1、學科進展什么是數學生物學以及它為什么有用?AvnerFriedman近年來人們見證了生物科學中前所未有的進展.其中最看得見的進展也許就是人類基因組方案的完成一一朝向對人類機體的分子遺傳理解的第一步.隨后的非編碼基因的發現以及對遺傳/蛋白質機理的更深刻的理解,以革命性的步伐繼續推進著生物學的開展.有關與癌癥以及諸如阿爾茨海默氏癥阿爾茨海默氏病(Alzheimer,disease,AD),一種老年癡呆癥,也稱為阿爾茨海默病(Alzheimerdisease),老年性癡呆的阿爾茨海默型(seniledementiaoftheAlzheimertype,SDAT)原發性退化性癡呆的阿爾茨海默氏癥的類型

2、(primarydegenerativedementiaoftheAlzheimer'stype,PDDAT).譯注、帕金森氏病帕金森氏病(Parkinson'sdisease),也稱為帕金森病(Parkinson's,Parkinsondisease,PD).譯注和肌萎縮性脊髓側索硬化癥肌萎縮性脊髓側索硬化癥(Amyotrophiclateralsclerosis,ALS),也稱為盧格里格病(Lou的斗爭以及諸如艾滋病(AIDS)、病媒昆蟲Gehrig'sdisease),這是一種運動神經元疾病.著名物理學家斯蒂芬霍金(StephenHawking)和吉他手杰

3、森貝克爾(JasonBecker)就是還活著的肌萎縮性脊髓側索硬化癥病人.一譯注病媒昆蟲(Insectdiseasevectors),在流行病學中兩個傳輸傳染病原體的昆蟲或任何活的載體.一譯注和抗生素耐藥性(Antibioticresistance)的健康威脅治理方面的進展不斷得到報道.社會群眾急迫地想了解根本研究是怎樣通過對疾病機制以及更好的醫學治療迅速轉化為人們更長久和更好的生活質量.相應地,許多生物科學的研究課題安排在國家研究日程中的優先地位.蘊含在這些報道的大標題背后的是包括醫學成像、納米生物工程和基因表示陣列在內的根底科學和技術的驚人的進步.這些技術已經迅速生成了結構松散的海量數據集

4、并能使研究人員以此來說明根本的生物醫學的運行機制和途徑這種試驗結果的激增挑戰了研究人員綜合這些數據并從中抽取知識的水平.因此,需要進行定量分析的模型的涌現以及大量數據集的存在與公眾對生原題:WhatisMathematicalBiologyandHowUsefulisit?譯自：NoticesoftheAMS,v.57(2021),no.7,851-857.AvnerFriedman是俄亥俄州立大學的杰出大學教授和設在該校的數學生物學研究所的前任所長.他的電子郵箱的地址為.物科學中不斷加速的進展的強烈支持的結合為數學科學提供了巨大的時機.為了成功開發這種

5、時機就要求數學家學習生物學家的語言,以使數學家在施加數學的威力之前就能夠清楚地理解根本的生物學原理.盡管我們可以期望數學科學中已經確立的方法將會得到立即的應用,但是生物科學中根本問題的定量分析無疑需要新的思想和新的技巧.確實,從更長時期的觀察來看,生物學的應用開創了數學研究中的新領域,例如,反響擴散方程中的模式生成以及序列比照5中提出的組合學問題.在美國的數學系、統計系、計算機科學系和生物系以及醫學研究所中的生物統計中央早就有假設干數學生物學研究小組.止匕外,源自數學生物學的個別課題也已經成為美國現有的數學研究所的研究課題中的專題.不過,比之于生物科學的需求而言當前數學生物學研究界的規模相對說

6、來還是很小的.所以,需要鼓勵數學家和統計學家進入到數學生物學的領域,并且要比以前更加系統地培育新一代的研究人員.正是這些挑戰促進了我們在俄亥俄州立大學成立了數學生物學研究所(MathematicalBiosciencesIstitute,MBI),作為由美國科學基金會的數學科學學部(NSF/DMS)資助創立的數學研究所之一.該研究所在2002年秋季開始運作,作為該研究所的首任所長,我親身經驗了我們數以千計的既有數學家也有生物學家的訪問學者的激情.在本文中我將和數學界的同仁分享我作為該研究所所長和研究人員所獲得的知識和信息.什么是數學生物學？如果物理學的單元是原子,那么生命的單元就是細胞；但是細

