1、實(shí)踐報(bào)告為期十天的實(shí)習(xí)活動(dòng)轉(zhuǎn)眼間就結(jié)束了，但實(shí)習(xí)給我們帶來的寶貴經(jīng)歷與巨大財(cái)富卻值得我們永遠(yuǎn)珍惜。它使我們走出課堂，走出校園，走向社會(huì)，走上了學(xué)習(xí)與工作相結(jié)合的道路，到社會(huì)的大課堂上去見識(shí)世面、施展才華、增長才干、磨練意志，在實(shí)踐中檢驗(yàn)與提高自己。1、 實(shí)習(xí)公司簡介為我們提供實(shí)習(xí)崗位的蚌埠中實(shí)化學(xué)技術(shù)有限公司，他是由蚌埠投資集團(tuán)聯(lián)合海內(nèi)外化學(xué)合成領(lǐng)域資深人士共同出資成立。中實(shí)化學(xué)位于蚌埠市大慶路禹會(huì)區(qū)國際服務(wù)外包示范基地內(nèi)，占地55畝，是一個(gè)集自主研發(fā)、生產(chǎn)、營銷于一體的公司，主要從事醫(yī)藥、電子材料、農(nóng)藥及其中間體技術(shù)外包服務(wù)（CRO）和生產(chǎn)外包服務(wù)（CMO）。公司以國際化的管理模式和經(jīng)營理念

2、，整合優(yōu)秀的研發(fā)人力資源和本土的化學(xué)化工資源，以創(chuàng)新為核心競(jìng)爭力，主要為國際創(chuàng)新型公司提供各類新型化學(xué)物質(zhì)的工藝研發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)。我們的產(chǎn)品被廣泛應(yīng)用于創(chuàng)新醫(yī)藥，液晶顯示材料，環(huán)保型農(nóng)藥等終端領(lǐng)域。中實(shí)化學(xué)的實(shí)力還體現(xiàn)在擁有大量具有國際先進(jìn)水平的獨(dú)特合成技術(shù)的專有研發(fā)和使用權(quán)，如新型氟化、不對(duì)稱催化、高效有機(jī)金屬催化等相關(guān)技術(shù)，這對(duì)新化合物的開發(fā)有著舉足輕重的作用。中實(shí)化學(xué)的生產(chǎn)平臺(tái)可進(jìn)行多種標(biāo)準(zhǔn)化的和獨(dú)一無二的化學(xué)轉(zhuǎn)化操作，并堅(jiān)持科技創(chuàng)新的傳統(tǒng)，不斷研發(fā)新技術(shù)，為客戶創(chuàng)造可持續(xù)增長的價(jià)值。取勢(shì)中國成長動(dòng)力，匯聚我們成長力量。我們將充分加強(qiáng)創(chuàng)新研發(fā)能力，建立良好的市場(chǎng)聲譽(yù)，發(fā)揮國際性的經(jīng)營理念和

3、綜合平臺(tái)的優(yōu)勢(shì)，不斷開拓醫(yī)藥，農(nóng)藥，材料化學(xué)品市場(chǎng)業(yè)務(wù)，將中實(shí)化學(xué)打造成立足中國、服務(wù)全球的獨(dú)樹一幟的優(yōu)秀化學(xué)公司。二、藥物合成為了配合本專業(yè)的實(shí)踐教學(xué)應(yīng)實(shí)現(xiàn)的內(nèi)容與目標(biāo)，中實(shí)化學(xué)技術(shù)有限公司將我們安排在藥物中間體和原料藥的工藝研發(fā)部門，而藥物中間體和原料藥的制備生產(chǎn)也是中實(shí)化學(xué)今后產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)優(yōu)化升級(jí)與產(chǎn)品轉(zhuǎn)型的方向之一。我們?cè)谘邪l(fā)部主任趙總的安排下，參加了2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯的合成。2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯是一種醫(yī)藥中間體，主要作用是用來合成ketorolac。此藥品為吡咯酸的衍生物，屬非甾體抗炎藥，抑制PG合成，具有鎮(zhèn)痛、抗炎，解熱作用及抑制血小板聚集作用。鎮(zhèn)痛作用近似阿司匹林，

4、肌注后鎮(zhèn)痛作用近似中等量嗎啡。口服吸收完全，給藥后 24小時(shí)可達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃度，口服或肌注后鎮(zhèn)痛作用持續(xù) 68小時(shí)。關(guān)節(jié)腔內(nèi)藥物濃度為血濃度50以上，少量可透過胎盤進(jìn)入乳汁。肝代謝產(chǎn)物羥基酮咯酸有抗炎、鎮(zhèn)痛作用，主要代謝途徑是與葡萄醛酸結(jié)合，也可形成p-氫氧化酮咯酸。酮咯酸主要用于快速緩解下列各種疼痛：手術(shù)后疼痛：腹部外科手術(shù)、婦科手術(shù)、矯形外科、泌尿外科手術(shù)、腫瘤外科手術(shù)等。急性肌骨疼痛和軟組織創(chuàng)傷疼痛，包括扭傷、勞損、骨折、錯(cuò)位等。牙痛：包括口腔外科手術(shù)后。產(chǎn)后疼痛。其他疼痛：如癌癥疼痛、坐骨神經(jīng)痛、風(fēng)濕疼痛和慢性疼痛，及作為膽絞痛和腎絞痛的輔助用藥。若與嗎啡或哌替啶合用，可減少二者用量。2,

