒素誘導胸腺內DP細胞凋亡，PWM誘導T細胞凋亡抑制凋亡制劑 細胞因子： :L-2：可抑制糖皮質激素誘導的Th1細胞的凋亡，其抑制凋亡的機制可能是通過蛋白激酶C（PKC）活化途徑實現的： :“L-4:可抑制糖皮質激素誘導的Th2細胞凋亡，這可能是通過bcl-2的高表達或通過活化PKC途徑實現的; :“L-IO:可抑制感染細胞的凋亡；4) “L-12:可抵抗60Co,丫射線引起的小鼠骨髓細胞凋亡：IFN-丫:抑制低表達IFN-yRT細胞凋亡。免疫相關的凋亡信號

36、轉倒(一)DR介導的信號途徑caspase：含半胱叁酸的天冬皴酸蛋白酶caspase家族：方酶作用點為天冬紈酸殘基'caspase以酶原形式存在于胞內-激活-剪切caspase-2,8,10,9為起始(上游)caspase>caspase-3,6,7是凋亡效應(下游)caspase,caspase-3可以激活DNA降解酶，降解DNA導致細胞凋亡FasL+Fas-Fa多聚體化Fas-DD+DD-FADD(Fasassociatedproteinwithdeathdomain)一(N端)FADD-DED+DED-proCaspase8(10)DISCCas8(10)活化tBid一剪切

37、和激活下游Caspase釋放細胞色素C.pro-Cas2,3,9一激活Cas3、6、7激活Cas9apoptosis(二)線粒體途徑線粒體是各種死亡刺激的感受器.促凋亡信號如DNA損傷、生長因子去除以及大部分化療藥物通常可誘導線粒體釋放細胞色素C(cytochrome-c,CytC)和其他促凋亡多肽,釋放的CytC與凋亡蛋白酶激活因子l(Apafl)相結合，促使Apafl形成彩聚體。在ATP/dATP存在下，Apafl招募procaspase-9聚集形成稱為凋亡體(apoptosonie)的復合體,procaspase9通過自我活化產生具有活性的caspase-9.最終身致細胞凋亡°

38、調控機制1、Bcl-2家族：°抑制凋亡/促進增殖：> bcl-2,bcl-xl等阻止線粒體外膜通透化，從而阻止cyto-c釋放。bcl-2為原癌基因，凋亡抑制基因通過抑制細胞內內源性氧族的產生而抑制凋亡> 抑制P53,c-myc的凋亡作用，抗激素、輻射等誘導的凋亡.> bcl-2/bax抑制凋亡：bcl-xl與bcl-2有協同作用A促進凋亡:分為二個亞類：> bax>bak和bcl-xs等，> bad、bim、bid等，bax,bcl-xs促進凋亡：bax/bax促進凋亡> 激活線粒體，膜通透性改變，釋放cyto-c激活caspase-9途徑

39、一凋亡。2IAP(inhibitorofapoptosisprotein)抑制線粒體活性：IPA結合、抑制cas-3,6,7：抑制cas-9的作用°3、AIF(apoptosisinducingfactor)EndoG(endonulceaseG)由線粒體釋放，介導非caspase依賴的染色體濃集和DNA片斷化，促進凋亡。(三)顆粒酶B徑顆粒酶B(絲氨酸蛋白酶)剪切激活caspase-3apoptosis剪切Bid一線粒體釋放cyto-c-apoptosis第2節細胞凋亡與免疫生理 免疫細胞的凋亡主要涉及兩條途徑：HPDR途徑和忽視所致死亡(deathbyneelect)忽視死亡:免

40、疫細胞缺少或丟失賴以生存的外來刺激信號，繼而通過線粒體途徑所致的凋亡。如淋巴細胞缺乏細胞因子、抗原的刺激而發生的凋亡.陽性選擇，DP不能與MHC分子結合，經bcl-2途徑凋亡：陰性選擇，經Fas及Bim凋亡;CK(IL-IO.TGF)、糖皮質激素等參與調門胸腺細胞的凋亡。細胞凋亡與外周免疫自穩a.活化誘導的細胞死亡(AICD)生物學意義:清除過量的活化T細胞清除激活的自身反應性T細胞b.死亡忽略途徑:由細胞因子撤離引起，發生于免疫應答末期。抗原刺激減弱，IL-2.IL-2R水平降低，活化信號缺乏，致凋亡。生理學意義：維持機體的免疫穩定。2、凋亡與成熟B細胞生發中心表達低親和力BCR的B細胞和自身反應性B細胞，經Fas/FasL途徑凋亡。第3節細胞凋亡與自身免疫病一、細胞凋亡參與自身免疫病的發生自身反應性淋巴細胞凋亡受阻：胸腺Fas/FasL表達異常bcl-2基因功能異常致凋亡受阻；二、細胞凋亡與病毒感染1、凋亡與抗病毒感染免疫防御機制/誘導病毒感染細胞凋亡：病毒感染激活細胞，產生P53.TNF-。：感染細胞信號轉導系統紊亂：CTL致感染細胞凋亡。,病毒抵抗凋亡：激活凋亡