7、胞遠為復雜.哺乳動物的一個細胞通常包含3億個分子.有的分子非常大,例如DNA的分子由幾百萬個原子組成.但是細胞并不僅僅是巨大的分子集成.例如就DNA-RNA-蛋白質體系而言,細胞保持著它的分子之間的限制和秩序.細胞吸收養分并生成生物質能(biomass以完成諸如分泌化學物質和吞噬病原體那樣的特定功能；細胞提供向養分源移動或當資源稀缺時就保持休眠,而當條件適宜時就進行繁衍.因此,對細胞過程的數學建模是有相當挑戰性的工作1.止匕外,由于人體有1013個不同類型的細胞并具有互相間不斷交談的功能,因此對生物過程建立數學模型是極具挑戰性的工作是相當明顯的.即使是對最成功的那些模型,人們能期望它們處理的也

8、僅限于只保存最重要的變量而忽略其他一切的受到限制的情形.數學生物學方面的研究工作通常是數學家和生物學家之間的合作成果.生物學家提出生物學問題或描述一組實驗,數學家那么據此研制一個模型并對此進行模擬.為了研制一個模型,例如用一組微分方程來表示的模型,數學家需要確定生物變量之間的一組關系以及詳細說明比率參數.通常有些參數不能從文獻中找到而要進行估值.估值是在一個旨在到達與實驗數據很好擬合的迭代過程中確定的.這個過程可能需要很屢次迭代.因此,每次模擬不需要太多計算時間是關鍵.當對模型的DNA,在生物信息學中,序列比照是為了識別可能是序列間功能、結構或演化關系的相似范圍的RNA或蛋白質序列的安排方式.

9、現在有許多序列比照的軟件.一譯注模擬最終和實驗結果一致時,就可以認為該模型在提出生物學上可測試的新的假設方面是有用的.例如說,也許可以建議一種模型中一個或幾個比率參數的增加所表示的特定的治療方案.“數學生物學為什么有用？的問題有兩個方面的問題：數學推進生物學的發展以及生物學是否激發了新的數學？以下我將給出幾個在數學生物學研究所進行過的研究工作來說明數學和生物學兩個專業是怎樣相互受惠的.缺血性傷口慢性傷口也稱為潰瘍是一種世界性的主要公眾健康問題,僅在美國每年就影響到650萬人.對于嚴重損害愈合響應的傷口缺血要負主要責任的是通常與難于愈合傷口相連的血管并發癥.為了研究臨床病癥表現前的方法中的愈合而

10、對豬模型做的最近的實驗是由Roy等人實施的18.在這些實驗中首先研制了一種全層真皮皮瓣,使得血的供給如圖1所示的那樣與下方皮瓣以及兩個長的邊別離開.于是作為成對-匹配的限制,同一個動物的一個圓形傷口在皮瓣的中央形成缺血性傷口而另一個傷口非缺血性傷口在正常皮膚上.圖1Roy等研制的傷口環境示意圖18得到C.K.Sen的允許.蘭色段是利用雙蒂皮瓣生成的循環障壁而紅色箭頭表示在傷口附近的血液循環為了確定有助于愈合缺血性傷口的治療策略,Xue等19研究了一個數學模型,該模型融合了與傷口愈合過程結束階段有關的主要變量,即,假設干類型的血液和組織細胞、化學信號以及組織密度.該模型是用粘彈性理論中的一組偏微

11、分方程來說明的,局部愈合區域的一局部邊界,即開放傷口的外表,是事先不知道的自由邊界然而,三維幾何中的自由邊界問題的每次模擬都要花太多的時間.于是挑戰就在于如何在施加缺血性條件的同時簡化其幾何(形狀).Xue等19假設傷口是圓形的,如圖2所示,但是在r=L處制造了許多尺度為6的小切口,相鄰切口間的距離為名.令,右按適當的比例趨于零0并應用均勻化理論.他們推斷出在切口以前的(作為Au=f的解的)每個邊界條件u=/在做了切口后變為邊界條件u(1-«)(u-us)+a=0在r=ItFr其中a是缺血性的測度；靠近1的口意味著極其缺血,圖2(來自19).開放的傷口是圓形區域0<r<R