5、3-二溴-5-苯甲酰吡咯作為合成藥品酮咯酸的中間體，為醫(yī)藥界做出了很大的貢獻(xiàn)。經(jīng)檢索，Herpel, Russell H.; Vedantham, Punitha; Flynn, Daniel L.; Hanson, Paul R.; Tetrahedron Letters; vol. 47; nb. 36; (2006); p. 6429 6432中公開了一篇關(guān)于N-苯甲酰嗎啡啉的制備方法，它是將嗎啡啉、三乙胺、二氯甲烷投入反應(yīng)瓶中，然后滴加苯甲酰氯，反應(yīng)完全后經(jīng)過后處理得到白色固體N-苯甲酰嗎啡啉。該方法中采用三乙胺中和反應(yīng)生成的鹽酸，三乙胺成本較高，采用二氯甲烷作為有機(jī)溶劑，由于二氯甲烷

6、的沸點(diǎn)低，難回收，進(jìn)一步增加了反應(yīng)成本，本方法制得產(chǎn)品的產(chǎn)率為97%。經(jīng)檢索，Patent; KALYPSYS, INC.; WO2008/67222; (2008); (A1) English中公開了一篇苯甲酰吡咯的的制備方法，它是先將乙基溴化鎂加入到盛有乙醚溶劑的反應(yīng)燒瓶中，隨后滴加吡咯，機(jī)械攪拌并升溫回流，待反應(yīng)體系降至室溫，滴加苯甲酰氯1.5小時(shí)后，繼續(xù)攪拌反應(yīng)24小時(shí)，加入氯化銨，用飽和食鹽水洗滌，再用硫酸鎂干燥，轉(zhuǎn)干溶劑，經(jīng)過呈析柱精制后得到的產(chǎn)品為淡黃色固體。該制備方法中用到的乙基溴化鎂價(jià)格比較高而且不易運(yùn)輸，最終得到的產(chǎn)品收率很低，僅達(dá)到36%。經(jīng)檢索， Patent; Syn

7、tex (U.S.A.) Inc.; US4347185; (1982); (A1) English中公布了2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯的制備方法，主要操作步驟是：先將苯甲酰吡咯和二氯甲烷加入反應(yīng)瓶中攪拌，待體系溫度降至0時(shí)滴加溴素，中控，原料反應(yīng)完全后轉(zhuǎn)干溶劑，用己烷重結(jié)晶得到最終產(chǎn)品，產(chǎn)率為76.5%。該方法的反應(yīng)溫度低，要進(jìn)行嚴(yán)格的控溫，而且用作有機(jī)溶劑的二氯甲烷沸點(diǎn)低、易揮發(fā)、難回收，對(duì)人體和環(huán)境的危害比較大。重結(jié)晶用的己烷危險(xiǎn)系數(shù)高，易爆炸，沸點(diǎn)低，不易回收。在公司員工的帶領(lǐng)下，我們改進(jìn)了實(shí)驗(yàn)路線，包括以下步驟：（1）嗎啡啉與苯甲酰氯在DCM和K2CO3水溶液的作用下發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，反

8、應(yīng)生成物經(jīng)水洗、萃取、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到白色固體N-苯甲酰嗎啡啉， 其中飽和碳酸鉀水溶液亦可用碳酸鈉水溶液、碳酸鈣水溶液中的一種。（2）將上述制得的白色固體N-苯甲酰嗎啡啉與三氯氧磷先發(fā)生傅克反應(yīng)，然后加入吡咯進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)生成物經(jīng)抽濾、萃取、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到黃色固體苯甲酰吡咯。（3）將上述制得的黃色固體苯甲酰吡咯與溴素發(fā)生取代反應(yīng)，反應(yīng)生成物經(jīng)旋干溶劑后得到淡紫色固體2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯。（4）將上述制得的淡紫色固體2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯經(jīng)升溫回流、脫色、抽濾、冷卻、抽濾得到白色固體2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯。所述步驟（1）中，反應(yīng)溫度為1040，優(yōu)選溫度為1030。所述步驟（1）中，

