1、兒童腦膜炎治療指南（加拿大）作者：medicalt 由于常規使用聯合靶向治療 B 型流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌以及奈瑟腦膜炎雙球菌，使得細菌性腦膜炎的嬰幼兒發病率減少。然而，如果未實施有效的經驗性治療，這種感染性疾病可增高死亡率和發病率。目前的診斷仍然主要依賴于臨床表現以及腦脊液分析。本文建議對疑似細菌性腦脊膜炎采用經驗性治療，如第三代頭孢菌素和萬古霉素，同時本文也建議了如何使用皮質類固醇進行輔助治療。一旦確認敏感菌，應及時修正治療方案。在治療期間建議行聽力檢查。近期，Saux 教授等在 Paediatr Child Health 雜志上了發表了一篇最新兒童腦膜炎治療指南，以更新 2007 年和

2、 2008 年加拿大兒科協會發布指南。主要病原體的藥敏性鑒于中樞神經系統用藥需要達到適當的藥物濃度，本文對肺炎鏈球菌致腦膜炎的易感藥物濃度做出說明。從中樞神經系統中分離出來的肺炎鏈球菌藥敏情況如下：青霉素最小抑菌濃度0.06 微克/毫升，如果最小抑菌濃度0.12 微克/毫升會產生青霉素抵抗。使用現行的藥敏標準，2049 株從加拿大的兒童侵襲性肺炎鏈球菌患者提取的情況來看，81 株具有青霉素抵抗，96.1%敏感。2047株頭孢噻肟或頭孢曲松耐藥的，其中34株對三代頭孢耐藥，98.3%敏感。此研究說明，青霉素耐藥并不常見，僅占肺炎鏈球菌侵襲性耐藥菌株中很小的比例。 頭孢曲松耐藥株在一份長達八年的研

3、究發現，PCV7 具有代表性。大多數病例發生在小于5歲的兒童中。過去幾年中，許多國家，包括比利時、澳大利亞等，發現腦膜炎奈瑟氏菌的患病率有所提升，同時對青霉素的敏感性也有所下降。在美國，環丙沙星耐藥性腦膜炎奈瑟氏菌也有報道。一份來自加拿大的報道指出，從2000年到2006年，對青霉素敏感的菌株下降了21.7%，1996年到2010年，有18.6%的對青霉素敏感下降，但是沒有流行性菌株對環丙沙星耐藥。雖然 B 型嗜血桿菌是兒童腦膜炎一種常見的病因，但是還應該區分下接種和未接種患兒。近期，B 型流感嗜血桿菌 B 對 內酰胺酶的耐藥從 4% 增加到了 42%，使得這些菌株對氨芐青霉素產生了較為嚴重的

4、耐藥。鑒于這種情況的發生，頭孢曲松或者頭孢噻肟在未行藥敏試驗時應作為經驗治療方案。青霉素是目前B組鏈球菌引起的感染首選用藥，然而，在藥敏試驗未出之前，經驗性對嬰兒使用頭孢噻肟或者頭孢曲松也應當進行嘗試。診斷腦膜炎患兒一般表現為非特異性發燒、拒食拒食、嗜睡（或減少與外界互動）、嘔吐、煩躁以及皮疹。哭鬧、長期或者進展性煩躁以及漸進性嗜睡同樣是重要的臨床特征，這些特征可能表明中樞神經系統病變。嬰兒頸項強直非常罕見，較大兒童可有腦膜炎特異性特征，例如頭疼、頸部疼痛或者僵硬、意識障礙以及其他非特異癥狀。患兒應行完整檢查，包括呼吸系統狀況、神經系統體征、局灶性神經系統體征體態、以及意識水平。腰椎穿刺行腦脊

5、液分析，對于確診腦膜炎是必不可少的一部分，檢查的內容包括：細胞計數、糖和蛋白水平、微生物、細菌 DNA 的分子水平的檢測（如果臨床高度懷疑而細菌培養陰性）以及病毒檢查，在適當的情況下還應該對結核高風險的患兒進行結核試驗。除非有禁忌癥，患兒均應行腰椎穿刺。分子診斷即使應用了抗菌藥，仍可以使用，出現異常應及時與微生物家進行討論。腰椎穿刺的禁忌癥包括凝血功能障礙、穿刺部位皮膚病變、疑似腦疝或不穩定的臨床狀態如休克。如果有視乳頭水腫、局灶性神經體征、意識水平減退或者昏迷，應推遲進行腰椎穿刺，等待影像學診斷（增強CT或者MRI），直到潛在的風險確定。由于及時的經驗性抗菌治療是關鍵，即使沒有影像學報告或者