12、(t),局部愈合的區域是圖3(來自19).在20天時間里缺血性(0(=0.92)和非缺血性(a=0)傷口半徑的變化.非缺血性彳口在13天后愈合,而缺血性傷口還沒有愈合圖3展示的是在20天周期里對開放的缺血性傷口和非缺血性傷口半徑的模擬模擬結果和Roy等的實驗結果18非常一致.該模型現在正要用來作為提出改善愈合的生物學上可以測試的假設的工具,從而可以減少猜想工作和對費時的動物試驗的需要.由癌癥導致的自由邊界問題在過去的40年里自由邊界問題的數學理論得到了廣泛的開展,但是新的應用范圍沒有太大的擴大.最近,生物學的組織學上的變化提供了新的數學模型并激發了新的理論；只舉幾個在月中瘤增長、傷口愈合以及發

13、育生物學中遇到的例子.這里我們將研究月中瘤模型并描述與球形月中瘤對稱破裂分歧及其穩定性相關的一類新的自由邊界問題.考慮在時刻t所占區域為C(t)的一個月中瘤,并假設G(t)內所有的細胞都是一樣的月中瘤細胞并且是均勻分布的.但是由于增生的原因,只要有足夠的濃度為仃的養分供給區域C(t)就會擴張.假設濃度.滿足下面的擴散方程5仃+.=0在G(t)內,在(t)上.=1,又假設增生率S線性地依賴于仃：S-(一%)(.八'0,0:二%：1)；粗略地講,如果仃%,那么月中瘤增大,如果.%,那么月中瘤縮小.由質量守恒divV=S,其中V是月中瘤內細胞的速度.假設Darcy定律V=-Vp成立,其中p是

14、內壓力,就得到-Ap=k(a-%)在G(t)內.我們引進邊界條件0=K在EC(t)上(M=平均曲率),這代表了在邊界上細胞之間的吸附力,還有連續性條件Vn=vn=p在5c上,cn其中Vn是自由邊界在外法線方向n的速度.眾所周知對每個都存在一個半徑R只依賴于%的人族定常徑向對稱解：1%2(RcothR-1)=-,R3/、Rsinhr二(r)二,sinhRrp(r)=C-：(r)%r2,6一,1其中C=一十N-%R.當%從1變到0時半徑R從0變到8.該定常問題自然成R6為分歧分析中所考慮的問題,其中N是分歧參數.在15,6和7中證實了,對于給定的R,存在一族源自N=L(R)對稱破裂的解的分支,其中

15、0:二2:二L：二n：L,2、-n-4,1O(；),r=R；工,0O(2),其中Yn,0(e)是階數為(n,0)的球調和函數.而且由7,8知道假設N<5(R)那么該球調和解(當tTS時)是漸近穩定的,口a匕(R)那么該球調和解(當tTg時)是線性穩定的.這里假設R>R那么匕(R)=%(R),假設R<R那么匕(R)m22(R),其中R=0.62207K是一個超越方程的解.在RaR的情形,第一個分歧點匕是超臨界的,它的一個分支是線性穩定的而另一個分支是不穩定的13.這樣的分歧結果被推廣到Darcy定律由Stokes方程替代的情形(11,12);這就對例如在乳腺或大腦中的液體狀組織

16、中開展的月中瘤建立了模型.但是這時第一個分歧分支具有一個帶許多指狀的邊界：一._2r=RJYn-(R),0).O(；),其中n"(R)Tg假設Rtg.其生物學解釋為：當在類似液體狀組織中的球形月中瘤變得不穩定時,它就會開展出許多指狀物；因此就會引起一種高風險的轉移.在文獻3中對具有幾種類型細胞(增生、靜態、壞死)的月中瘤模型從數學上進行了分析,但是球形定常解的存在性及其分歧以及穩定性問題大多數仍然是迄今沒有解決的問題.組織移植手術顯微重建外科Reconstructivesurgery,重建外科的目的和美容外科不同.重建外科是在異常的身體結構上做手術這種異常可因先天性缺損,發育的異常,

17、創傷,感染或疾病等引起,其主要目的是恢復功能譯注是用來把病人身上的一大塊組織從一處移植到另一處以恢復由于創傷、月中瘤或先天性畸形所造成身體畸形的一種臨床手術.該領域的趨勢是利用能夠減少與采集組織相關的各種問題但卻能夠增加對可能不宜愈合的被移植組織的血液供給的可能性的壓力影響的血管來移植組織.目前是根據來自單個血管的血液供給來設計外科皮瓣Flap,皮瓣也稱帶蒂移植皮膚.現代觀點認為,皮瓣是由具有血液供給的皮膚和皮下脂肪組織構成的組織塊,可以從身體的一處向另一處轉移(移植).一譯注的.但是沒有一種客觀的方法來幫助外科醫生決定在給定穿孔血管直徑的情況下可以移植多大的皮瓣.如果外科皮瓣太大,它的某些局

