1、第四章房室模型第四章房室模型藥物動力學研究的主要目標就是揭示藥物在體內的動態變化規律性。藥物在體內經歷吸收（absorption）、分布（distribution）、代謝（metabolism）和排泄（excretion）過程的處置（如圖4-1所示），自始至終都處于動態變化之中，且藥物的體內處置過程較為復雜，受到體內外諸多因素的影響。藥物的體內處置過程藥物的體內處置過程為了揭示藥物在體內的動態變化規律性，常常要借助數學的方法來闡明體內藥量隨時間而變化的規律性，根據體內藥量和時間的數據，建立一定的數學模型數學模型，求得相應的藥動學參數藥動學參數，通過這些參數來描述藥物體內過程的動態變化規律性動態

2、變化規律性。掌握了這一規律性一方面可以幫助我們了解藥物作用的規律性，闡明藥物的作用和毒性產生的物質基礎，進而指導臨床制定合理的給藥方案，提高用藥的安全性和合理性；另一方面對新藥的開發研究和評價也有一定的指導意義。第一節 房室模型及其基本原理一. 房室模型(compartment model)及其動力學特征1房室模型的基本概念為了定量地描述藥物體內過程的動態變化規律性，常常要借助數學的原理和方法來系統地闡明體內藥量隨時間而變化的規律性。房室模型理論從速度論的角度出發，建立一個數學模型來模擬機體，它將整個機體視為一個系統，并將該系統按動力學特性劃分為若干個房室（compartment），把機體看成

3、是由若干個房室組成的一個完整的系統，稱之為房室模型（compartment model）。圖圖4-2房室模型房室模型圖4-3 一房室和二房室模型示意圖一房室模型是指藥物在體內迅速達到動態平衡，即藥物在全身各組織部位的轉運速率是相同或相似的，此時把整個機體視為一個房室，稱之為一房室模型。二房室模型則是將機體分為兩個房室，即中央室（central compartment）和外周室（peripheral compartment）。2房室模型的動力學特征在藥物動力學里把N級速率過程簡稱為N級動力學，k為N級速率常數。在房室模型的理論中假設藥物在各房室間的轉運速率以及藥物從房室中消除的速率均符合一級反應

4、動力學，因此其動力學過程屬于線性動力學，故房室模型又稱線性房室模型，只適合于描述屬于線性動力學藥物的體內過程。圖圖 4-4靜注給藥后的血藥濃度靜注給藥后的血藥濃度-時間曲線時間曲線(A) 一室模型；（一室模型；（B）二室模型）二室模型按一房室模型和二房室模型處置的藥物靜注給藥后的血藥濃度-時間曲線如圖所示。按一房室模型處置的藥物靜注給藥后，其血藥濃度-時間曲線呈單指數函數的特征，即半對數血藥濃度-時間曲線呈直線關系；按二房室模型處置的藥物靜注給藥后，其血藥濃度-時間曲線呈現出雙指數函數的特征，即半對數血藥濃度-時間曲線呈 雙指數曲線，這是我們判別一室模型和二室模型的重要的動力學特征。二. 拉普

5、拉氏變換（Laplace transform）在藥物動力學的研究中，速度過程多數是一級過程，即線性在藥物動力學的研究中，速度過程多數是一級過程，即線性過程，數學模型給出過程，數學模型給出線性微分方程線性微分方程，通常用拉普拉氏變換法，通常用拉普拉氏變換法求解，拉普拉氏變換把上述線性微分方程化為象函數的求解，拉普拉氏變換把上述線性微分方程化為象函數的代數代數方程方程，再求出象函數，再求出象函數F(s)，然后經逆變換求得原微分方程的，然后經逆變換求得原微分方程的解。其過程如下：解。其過程如下：其定義為：將原函數乘以其定義為：將原函數乘以e-st（s為拉氏算子）然后從為拉氏算子）然后從0積分積分即得

6、象函數，象函數再經拉氏逆變換求得原微分方程的解。即得象函數，象函數再經拉氏逆變換求得原微分方程的解。1常系數A的拉氏變換2指數函數e-st的拉氏變換3導數函數df(t)/dt的拉氏變換4和的拉氏變換三. 房室模型的判別和選擇在進行藥動學分析時應首先確定所研究的藥物屬于幾室模型，一般可先用半對數圖進行初步判斷，但尚需計算機擬合后加以進一步的判斷。在用計算機進行藥動學分析時常用的判別標準有三個一是殘差平方和（Re）:其中其中Ci為實測濃度為實測濃度, 為擬合濃度為擬合濃度二是擬合度r2其三是AIC（Akaikes Information Criterion）值：AIC=NlnRe+2P式中N為實驗