6、腰椎穿刺結果，都應該及時使用抗菌藥。血培養應該在使用抗生素之前進行。每公斤體重患兒適宜的最小全血：體重1.5-4 kg 的患兒為2 ml；體重4-8 kg 的患兒為4 ml；體重8-14 kg 的患兒為6 ml；體重14-19 kg 的患兒為10 ml；體重19-26 kg 的患兒為16 ml；體重>26公斤的患兒為20 ml。其他的檢查，可做尿培養、咽培養或者胸片，這些都可以為臨床診斷提供指征。疑似腦膜炎的治療由于腦膜炎的預后取決于臨床嚴重狀況之前及時給予抗感染治療，及時使用經驗性抗菌治療至關重要（表1）。表1 大于一個月的嬰兒疑似和確診腦膜推薦抗菌治療推薦治療經驗性治療（血液和腦脊液

7、培養期間）頭孢曲松或頭孢噻肟和萬古霉素新增氨芐西林覆蓋李斯特菌，如果患者因為免疫功能低下而處于高危險情況下血液和腦脊液培養陰性或沒做，但細菌性腦膜炎的診斷是成立的，依賴于支持臨床表現和實驗室檢查（包括使用分子生物學方法檢測）頭孢曲松或頭孢噻肟，不使用萬古霉素如果有當地的流行病學證據表明肺炎鏈球菌對第三代頭孢菌素耐藥，可繼續使用萬古霉素細菌種類推薦治療可替代治療肺炎鏈球菌（培養陽性）青霉素敏感最低抑菌濃度 0.06 µg/mL青霉素G或氨芐青霉素頭孢噻肟，頭孢曲松青霉素耐藥最低抑菌濃度0.12 µg/mL，以及頭孢曲松或頭孢噻肟敏感，最低抑菌濃度 0.5 g/mL頭孢曲松或頭

8、孢噻肟美羅培南青霉素耐藥最低抑菌濃度 0.12 µg/mL，以及頭孢曲松或者頭孢噻肟中度或完全耐藥，最低抑菌濃度1.0 µg/mL頭孢曲松或頭孢噻肟以及萬古霉素*萬古霉素需咨詢感染疾病專家美羅培南腦膜炎奈瑟氏菌青霉素敏感最低抑菌濃度<0.12 µg/mL青霉素G或氨芐青霉素頭孢曲松或頭孢噻肟青霉素耐藥最低抑菌濃度0.12 µg/mL頭孢噻肟或頭孢曲松流感嗜血桿菌氨芐西林敏感氨芐西林氨芐西林耐藥頭孢噻肟或頭孢曲松無乳鏈球菌（ B組鏈球菌GBS）青霉素G或氨芐青霉素；前5到7天添加慶大霉素，或直至腦脊液確認無菌其他生物咨詢感染疾病專家當疑似腦膜炎或者確

9、診時，應盡快給予抗菌藥物。此外，持續仔細評估患兒狀況以及保持血流動力學穩定也是必要的。腰椎穿刺應適時使用以支持診斷，但如果腰椎穿刺不能夠進行，抗菌藥物也應經驗性給予。延遲使用抗菌藥物、入院時患者癥狀的嚴重程度以及分離出非青霉素敏感肺炎鏈球菌，是三個導致預后差的獨立指標。其他影響抗菌藥物選擇的因素包括患兒年齡、基礎疾病或危險因素，例如免疫缺陷。如果患兒有潛在的免疫缺陷，李斯特菌可能是一種潛在的感染風險，這時應加入氨芐青霉素經驗治療。治療方案還應該包括檢測急性腦膜炎早期并發癥（例如抗利尿激素分泌異常綜合征和顱內壓增高）。細菌微生物最容易引起健康兒童的后天免疫性腦膜炎，接種免疫疫苗大于 1 個月的兒

10、童易感肺炎鏈球菌和腦膜炎奈瑟氏菌，但三個月以內的嬰兒也應考慮下大腸桿菌和 B 群鏈球菌。在加拿大，在已發生耐青霉素的肺炎鏈球菌地區，經驗性治療推薦使用第三代頭孢菌素（頭孢曲松或者頭孢噻肟）。無耐青霉素肺炎鏈球菌的地區，單一的使用青霉素作為經驗性治療是足夠的。然而，在等待細菌培養結果期間，多數專家建議將萬古霉素加到第三代頭孢菌素中，以防止可能的耐頭孢菌素的肺炎鏈球菌，這種耐藥的菌株已在加拿大的某些地區出現。第三代頭孢菌素對于腦膜炎奈瑟氏菌和 B 型流感嗜血桿菌也是可以作為經驗性治療的，因為這兩株細菌對于第三代頭孢菌素也敏感。如果使用第三代頭孢菌素有禁忌癥，其他可選的藥物（例如美羅培南）可以憑經驗