9、苯甲酰氯與嗎啡啉的摩爾比為1:（12）,優(yōu)選為1:（11.5）。所述步驟（2）中反應(yīng)的溫度控制在2050。所述步驟（2）中，N-苯甲酰嗎啡啉與三氯氧磷的摩爾比為1:2。所述步驟（2）中, N-苯甲酰嗎啡啉與吡咯的摩爾比為1:（0.81.5），優(yōu)選為1:（11.2）。所述步驟（3）中，反應(yīng)的溫度控制在-1030，優(yōu)選為510。所述步驟（3）中，苯甲酰吡咯與溴素的摩爾比為1:（22.5），優(yōu)選為1:（22.2）。所述步驟（4）中，升溫回流脫色是指加入甲苯和活性碳后升溫至甲苯沸點(diǎn)以上出現(xiàn)回流狀態(tài)。具體如下：一、第（1）步，將0.094mol碳酸鈉、10ml水和100ml二氯乙烷投入反應(yīng)瓶中， 加熱至

10、20時(shí)，加入0.1mol (1.0eq) 嗎啡啉，然后緩慢滴加苯甲酰氯0.1mol(1.0eq)，通過中控，原料反應(yīng)完全后，加水洗滌，用二氯乙烷萃取，合并有機(jī)層，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干溶劑，得到白色固體苯甲酰嗎啡啉0.995mol,含量為99.8%，產(chǎn)率為99.48%；第（2）步，在反應(yīng)瓶中投入上述制得的苯甲酰嗎啡啉0.1mol（1.0eq）和三氯氧磷0.2mol(2.0eq)發(fā)生傅克反應(yīng)，在50保溫反應(yīng)至苯甲酰嗎啡啉完全溶解，然后加入二氯乙烷250ml，降溫至20，滴加吡咯0.1mol（1.0eq)，滴加完畢后攪拌0.5小時(shí)，再升溫至50，保溫反應(yīng)，通過中控，原料反應(yīng)完全后，降至室溫，加入質(zhì)量百

11、分比濃度10%的碳酸氫鈉溶液抽濾、萃取、用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干溶劑得到黃色固體苯甲酰吡咯0.089molg,含量為85.6%；第（3）步，將上述制得的黃色固體苯甲酰吡咯0.024mol(1.0 eq)和二氯乙烷200ml加入反應(yīng)瓶中，降溫至5時(shí)，滴加溴素0.048mol (2.0 eq)，通過中控，原料反應(yīng)完全后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干溶劑，得到淡紫色固體2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯粗品；第（4）步，將上述淡紫色2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯粗品加入甲苯溶劑中，并加入活性炭，升溫至120回流，待粗品完全溶解后進(jìn)行抽濾除去活性炭，降至室溫后，溶劑中有白色晶體狀的固體析出，抽濾除去甲苯，得到0.018mol含量

12、為99.4%的白色固定2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯。二、第（1）步，將0.094mol碳酸鈉、10ml水和100ml二氯乙烷投入反應(yīng)瓶中，加熱至10時(shí)，加入0.12mol（1.2eq）嗎啡啉，然后緩慢滴加苯甲酰氯0.1mol(1.0eq)，通過中控，原料反應(yīng)完全后，加水洗滌，用二氯乙烷萃取，合并有機(jī)層，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干溶劑，得到白色固體苯甲酰嗎啡啉0.098mol,含量為98.3%，產(chǎn)率為99.34%；第（2）步，在反應(yīng)瓶中投入上述制得的苯甲酰嗎啡啉0.1mol（1.0eq）和三氯氧磷0.2mol(2.0eq)發(fā)生傅克反應(yīng)，在40保溫反應(yīng)至苯甲酰嗎啡啉完全溶解，然后加入二氯乙烷250ml，降

13、溫至20，滴加吡咯0.12mol(1.2eq)，滴加完畢后攪拌0.5小時(shí)，再升溫至40，保溫反應(yīng)，通過中控，原料反應(yīng)完全后，降至室溫，加入質(zhì)量百分比濃度10%的碳酸氫鈉溶液抽濾、萃取、用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干溶劑得到黃色固體苯甲酰吡咯0.076molg,產(chǎn)率為含量為78.5%；第（3）步，將上述制得的黃色固體苯甲酰吡咯0.024mol(1.0 eq)和二氯乙烷200ml加入反應(yīng)瓶中，降溫至10時(shí)，滴加溴素0.05mol(2.1eq)，通過中控，原料反應(yīng)完全后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干溶劑，得到淡紫色固體2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯粗品；第（4）步，將上述淡紫色2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯粗品加入甲苯溶劑中，并

14、加入活性炭，升溫至120回流，待粗品完全溶解后進(jìn)行抽濾除去活性炭，降至室溫后，溶劑中有白色晶體狀的固體析出，抽濾除去甲苯，得到0.016mol含量為98.6%的白色固定2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯。三、第（1）步，將0.094mol碳酸鈉、10ml水和100ml二氯乙烷投入反應(yīng)瓶中， 加熱至30時(shí)，加入0.15mol(1.5eq) 嗎啡啉，然后緩慢滴加苯甲酰氯0.1mol(1.0eq)，通過中控，原料反應(yīng)完全后，加水洗滌，用二氯乙烷萃取，合并有機(jī)層，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干溶劑，得到白色固體苯甲酰嗎啡啉0.0974mol,含量為98.9%，產(chǎn)率為99.21%；第（2）步，在反應(yīng)瓶中投入上述制得的苯甲