7、數據的個數，P是所選模型參數的個數，Re為加權殘差平方和，P和Re按下式計算四. 藥動學參數的生理及臨床意義藥動學參數(pharmacokinetic parameter)是反映藥物在體內動態變化規律性的一些常數，如吸收、轉運和消除速率常數、表觀分布容積、消除半衰期等，通過這些參數來反映藥物在體內經時過程的動力學特點及動態變化規律性。1藥峰時間(tmax)和藥峰濃度(Cmax)藥物經血管外給藥吸收后出現的血藥濃度最大值稱為藥峰濃度，達到藥峰濃度所需的時間為藥峰時間。圖圖4-5 血管外給藥的血藥濃度血管外給藥的血藥濃度-時間曲線時間曲線圖圖4-6 制劑制劑A、B和和C后的藥后的藥-時曲線。時曲線

8、。2表觀分布容積(apparent volume of distribution, Vd)表觀分布容積是指藥物在體內達到動態平衡時，體內藥量與血藥濃度相互關系的一個比例常數，其本身不代表真實的容積，因此無直接的生理學意義，主要反映藥物在體內分布廣窄的程度，其單位為L或L/kg。對于單室模型的藥物而言分布容積與體內藥量X和血藥濃度C之間存在下列關系：藥物的分布容積的大小取決于其脂溶性、膜通透性、組織分配系藥物的分布容積的大小取決于其脂溶性、膜通透性、組織分配系數及藥物與血漿蛋白等生物物質的結合率等因素。如藥物的血漿數及藥物與血漿蛋白等生物物質的結合率等因素。如藥物的血漿蛋白結合率高，則其組織分布

9、較少，血藥濃度高。蛋白結合率高，則其組織分布較少，血藥濃度高。我們可以根據體液的分布情況，由藥物的分布容積可以粗略地推測其在體內的大致分布情況如一個藥物的Vd為35升左右，那么這個藥物可能主要分布于血液并與血漿蛋白大量結合，如雙香豆素、苯妥英鈉和保泰松等；如一個藥物的Vd為1020升左右，則說明這個藥物主要分布于血漿和細胞外液，這類藥物往往不易通過細胞膜，因此無法進入細胞內液，如溴化物和碘化物等；如一個藥物的分布容積為40升，則這個藥物可以分布于血漿和細胞內、外液，表明其在體內的分布較廣，如安替比林；有些藥物的Vd非常大，可以達到100升以上，這一體積已遠遠地超過了體液的總容積，這類藥物在體內

10、往往有特異性的組織分布，如硫噴妥鈉具有較高的脂溶性，可以大量地分布于脂肪組織，而I131可以大量地濃集于甲狀腺，因而其分布容積也很大。由此可見我們可以通過分布容積來了解藥物在體內的分布情況。3消除速率常數(elimination rate constant, k)和消除半衰期（half life time, t1/2） K是藥物從體內消除的一個速率常數，而消除半衰期是指血藥濃度下降一半所需的時間，兩者都是反映藥物從體內消除速度的常數，且存在倒數的關系，由于后者比前者更為直觀，故臨床上多用t1/2來反映藥物消除的快慢,它是臨床制定給藥方案的主要依據之一。按一級消除的藥物的半衰期和消除速率常數之間

11、的關系可用下式表示：4血藥濃度曲線下面積（area under the curve, AUC） AUC表示血藥濃度-時間曲線下面積，它是評價藥物吸收程度的一個重要指標，常被用于評價藥物的吸收程度。AUC可用梯形面積法按下式進行估算：5生物利用度（bioavailability，F） 生物利用度是指藥物經血管外給藥后，藥物被吸收進入血液循環的速度和程度的一種量度，它是評價藥物吸收程度的重要指標。生物利用度可以分為絕對生物利用度和相對生物利用度，前者主要用于比較兩種給藥途徑的吸收差異，而后者主要用于比較兩種制劑的吸收差異，可分別用下式表示：式中式中AUCiv和和AUCext分別為靜注給藥和血管外給