18、部可能會缺血從而壞死,于是需要做另一次手術.圖4來自16.組織皮瓣的示意圖.帶色的頂層由真皮、表皮和皮下神經叢組成.底部表示脂肪組織.穿孔動脈和靜脈位于皮瓣的底部為了確定如圖4所示在帶有一個穿孔血管的長方形皮瓣中氧氣的輸送,Matzavinos等人研制了一個數學模型.該模型的根底是多相方法,它假設皮瓣是由組織細胞、動脈血液細胞和靜脈血液細胞組成,它們各占的體積百分比分別為又,自,aa.相應地,該模型包括氧氣濃度的三個輸運/擴散方程以及動脈血流和靜脈血流的兩個守恒律.對該模型的模擬說明在4小時后移植存活并將開展為壞死.圖5展示的是對從0.2cm到1.2cm的不同動脈直徑的皮瓣尺寸為4cmM2.5

19、cmNcm的一個例子.每個垂直段表示皮瓣中氧氣水平的范圍；當該水平低于0.15即健康組織中氧氣水平的15%,皮瓣將開展為壞死.組織氧氣水平直徑圖5來自16.從0.2cm到1.2cm的不同動脈直徑的尺寸為4cmx2.5cmx1cm的皮瓣中的氧氣濃度的范圍.為把該模型開展為外科醫生可利用的預測工具,需要對動物模型做實驗以更小心地確定微分方程中的參數,更重要的是模型如何處理組織中血管的異質性問題.軸突中神經絲輸運中的反響-擴散-雙曲型方程組大多數軸突蛋白是在神經細胞體中合成的并經由各種軸突輸運機制沿軸突運輸由Craciun等人研制的一個數學模型4能確定在體內和體外實驗中所觀察到的所運輸的蛋白質群體的

20、輪廓和速度.該模型是由下面一組雙曲型方程描述的,n；(：:tVi；:x)PiCkijPj,0二x：二二,t0,1<i<n,j1n其中kij之0假設i.j,£kij=0而0<s=1.這里Pi(x,t)是n個物態中一個物態的貨i4運密度(沿軌道向前移動,向后移動、靜止、出軌等)而乂是到細胞體的距離.x-vtPm(x,t)='mQm(一,t),其中總是由在X=0處的邊界條件確定而V是速度Vi的加權平均(Vi可以是正的或負的),9中證實了Qm(s,t)TQ(s,t)當30這里Q(s,t)是以下拋物型方程初值問題的有界解(Ft-二匕2)Q(s,t)=0,-二：s；二,

21、t01Q(s,0)=9(s)右-二：:：s：二0右0:二s：二二;依賴于R的初始條件和.2的q0(s)是的函數.受啟發于Reed等人的形式計算17的這個結果說明貨運就像近似的波那樣移動：波的速度是固定的,但是它的輪廓線在減小.上面的結果已經被推廣到貨運移動在多個軌道上進行的情形10.肺對感染的響應肺環境是專門從事重新組織和消滅并不造成過度炎癥的大多數入侵者.但是,當為了有效地消除病原體所需要的迅速、強有力的炎癥反響時這種得到高度治理的炎癥策略對于宿主來說可能是不利的.例如,在感染結核分枝捍菌(Mtb)8的早期階段就是這種情況.在肺中的先天免疫系統中起重大作用的肺泡巨噬細胞完全靠它們自己是不能戰

22、勝這種細菌的.在免疫系統中另一族細胞制突狀細胞中勺幫助下,樹突狀細胞和淋巴結交流需要激發一種更加炎性的巨噬細胞類,稱為經典激活巨噬細胞(classicallyactivatedmacrophages(CAMs),并把它們移動到肺中去.在CAMs成為肺中占主導優勢的巨噬細胞前大約要花兩個月的時間；即CAM細胞的數目超過肺泡巨噬細胞的數目所需要的時間；我們把這段時間稱為切換時間.考慮到全世界5-Mycobacteriumtuberculosis(Mtb)結核分枝捍菌或結核捍菌是一類導致肺結核病的致病細菌.由RobertKoch(HeinrichHermannRobertKoch,海因里希赫爾曼羅伯