15、酰嗎啡啉0.1mol（1.0eq）和三氯氧磷0.2mol(2.0eq)發(fā)生傅克反應(yīng)，在30保溫反應(yīng)待苯甲酰嗎啡啉完全溶解，然后加入二氯乙烷250ml，降溫至20，滴加吡咯0.11mol(1.1eq)，滴加完畢后攪拌0.5小時(shí)，再升溫至30，保溫反應(yīng)，通過中控，原料反應(yīng)完全后，降至室溫，加入質(zhì)量百分比濃度10%的碳酸氫鈉溶液抽濾、萃取、用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干溶劑得到黃色固體苯甲酰吡咯0.076mol,含量為82%；第（3）步，將上述制得的黃色固體苯甲酰吡咯0.024mol(1.0 eq)和二氯乙烷200ml加入反應(yīng)瓶中，降溫至8時(shí)，滴加溴素0.053mol (2.2eq)，通過中控，原料反應(yīng)完全后，用

16、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干溶劑，得到淡紫色固體2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯粗品；第（4）步，將上述淡紫色2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯粗品加入甲苯溶劑中，并加入活性炭，升溫至120回流，待粗品完全溶解后進(jìn)行抽濾除去活性炭，降至室溫后，溶劑中有白色晶體狀的固體析出，抽濾除去甲苯，得到0.015mol含量為93%的白色固定2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯。 第二個(gè)給我們改進(jìn)的，是2-羥基-4-氨基-5-氟嘧啶的制備。2-羥基-4-氨基-5-氟嘧啶是一種醫(yī)藥中間體，是人工合成的抗真菌藥物，對(duì)隱球菌屬、念珠菌屬和球擬酵母菌等具有較高抗菌活性。對(duì)著色真菌、少數(shù)曲霉屬有一定抗菌活性，對(duì)其他真菌的抗菌作用均差。口服吸收良好，

17、34小時(shí)血藥達(dá)到高峰，血中半衰期為812小時(shí)，可透過血腦屏障。臨床上該品用于念珠菌和隱球菌感染，單用效果不如兩性霉素B，可與兩性霉素B合用以增療效（協(xié)同作用）。該品為抑菌劑，高濃度時(shí)具殺菌作用。其作用機(jī)制在于它進(jìn)入敏感真菌的細(xì)胞內(nèi)，在胞核嘧啶脫氨酶的作用下，脫去氨基而形成抗代謝物5-氟尿嘧啶。后者又轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷而抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，阻斷尿嘧啶脫氧核苷轉(zhuǎn)變?yōu)樾叵汆奏ず塑眨绊慏NA的合成。該品用于念珠菌屬心內(nèi)膜炎、隱球菌屬腦膜炎、念珠菌屬或隱球菌屬真菌敗血癥、肺部感染和尿路感染。同時(shí)，2-羥基-4-氨基-5-氟嘧啶是暢銷藥物：抗癌藥卡培他濱和抗艾滋藥物恩曲他濱的重要中間體。2-

18、羥基-4-氨基-5-氟嘧啶作為抗真菌藥物，為醫(yī)藥界做出了很大的貢獻(xiàn)。經(jīng)檢索,傳統(tǒng)的藥典記載方法是以5-氟脲嘧啶為原料，其投料配比是5-氟尿嘧啶：三氯氧磷：N,N-二甲基苯胺：飽和食鹽水：碎冰=1：2.3：1.3：3.9：3.9.將5-氟尿嘧啶和三氯氧磷投入氯化罐，攪拌冷卻在20以下，滴加N,N-二甲基苯胺，滴加完畢后，緩慢升溫到110（±2），攪拌反應(yīng)2h后，經(jīng)甩慮、冰水洗滌、抽干后得5-氟-2，4-二氯嘧啶，用生成的5-氟-2，4-二氯嘧啶在氨水和乙醇的條件下進(jìn)行氨化反應(yīng)，其投料比為雙氯化合物：乙醇：氨水：水=1：45：1：4。將雙氯物和乙醇加入氨化釜中，攪拌溶解后，攪拌滴加氨水，