12、藥后的血藥分別為靜注給藥和血管外給藥后的血藥曲線下面積，曲線下面積， Div和和Dext分別為靜注和血管外給藥后的劑量。分別為靜注和血管外給藥后的劑量。式中式中AUCT和和AUCR 分別為服用受試制劑和參比制劑的血藥曲分別為服用受試制劑和參比制劑的血藥曲線下面積，線下面積， DT 和和DR分別為受試制劑和參比制劑的劑量。分別為受試制劑和參比制劑的劑量。6.清除率(clearance，Cl) 是指在單位時間內，從體內消除的藥物的表觀分布容積數，其單位為L/h或L/h/kg，表示從血中清除藥物的速率或效率，它是反映藥物從體內消除的另一個重要的參數。清除率Cl與消除速率常數k和分布容積之間的關系可用

13、下式表示：第二節 一房室模型一房室模型是一種最簡單的房室模型，它把整個機體視為一個房室，藥物進入體內后迅速分布于體液和全身各組織，并在體內各組織之間迅速達到動態平衡，藥物在各組織之間的轉運速率相同，但達到動態平衡后各組織部位的藥量不一定相等，藥物從體內按一級過程消除。靜注給藥后血藥濃度-時間曲線呈現出典型的單指數函數的特征，即血藥濃度的半對數與時間呈直線關系。這是一房室模型的重要的動力學特征。一房室模型靜注給藥模型示意圖一. 單劑量給藥動力學（一）. 靜注給藥動力學1模型的建立及其動力學特征一房室模型靜注給血藥濃度-時間曲線拉氏變換逆拉氏變換X=VC2藥動學參數的估算表觀分布容積消除半衰期清除

14、率(二). 靜脈滴注給藥的動力學拉氏變換逆拉氏變換X=VC藥物以恒定速度靜脈滴注給藥后，達穩態前任一時間的血藥農度均小于Css,因此任一時間點的C值可用Css的某一分數來表示，即達坪分數，以fss表示，則： t =nt一房室模型靜脈滴注給藥血藥濃度-時間曲線 (1)血藥濃度隨時間遞增，當t時，e-kt0，血藥濃度達到穩態，穩態血藥濃度Css可按下式估算。 動力學特性動力學特性(2) 穩態水平高低取決于滴注速率，Css與k0正比關系。 (3) 達到穩態水平所需要的時間取決于藥物的消除半衰期，而與滴注速率無關，當t=3.32t1/2時，C=0.9Css，當t=6.64t1/2時，C=0.99Css

15、，即經3.32t1/2即可達到坪水平的90%；經6.64t1/2即可達到坪水平的99%。 （4）期望穩態水平確定后，滴注速率即可確定 （三）靜脈注射加靜脈滴注給藥的動力學由前式可知CssV=k/k0，故負荷劑量可按下式計算（四）. 血管外途徑給藥動力學1模型的建立及其動力學特征一房室模型血管外給藥后的血藥濃度-時間曲線 血管外給藥的動力學特性： （1）血藥濃度-時間曲線為一條雙指數曲線，這條雙指數曲線可以看成是由兩條具有相同截距的直線相減而成C=Ie-kt-Ie-kat，其中 （2）在這條雙指數曲線中因為kak，當t充分大時e-kat先趨于零，即e-kat0。 （3）.血藥濃度-時間曲線可分為

16、三相即：吸收分布相、平衡相和消除相。 2. 血管外給藥的藥動學參數估算 (1) 消除速率常數 根據前述的血管外給藥的動力學特性，其藥物動力學參數可采用殘數法（method of residual）估算，當t充分大時e-kat先趨于零即：e-kat0，故當t充分大時：(2) 吸收速率常數 上述方程經線性回歸即可從其斜率求得吸收速率常數ka和I2。 （3）分布容積 （4）滯后時間（lag time）t0從理論上講I1=I2，但實際上常常出現I1I2的現象，這是因為藥物吸收前有一釋放過程，然后才能被吸收，存在一個滯后時間，造成I位移，使I1I2，使I1和I2在t0處相交。因為I1e-kt和I2e-k