23、特科赫,1843,12,111910,5,27,德國醫生和微生物學家),他于1882年在柏林宣告結核捍菌是結核病的病原體,也由于他發現了炭疽桿菌、結核捍菌和霍亂弧菌而知名,他并開展出了一套用以判斷疾病病原體的依據一科赫法那么,于1905年獲諾貝爾生理學和醫學獎.一譯注10%的人口會逐漸出現肺結核的臨床病癥,研究怎樣縮短這種切換時間就顯得十分重要了.Da冷在5中研制了一個數學模型來處理這個問題.根據生物醫學的文獻,研制了如圖6所示的各種細胞類型、細胞因子和細菌之間的相互作用的圖解.在這個圖解的根底上,建立了一組常微分方程,其參數取自文獻或利用敏感性分析估計得到.該模型的模擬預測切換時間為50天,

24、而自感染到恢復后肺中的剩余細菌量為每立方厘米104個細菌；這些數據和生物醫學文獻是一致的.該模型用來確定諸如干擾素那樣的縮短切換時間的治療藥物的效果.其結果是在感染早期幾周里減少最大細菌量并在宿主康復后減少剩余細菌量.細胞裂解celllysis間歇組織肺/空氣空間NODE外表活性蛋白關鍵細胞Surfactantproteins淋巴結遷移自血液流的單核細胞中的巨噬細胞Macrophagesimmigratingfrombloodstreammonocytes,Produrtua.增殖生產上調根據具體情況獨立或不獨立下調/抑制根據具體情況分化或去除死亡正常的周轉時間/半衰期圖6來自5.各種細胞類型

25、和細胞因子之間的相互作用的圖解在肺泡巨噬細胞A內外都發現有細菌.對肺中巨噬細胞的免疫變阻器的建用K并不限于對肺結核感染的響應.確實,降低切換時間的同樣想法可用于其他的空氣傳播感染.但是,對某些感染來說想要到達的目的是減緩高度炎癥免疫響應的激發.例如,在諸如炭疽病那樣的感染中,立即的有毒免疫響應壓倒了宿主并可能造成膿毒性休克.細胞分化T細胞是一類血細胞,它是免疫系統的關鍵組成局部.T細胞分化成具有不同功能的TH1或TH2細胞.要分化為哪種類型的細胞取決于細胞內轉錄因子T-bet(Xi)和GATA-3(x2)的濃度.如果4高(低)而x2低(高)那么T細胞分化成TH1(TH2).Yates等人在20

26、中(也見1)研制了一個數學模型.根據該模型,x根據以下動力系統dx；5=fi(x1,x2,S(t)(i=1,2)dt來演化,其中S(t)是形為Ci(t)+JJx*(x1,x2,t)dxdx2S(t)=,!:(x1,x2,t)dxdx2的信號,Ci(t)是外部信號(例如,一種感染)而十(x,x2,t)是時刻t濃度為(x,x2)的細胞的密度.函數4滿足守恒律W+/(fi巾)=g弧-ti-1-1xi其中g是增長率,而上面動力系統中的片具有以下特定形式fi(X1,X2,§(t)=-%i+%nx二nnii-XPi+S11+Xj/尸其中(i,j)=(1,2)以及(i,j)=(2,1).Fried

27、man等人在14中證實了當tT°o時依賴于動力系統中的不同參數,函數*(x1,x2,t)趨于1-峰Dirac測度、2-峰Dirac測度或4-峰Dirac測度.啟發這個證實的思想是當時間增加時利用一個包圍動力系統軌道的嵌套自適應區域序列,然后證明該嵌套自適應區域序列收斂到一個、兩個或四個點.每個峰在(x1,x2)-平面上的位置決定了它是否是TH1或TH2細胞.原那么上,同樣的想法可應用于其他具有非局部系數的動力系統.結束語絕等.我們不可能在一個只由從歷史上看,科學和技術始終是產生新的數學理論的一種推動力.物理科學和數學科學之間的偉大同盟是普遍為人們所認同的：兩個專業互相支持共同興旺.著