19、溫度控制在35以下，滴畢降溫至25攪拌反應(yīng)3h，減壓回收乙醇，攪拌加水，甩慮結(jié)晶水洗兩次，甩干得氨基物2-氯-4-氨基-5-氟嘧啶，最后用生成的氨基物在鹽酸下進(jìn)行水解反應(yīng)，反應(yīng)溫度為90-95，攪拌反應(yīng)2h，減壓蒸除鹽酸至干，加水使結(jié)晶溶解，加活性炭脫色20min，過濾、冷卻至室溫。攪拌滴加氨水，使慮液pH：7-8，放置過夜，甩慮、結(jié)晶用冰水洗滌至幾乎無氯根為止，即得2-羥基-4-氨基-5-氟嘧啶。該條工藝路線存在幾個(gè)問題，首先，第一步氯化反應(yīng)，氯化溫度要嚴(yán)格控制，若是溫度控制不好的話有可能上氯不完全；其次，第二步氨化，此氨化容易出現(xiàn)副產(chǎn)物2，4-二氨基-5-氟嘧啶，使產(chǎn)物不好分離。同時(shí)，此步

20、氨化反應(yīng)的廢氨水可以回收用于中和第一步氯化中過剩的三氯氧磷，從而節(jié)省生產(chǎn)成本。經(jīng)檢索，中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào)1989年，第20卷，第3536頁中公開了一篇關(guān)于氟胞嘧啶合成工藝的改進(jìn)，該方法是以2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶為起始原料合成最終產(chǎn)品。此法第一部也是氯化，2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶和三氯氧磷在氯化罐中攪拌冷卻在20以下滴加N,N-二甲基苯胺，滴加完畢后，緩慢升溫至110度，攪拌反應(yīng)2-3h，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)處理得到氯化物2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶。然后將氯化物進(jìn)行氨化，此步氨化為氨氣加壓反應(yīng)，參照5-氟胞嘧啶的合成，醫(yī)藥工業(yè)，1982，李年平，莫安同。最后將氨化產(chǎn)物進(jìn)行水解，將氨化

21、物與濃鹽酸加入水解釜，攪拌下加熱，與95-100反應(yīng)3h左右，減壓濃縮至干，加水溶解冷卻，用氨水調(diào)節(jié)pH:8.0-8.5,冷卻后過濾析出沉淀，甩干即得氟胞嘧啶粗品。該制備方法雖然成本低，但是第二步氨化為加壓反應(yīng)，采用大量無水甲醇做溶媒，帶來操作不便即生產(chǎn)不夠安全的弊病。此外，最后一步水解反應(yīng)的產(chǎn)品質(zhì)量不夠穩(wěn)定，氟胞嘧啶環(huán)上的氨基易轉(zhuǎn)化為羥基，又復(fù)變?yōu)榉遴奏ぁＮ覀冞M(jìn)行了一些路線優(yōu)化。（1）2-甲氧基-5-氟尿嘧啶與N,N二甲基苯胺的甲苯溶液，三氯氧磷發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，反應(yīng)生成物經(jīng)水洗、中和、萃取、干燥旋干得到無色透明液體2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶； （2）將上述所得的無色透明液體2-甲氧基-4

22、-氯-5-氟嘧啶與氨水在堿性條件下發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，反應(yīng)生成物經(jīng)冷卻、過濾、洗滌、干燥后得到類白色固體2-甲氧基-4-氨基-5-氟嘧啶； （3）將上述得到的類白色固體2-甲氧基-4-氨基-5-氟嘧啶與鹽酸水溶液發(fā)生酸化反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，減壓出去鹽酸，經(jīng)堿性調(diào)節(jié)PH、析晶、冷卻、過濾、洗滌、干燥后的白色固體2-羥基-4-氨基-5-氟嘧啶； 上述步驟（1）中，反應(yīng)溫度為20100，2-甲氧基-5-氟尿嘧啶與N,N-二甲基苯胺的摩爾比為1：（0.53.5），2-甲氧基-5-氟尿嘧啶與三氯氧磷的摩爾比為1：（0.55）。 上述步驟（1）中，反應(yīng)優(yōu)選溫度為4090，2-甲氧基-5-氟尿嘧啶與N,N-二甲基苯

23、胺的優(yōu)選摩爾比為1：（0.72），2-甲氧基-5-氟尿嘧啶與三氯氧磷的優(yōu)選摩爾比為1：（0.63)。 上述步驟（2）中，反應(yīng)溫度為30100，2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶與氨水的摩爾比為1：（115）。 上述步驟（2）中，反應(yīng)優(yōu)選溫度50100，2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶與氨水的優(yōu)選摩爾比為1：（210）。 上述步驟（3）中，反應(yīng)溫度為40150，2-甲氧基-4-氨基-5-氟嘧啶與鹽酸的摩爾比為1：（0.512），2-甲氧基-4-氨基-5-氟嘧啶與氨水的摩爾比為1：（0.58）。上述步驟（3）中，反應(yīng)優(yōu)選溫度50150，2-甲氧基-4-氨基-5-氟嘧啶與鹽酸的優(yōu)選摩爾比為1：（110），