11、使用或者在疾病早期根據傳染病專家的建議使用。任何與腦膜炎球菌或者 B 型流感嗜血桿菌患者接觸者，都應當服用利福平或者根據當地的公共衛生指南服用可替代藥物。類固醇作為輔助治療兒童急性細菌性腦膜炎使用類固醇類藥物治療，仍然存有一定的爭議性，但是在 B 型流感嗜血桿菌感染情況下，有證據表明，如果在患兒抗菌治療初期或者之前注射類固醇可降低患兒聽力的損傷。一項荷蘭的成人研究表明，短期和長期效果在使用類固醇治療的人群中較好，可降低死亡率和聽力損傷。如果患兒沒有類固醇使用禁忌癥，當疑似細菌性腦膜炎時（尤其是如果腦脊液革蘭氏染色表明革蘭氏陽性雙球菌或革蘭氏陰性球桿菌），一些專家推薦開始使用靜脈類固醇：在第一劑

12、抗菌藥物注射之前、同時或者30 分鐘之內使用地塞米松，劑量為0.6 mg / kg /天，每 6 小時一次分四次進行注射。如果培養出肺炎鏈球菌或者 B 型流感嗜血桿菌，或者通過分子檢查手段確診，類固醇應該持續使用兩天。如果 48 小時內檢測出另外的致病原因，類固醇應當停用，已有研究確認持續使用類固醇類藥物無任何益處。在一些患兒中，停用類固醇后會有反彈性發熱，如果所有的其他指征得到改善以及臨床診斷繼續支持細菌性腦膜炎，發熱不需要再增加其他的檢查。目前，還沒有足夠的證據支持其他類型的輔助治療。細菌培養結果或者分子檢查結果的治療修正當細菌培養和藥敏結果出來后，治療應當隨之作出相應的調整。如前所述，最

13、小抑菌濃度為0.06 微克/毫升，肺炎鏈球菌對青霉素是易感的，然而，對于頭孢噻肟或者頭孢曲松最小抑菌濃度為0.5 微克/毫升，中間濃度為為1.0 微克/毫升，如果最小抑菌濃度為2.0 微克/毫升則會耐藥。萬古霉素可用于治療頭孢曲松或者頭孢噻肟耐藥的患者。治療方案應該根據表1進行修正，修正證據應該是腦脊液培養和藥敏試驗。表2為推薦的抗菌治療的劑量。表2 疑似和確診細菌性腦膜炎抗菌治療推薦劑量抗菌藥物劑量途徑頭孢曲松100毫克/公斤/天，分2次給藥每12小時（一些專家建議以100毫克/ 公斤的符合劑量，隨后12小時后換另外的劑量，然后100毫克/公斤/天，分2次給藥每12小時）最大劑量為4克/天靜

14、脈（可肌肉注射，如果靜脈途徑不能立即使用）頭孢噻肟300毫克/公斤/天，分4次給藥每6小時，最大劑量為8克/天到12克/天靜脈萬古霉素60毫克/公斤/天，分4次給藥每6小時，以達到濃度為10毫克/升到15毫克/升靜脈青霉素G300,000-400,000單位/ 公斤 /天，以分開的劑量給藥，每4小時至6小時。最大劑量2400萬單位/天靜脈氨芐青霉素300毫克/公斤/天，分劑量給藥，每4小時至6小時，最大劑量為12g /天靜脈美羅培南120毫克/公斤/天，分劑量給藥，每6到8小時，最大劑量為6克 /天靜脈其他檢查通常，常見病原體不需重復行腦脊液檢查，除非患兒的臨床癥狀在開始治療后得不到改善。對于 B 組鏈球菌，一些專家推薦在治療開始后 24-48 小時檢查腦脊液的菌量情況。盡管該觀點沒有進行深入的探討，但是在 24-48 小時重復腦脊液培養推薦用于因革蘭氏陰性腸道病原體（如大腸桿菌）引起的腦膜炎。如果腦脊液滅菌失敗、神