28、名教育家約翰杜威JohnDewey(約翰杜威,1859,10,201952,6,1)美國哲學家、心理學家、教育家.和CharlesSandersPeirce(查爾斯桑德斯皮爾士,1839,9,101914,4,19,美國哲學家、邏輯學家、數學家和科學家)、WilliamJames(威廉詹姆士,1842,1,111910,8,26,美國哲學家與心理學家)一起在他1901年的書?兒童和社會?“似乎應該是TheSchoolandSociety:BeingThreeLecturesbyJohnDewey,SupplementedbyaStatementoftheUniversityElementary

29、School(學校和社會：約翰杜威給的三次講演,并由大學附設的小學的陳述作為補充)(Chicago:UniversityofChicagoPress,1899(芝加哥：芝加哥大學出版中寫道,“我們并沒有一系列被認為是美國實用主義哲學的重要代表人物譯注分層的地球,其中一個是數學地球,另一個是物理地球,自己的同類組成的地球中生活很久.我們生活在一個各方都被捆綁在一起的；所有的研究都是從這一個偉大的共同世界的種種關系中生長出來的.約翰杜威在1901年所說的話在當今,特別是在數學生物學中甚至更為正確.本文中的幾個例子說明了這一點.但是遠遠超過這些例子,在諸如計算神經科學、群體動力學、生態學、疾病的傳播

30、以及系統發育等大量的生物學領域的進展是由數學推動的.也有一系列諸如反響擴散方程、模式識別、隨機微分方程、偏微分方程的數值方法以及聯系離散和連續模型的雜交方法等方面的數學研究是由生物學的應用的推動而開展起來的.2021年秋季在數學生物學研究所舉辦的兩次研討會以及2021年秋季在數學生物學研究所舉辦的兩次研討會提供了在數學研究和生物學研究交接面方面的許多研究成果：“血栓形成中的多尺度問題,“生化反響網絡,“血流的計算建模以及“醫學數據的拓撲學和成像只是幾個在這些研討會上提出的研究成果報告的題目.縱觀數學生物學現在的開展趨勢,我相信未來的十年將非常清楚地說明：生物學未來的前沿是數學,同時數學未來的前

31、沿是生物學.參考文獻1B.D.AgudaandA.Friedman,ModelsofCellularRegulation,OxfordUniversityPress,2021.2X.Chen,S.Cui,andA.Friedman,Ahyperbolicfreeboundaryproblemmodelingtumorgrowth:Asymptoticbehavior,Trans.AMS357(2005),4771W804.3X.ChenandA.Friedman,Afreeboundaryproblemforanelliptic-hyperbolicsystem:Anapplicationto

32、tumorgrowth,SIAMJ.Math.Anal.35(2003),974986.4G.Craciun,A.Brown,andA.Friedman,Adynamicalsystemmodelofneurofilamenttransportinaxons,J.Theor.Biology237(2005),316T22.5J.Day,A.Friedman,andL.S.Schlesinger,Modelingtheimmuneresponserheostatofmacrophagesinthelunginresponsetoinfection,PNAS106(2021),1124611251

33、.6M.FontelusandA.Friedman,Symmetry-breakingbifurcationsoffreeboundaryproblemsinthreedimensions,AsymptoticAnalysis35(2003),187206.7A.FriedmanandB.Hu,Bifurcationfromstabilitytoinstabilityforafreeboundaryproblemarisinginatumormodel,ArchiveRat.Mech.andAnal.180(2006),293W30.8,Asymptoticstabilityforafreeb

34、oundaryproblemarisingintumormodel,J.Diff.Eqs.227(2006),598£39.9,Uniformconvergenceforapproximatetravelingwavesinreaction-hyperbolicsystems,IndianaUniv.Math.J.56(2007),21332158.10,Uniformconvergenceforapproximatetravelingwavesinlinearreaction-diffusion-hyperbolicsystems,Arch.Rat.Mech.Anal.186(20

35、07),251274.11,BifurcationforafreeboundaryproblemmodelingtumorgrowthbyStokesequation,SIAMJ.Math.Anal.39(2007),174194.12,BifurcationfromstabilitytoinstabilityforafreeboundaryproblemmodelingtumorgrowthbyStokesequation,J.Math.Anal.Appl.327(2007),643464.13,StabilityandinstabilityofLiapunov-SchmidtandHopfbifurcationforafreeboundaryproblemarisinginatumormodel,Trans.AMS360(2021),5291毛342.14A.Friedman,C.Y.Ka