24、2-甲氧基-4-氨基-5-氟嘧啶與氨水的優(yōu)選摩爾比為1：（0.87）。與公知的方法相比，步驟（1）中，氯化反應(yīng)，以5-氟脲嘧啶的前體2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶為起始原料，此法成本低，收率高；步驟（2）中的氨化反應(yīng)，避免了傳統(tǒng)方法出現(xiàn)的副產(chǎn)物，且氨化所用的氨水回收再利用，用于步驟（1）中，中和三氯氧磷和N,N-二甲基苯胺，從而節(jié)省成本，從安全角度來說，傳統(tǒng)方法氨化大多為加壓反應(yīng)，且采用大量的無水甲醇做溶媒，不僅帶來操作的不便且存在很大的安全隱患；步驟（3）水解反應(yīng)，傳統(tǒng)方法水解反應(yīng)產(chǎn)品不夠穩(wěn)定，5FC嘧啶環(huán)上的氨基易轉(zhuǎn)化為羥基又復(fù)變?yōu)?-FU，本方法最后水解由于前面反應(yīng)物不一樣，所以不會(huì)存

25、在此種現(xiàn)象，且產(chǎn)品純度較好，產(chǎn)率較高。固與公知方法相比，此法不僅在生產(chǎn)成本上降低了很多，而且避免了第二步氨化反應(yīng)的安全隱患，給操作帶來了方便，且產(chǎn)率得到大大提高。以下是具體操作：第（1）步：10.0 L的四口瓶，N2保護(hù)下加入2-甲氧基-5-氟尿嘧啶（600.0g）,和N,N-二甲基苯胺甲苯(352.92g）的甲苯(1L)溶液，加熱30，滴加POCl3 (382.49g），大約0.6h，滴加完畢，升溫至70攪拌2.0 h。反應(yīng)完畢，冷卻傾入1.0L水和0.9L HCl（20%）混合溶液中，靜止分層水相，合并有機(jī)相，干燥，旋干，蒸餾后得中間產(chǎn)品2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶574g。第（2）步：

26、1L的三口瓶，加入2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶（370g）的NH3·H2O (600ml, 24%)溶液中，加熱50攪拌56h。反應(yīng)完畢，體系降至室溫，過濾, 濾餅用水洗三次，干燥得中間產(chǎn)品2-甲氧基-4-氨基-5-氟嘧啶290 g。第（3）步：100 mL的三口瓶，加入2-甲氧基-4-氨基-5-氟嘧啶(290g)的HCl (0.5L，20%)和水0.5 L溶液中，加熱80攪拌23.0 h，反應(yīng)完畢。減壓除去HCl, 得白色固體，加1.5L水溶解, 加熱35,攪拌下滴加大約NH3·H2O（150 mL）調(diào)pH=78，析出固體。冷卻至室溫, 過濾，干燥得產(chǎn)品120g。 第三

27、個(gè)是制備的是2-羥基苯硼酸。2-羥基苯硼酸是制備新型治療糖尿病藥物的重要分子片段，同時(shí)也是重要的有機(jī)合成醫(yī)藥、農(nóng)藥中間體，廣泛應(yīng)用于Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)，是制備2-羥基聯(lián)苯類化合物的關(guān)鍵中間體。因此，開發(fā)一種高效益、低成本的2-羥基苯硼酸合成工藝具有重要意義。現(xiàn)階段，制備2-羥基苯硼酸的方法主要有以下幾種：1、以2-羥基苯硼酸頻哪醇酯為原料Tetrahedron Letters, Vol. 45, 2004, p 6657-6660，在乙腈溶劑內(nèi)用鹽酸水解為2-羥基苯硼酸。該方法雖然文獻(xiàn)報(bào)道摩爾收率高達(dá)95%，但原料2-羥基苯硼酸頻哪醇酯不易獲得且價(jià)格昂貴，不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。2、以2-溴

28、苯酚為原料Tetrahedron Letters, Vol. 51, 2010, p 2335-2338. Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 56, 2013, p 6626-6637，在乙醚或四氫呋喃溶劑中，加入硼酸酯類化合物和正丁基鋰反應(yīng)，之后水解生成2-羥基苯硼酸。該方法制備1摩爾的2-羥基苯硼酸，至少需消耗2摩爾的正丁基鋰，使生產(chǎn)成本大幅升高，且原料2-溴苯酚價(jià)格較高，不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)2-羥基苯硼酸。本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種制備2-羥基苯硼酸的方法，該方法原料易得，產(chǎn)物收率較高，成本低廉，工藝條件穩(wěn)定，操作簡單，適用于規(guī)模化生產(chǎn)