17、at在t0處相交，故 （5）藥峰時間（tmax）和藥峰濃度（Cmax） 1）藥峰時間 2）藥峰濃度 二. 多劑量給藥動力學臨床上有些藥物如鎮痛藥、催眠藥及止吐藥等只需應用單劑量后即可獲得期望的療效，一般不必再次給藥來維持其療效時，這類藥物常采用單劑量給藥。但在臨床實踐中，許多疾病的藥物治療必須經重復多次給藥方能達到預期的療效。這類藥物需按照一定的劑量、一定的給藥間隔，經多次重復給藥后才能使血藥濃度保持在一定的有效濃度范圍內，從而達到預期療效。1. 靜注多劑量給藥動力學 體內的最大藥量為(X1)max，經時間（給藥間隔時間），給予第二次靜注前的瞬間體內藥量即為第一次給藥的最小藥量(X1)min,

18、 它們可用下列方程表示： 經時間間隔，給予第二次相同劑量的藥物后體內的最大和最小藥量分別為 經時間間隔，給予第三次相同的劑量后體內的最大和最小藥量為 依次類推，至第n次，體內的最大和最小藥量分別為 （1）多劑量函數 （2）穩態時最大血藥濃度(Cmax)ss和最小血藥濃度(Cmin)ss（3）穩態時的平均血藥濃度（4）穩態水平分數（5）負荷劑量 對于一些半衰期較長的藥物而言要達到穩態濃度需經過較長的時間，而臨床上一些急重病人必須得到及時的治療，為使藥物迅速達到穩態濃度，常采用負荷劑量(loading dose)法，即首先給予負荷劑量，然后再給予維持劑量，這樣血藥濃度就能始終維持在穩態水平。凡首次

19、劑量即可使血藥濃度達到穩態的劑量稱之負荷劑量，可用下式估算之： （6）積累系數R 經重復多次給藥后，藥物在體內有蓄積的現象，其積累程度用積累系數R表示，定義為穩態平均血藥濃度與第一次給藥的平均血藥濃度之比： 2. 血管外途徑多劑量給藥動力學 具有一級吸收單室模型特征藥物，其重復多次給藥后的血藥濃度-時間方程，可在單劑量給藥后的血藥濃度-時間方程式中，將每一個指數項乘以多劑量函數r，即可得到復多次給藥的血藥濃度-時間方程： 血管外重復多次給藥后的藥時曲線（1）穩態時的血藥濃度當n，血藥濃度即可達到穩態，此時血藥濃度與時間關系可用下列關系式表示： （2）穩態達峰時間(tmax)ss （3）穩態時最

20、大血藥濃度(Cmax)ss和最小血藥濃度(Cmin)ss第三節 多室模型按二房室模型處置的藥物靜注給藥后，其半對數血藥濃度-時間曲線呈現出雙指數函數的特征。這是我們判別二房室模型的重要的動力學特征。靜注給藥后中央室血藥濃度-時間曲線前段血濃-時間曲線迅速衰減，表示藥物迅速由中央室向外周室分布，后段血藥濃度-時間曲線以單指數形式衰減。外周室血濃-時間曲線前段藥物從中央室轉運至外周室，外周室藥物濃度逐漸遞升直至達到動態平衡，后段與中央室一樣呈單指數衰減。一. 單劑量給藥動力學（一）. 靜注給藥動力學1模型的建立及其動力學特征二房室模型靜注給血藥濃度-時間曲線 按二房室模型處置的藥物靜注給藥后動力學

21、特征： （1）血藥濃度-時間曲線為一條雙指數函數曲線，該曲線由兩條直線疊加而成，通常。 （2）logC-t曲線可以被分解成兩條直線，其截距分別為logA和logB,斜率分別為-/2.303和 -/2.303。 （3）由于，當t充分大時e-t先趨于零 2藥動學參數估算根據前述的二房室模型靜脈注射給藥的動力學特性，其藥物動力學參數可采用殘數法（method of residual）估算，當t充分大時e-t先趨于零。（1）消除相速率常數 當t充分大時e-t先趨于零，4-123式變為 C1=Be-t 兩邊取對數得 由上式的斜率可以求得消除相速率常數和B，消除相半衰期t1/2可按下式計算： t1/2=0.693/(2)分布相速率常數 用4-124式減去4-126式得到剩余濃度Cr Cr=Ae-t （4-128） 兩邊取對數得 由上式的斜率可以求得分布相速率常數和A，分布相半衰期t1/2可按下式計算：