29、，為制備2-羥基苯硼酸提供了一種新的思路和方法。為解決上述技術(shù)問題，我們進(jìn)行了一些改良：一種制備2-羥基苯硼酸的方法，其特征在于：選用已經(jīng)在市場(chǎng)上商業(yè)化的原料苯酚為初始原料，在常溫的條件下，先保護(hù)羥基，然后粗品不經(jīng)分離，直接將正丁基鋰滴入到保護(hù)的羥基中間體和硼酸酯類化合物的混合物中，經(jīng)水解制備得2-羥基苯硼酸；反應(yīng)過程的具體制備步驟如下：（1）保護(hù)羥基：向反應(yīng)器中加入原料苯酚和羥基保護(hù)劑，開動(dòng)攪拌，加入催化劑開始反應(yīng)。苯酚與羥基保護(hù)劑的重量比范圍為0.5至2.0，催化劑與苯酚的重量比范圍為0.1%至5%；（2）硼酸化：保護(hù)羥基反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)器內(nèi)低沸物在負(fù)壓下蒸餾除掉，加入醚類溶劑和硼酸酯類

30、化合物，將體系降溫至-80至-60，并于-80至-60下滴加正丁基鋰的正己烷溶液，滴畢，于-80至-30下保溫反應(yīng)。其中硼酸酯類化合物與苯酚的摩爾比為1.0至1.5，正丁基鋰與苯酚的摩爾比為1.0至2.0，保溫時(shí)間為2至8小時(shí)；（3）終止反應(yīng)：在-30至0滴加水和酸終止反應(yīng)，pH值范圍為1-3，再將體系升溫至15至30反應(yīng)1-3小時(shí)；（4）后處理：調(diào)酸畢，將反應(yīng)器內(nèi)低沸物在負(fù)壓下蒸餾除掉，剩余物即為粗產(chǎn)品，加水，回流1-3小時(shí)，冷卻至0至10，抽濾，于50至80烘干，得產(chǎn)物純品。上述步驟（1）所用羥基保護(hù)劑為二氫吡喃，催化劑為吡啶對(duì)甲基苯磺酸鹽，苯酚與羥基保護(hù)劑的重量比范圍為0.5至2.0，催

31、化劑與苯酚的重量比為0.1%至5%；步驟（2）中醚類溶劑包括乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃和甲基叔丁基醚，硼酸酯類化合物包括硼酸三甲酯、硼酸三異丙酯和硼酸三丁酯，其中硼酸酯類化合物與苯酚的摩爾比為1.0至1.5，正丁基鋰與苯酚的摩爾比為1.0至2.0；步具體步驟如下：一、10升玻璃反應(yīng)器配機(jī)械攪拌，溫度計(jì)，恒壓滴液漏斗，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入原料苯酚940g，二氫吡喃940g，攪拌下加入催化劑吡啶對(duì)甲基苯磺酸鹽94g，反應(yīng)8小時(shí)，在60減壓蒸餾，除掉體系內(nèi)低沸物。之后向反應(yīng)瓶內(nèi)加入3000g四氫呋喃，相對(duì)于苯酚1.2當(dāng)量的硼酸三異丙酯，降溫至-80，滴加相對(duì)于苯酚1.5當(dāng)量的正丁基鋰，滴畢繼續(xù)在-

32、80反應(yīng)8小時(shí)，將反應(yīng)液緩慢升溫至-30，向體系內(nèi)加入2000g水，用鹽酸調(diào)pH值至1，在30反應(yīng)2小時(shí)，在60減壓蒸餾，除掉體系內(nèi)溶劑，加水3000g，回流2小時(shí)，降溫至5，抽濾，得白色產(chǎn)物濕品，于80烘干即得產(chǎn)品，摩爾收率（以苯酚計(jì)）73%。二、10升玻璃反應(yīng)器配機(jī)械攪拌，溫度計(jì)，恒壓滴液漏斗，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入原料苯酚940g，二氫吡喃940g，攪拌下加入催化劑吡啶對(duì)甲苯磺酸鹽94g，反應(yīng)8小時(shí)，在60減壓蒸餾，除掉體系內(nèi)低沸物。之后向反應(yīng)瓶內(nèi)加入3000g四氫呋喃，相對(duì)于苯酚1.2當(dāng)量的硼酸三甲酯，降溫至-80，滴加相對(duì)于苯酚1.5當(dāng)量的正丁基鋰，滴畢繼續(xù)在-80反應(yīng)8小時(shí)，將反應(yīng)液緩慢

33、升溫至-30，向體系內(nèi)加入2000g水，用鹽酸調(diào)pH值至1，在30反應(yīng)2小時(shí)，在60減壓蒸餾，除掉體系內(nèi)溶劑，加水3000g，回流2小時(shí)，降溫至5，抽濾，得白色產(chǎn)物濕品，于80烘干即得產(chǎn)品，摩爾收率（以苯酚計(jì)）81%。三、10升玻璃反應(yīng)器配機(jī)械攪拌，溫度計(jì)，恒壓滴液漏斗，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入原料苯酚940g，二氫吡喃940g，攪拌下加入催化劑吡啶對(duì)甲苯磺酸鹽94g，反應(yīng)8小時(shí)，在60減壓蒸餾，除掉體系內(nèi)低沸物。之后向反應(yīng)瓶內(nèi)加入3000g四氫呋喃，相對(duì)于苯酚1.2當(dāng)量的硼酸三甲酯，降溫至-80，滴加相對(duì)于苯酚1.2當(dāng)量的正丁基鋰，滴畢繼續(xù)在-80反應(yīng)8小時(shí)，將反應(yīng)液緩慢升溫至-30，向體系內(nèi)加入2

34、000g水，用鹽酸調(diào)pH值至1，在30反應(yīng)2小時(shí)，在60減壓蒸餾，除掉體系內(nèi)溶劑，加水3000g，回流2小時(shí)，降溫至5，抽濾，得白色產(chǎn)物濕品，于80烘干即得產(chǎn)品，摩爾收率（以苯酚計(jì)）83%。至此，2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯、2-羥基-4-氨基-5-氟嘧啶、2-羥基苯硼酸的小試制備工藝流程與操作全部結(jié)束。雖然在整個(gè)工藝路線中設(shè)計(jì)中，我們還只局限于實(shí)驗(yàn)室的思路然并不能給實(shí)際的設(shè)計(jì)帶來什么大的幫助，我們還是在整個(gè)過程中，了解了怎么去從生產(chǎn)的角度考慮工藝路線。3、 參觀車間在進(jìn)入廠區(qū)的伊始，公司內(nèi)部人員首先向我們介紹了一下公司的概況，包括公司簡介、公司產(chǎn)品、企業(yè)理念、企業(yè)精神等等，其中尤其讓人記憶深

35、刻的是關(guān)于安全方面的培訓(xùn)。因?yàn)楣静煌趯W(xué)校實(shí)驗(yàn)室，在學(xué)校實(shí)驗(yàn)室一般做的都是小量反應(yīng)，量上一克的都是大反應(yīng)。而對(duì)于反應(yīng)量放大幾百倍幾千倍的工廠，其危險(xiǎn)性也是百倍的增長。所以從進(jìn)入公司實(shí)習(xí)第一天起，廠區(qū)的領(lǐng)導(dǎo)和員工就不停的強(qiáng)調(diào)“安全第一，預(yù)防為主”，整個(gè)公司包括進(jìn)出，飲水等，都有明確而嚴(yán)格的行為準(zhǔn)則和規(guī)范，還時(shí)常會(huì)抽查、通報(bào)，無一不是為了安全。接下來參觀學(xué)習(xí)公司各部門的生產(chǎn)環(huán)節(jié)。首先，我們?cè)趧⒉块L的帶領(lǐng)下，參觀了公司的生產(chǎn)車間，在進(jìn)入車間之前，我們被要求佩戴安全帽，這是進(jìn)入車間前必須要做的一件事，這也是安全生產(chǎn)的體現(xiàn)。公司共有兩個(gè)生產(chǎn)車間，分別是第一生產(chǎn)車間和第二生產(chǎn)車間。其中第二生產(chǎn)車間是固定

36、化生產(chǎn)某些化學(xué)產(chǎn)品的車間，全年不間斷地工作，因?yàn)槎际窍喈?dāng)成熟的生產(chǎn)工藝，所以生產(chǎn)規(guī)模都比較巨大，達(dá)到幾百公斤甚至上噸級(jí)別。平時(shí)在學(xué)校實(shí)驗(yàn)室都是進(jìn)行毫克或者克規(guī)模的化學(xué)反應(yīng)，第一次看到如此巨大的反應(yīng)器確實(shí)感到有一些震撼。在劉部長耐心的講解和自己親身體會(huì)下，發(fā)現(xiàn)雖然這些反應(yīng)器或者烘箱體積龐大，管道密布，閥門眾多，但是基本原理和學(xué)校實(shí)驗(yàn)室的玻璃反應(yīng)器是一樣的，無非是磁力攪拌改成了機(jī)械攪拌，加料由手動(dòng)加料改成了自動(dòng)機(jī)械加料，加熱由油浴改成了反應(yīng)器外表面的循環(huán)油，回流時(shí)冷凝管由小的變成了大的。包括它們的清洗，由于體積巨大，無法通過人為地涮洗進(jìn)行清潔，一般通過加水或者溶劑攪拌進(jìn)行容器的保潔工作。經(jīng)過這樣一些認(rèn)識(shí)，我們也基本掌握了如何操作這些剛開始看起來異常復(fù)雜的大型反應(yīng)器。參觀完第二生產(chǎn)車間之后我們繼續(xù)參觀了第一生產(chǎn)車間。第一生產(chǎn)車間和第二生產(chǎn)車間不同，它主要進(jìn)行一些不固定的化學(xué)產(chǎn)品的生產(chǎn)，一般由客戶指定相應(yīng)的產(chǎn)品和工藝路線，然后再進(jìn)行生產(chǎn)。由