1、 Biopharmaceutics and Pharmacokinetics第三章第三章 非口服給藥的吸收非口服給藥的吸收 內容概要：n 注射給藥n 口腔粘膜給藥n 皮膚給藥n 鼻粘膜給藥n 肺部給藥n 直腸與陰道給藥n 眼部給藥第一節第一節 注射給藥注射給藥適用對象：適用對象： 1. 1. 需迅速作用的藥物需迅速作用的藥物 2. 2. 不宜口服的藥物不宜口服的藥物 3. 3. 適于不能口服給藥的病人適于不能口服給藥的病人 4. 4. 需局部作用的藥物需局部作用的藥物特點：特點：作用迅速，一般全身作用作用迅速，一般全身作用一、給藥部位與吸收途徑一、給藥部位與吸收途徑 1.靜脈注射：作用迅速，生

2、物利用度達100%， 水溶液或乳劑 2.肌內注射 藥物 結締組織擴散 毛細血管或淋巴管 體循環 容量2-5ml 溶媒為水、復合溶媒或油 溶液劑或混懸劑。皮下注射： 藥物吸收慢，延長藥物吸收 溶液劑，混懸劑，植入劑 1-2ml 皮內注射： 藥物吸收差 0.1-0.2ml 3 3皮下與皮內注射皮下與皮內注射 動脈注射：動脈注射： 靶向性，無靶向性，無“肺首過效應肺首過效應”，危險性大，危險性大 腹腔內注射：腹腔內注射： 門靜脈吸收，肝首過效應，危險性大門靜脈吸收，肝首過效應，危險性大 鞘內注射：鞘內注射： 克服血腦屏障和血克服血腦屏障和血- -腦脊液屏障腦脊液屏障4.4.其它部位注射其它部位注射二

3、、影響注射給藥吸收的因素二、影響注射給藥吸收的因素1 1生理因素生理因素 血流速度: 上臂三角肌大腿外側肌臀大肌 淋巴液流速 2 2藥物理化性質藥物理化性質 油/水分配系數，分子量，溶解度 與蛋白質結合成復合物3 3、劑型因素、劑型因素 藥物釋放速率：藥物釋放速率： 水溶液水溶液 水混懸液水混懸液 油溶液油溶液O/WO/W乳劑乳劑W/OW/O乳劑乳劑 油混懸劑油混懸劑 （1 1）溶液型注射劑）溶液型注射劑 混合溶媒：析出沉淀混合溶媒：析出沉淀 pHpH：析出沉淀：析出沉淀 滲透壓：低滲（增加擴散速率）滲透壓：低滲（增加擴散速率） 高滲（降低擴散速率）高滲（降低擴散速率） 油：油相油：油相 水相

4、水相 高分子附加劑高分子附加劑 （2 2） 混懸型注射劑：混懸型注射劑： 藥物溶出，擴散，吸收。藥物溶出，擴散，吸收。 易被單核巨噬細胞吞噬易被單核巨噬細胞吞噬 （3 3） 乳濁型注射劑：乳濁型注射劑： 靜注，巨噬細胞吞噬靜注，巨噬細胞吞噬 肌注，淋巴管肌注，淋巴管三、吸收實驗法三、吸收實驗法（一）（一）按時間推移，追蹤所給藥物表現的生理活性，按時間推移，追蹤所給藥物表現的生理活性， 以生物學定量法作為前提以生物學定量法作為前提（二）（二）測定血藥濃度，或在其他適當臟器中的藥物量來測定血藥濃度，或在其他適當臟器中的藥物量來 研究吸收研究吸收（三）（三）測定尿或其他排泄物中的藥物量測定尿或其他排

5、泄物中的藥物量（四）（四）測定藥物從注射部位的消除測定藥物從注射部位的消除第二節第二節 口腔粘膜給藥口腔粘膜給藥 特點：特點：n使用方便安全使用方便安全n局部作用：局部作用： 溶液型或混懸型漱口劑，氣霧劑，膜劑，口腔片劑溶液型或混懸型漱口劑，氣霧劑，膜劑，口腔片劑n全身作用：舌下片，粘附片，貼膏全身作用：舌下片，粘附片，貼膏一、口腔粘膜的結構與生理一、口腔粘膜的結構與生理 1 1、粘膜結構、粘膜結構 咀嚼粘膜：角質化上皮，膠原樣結締組織，咀嚼粘膜：角質化上皮，膠原樣結締組織，25%25% 牙齦粘膜（厚度牙齦粘膜（厚度200m200m） 硬腭（硬腭（250m250m） 內襯粘膜：上皮未角化，塑性

6、結締組織，內襯粘膜：上皮未角化，塑性結締組織，60%60%， 頰粘膜（厚度頰粘膜（厚度500-800m500-800m，50.2cm50.2cm2 2） 舌下黏膜（舌下黏膜（100-200m100-200m，26.5cm26.5cm2 2） 特性粘膜：兼有角質化上皮和未角化上皮，特性粘膜：兼有角質化上皮和未角化上皮，15%15% 舌背部舌背部 2 2、血流量：、血流量： 血流量較大，存在分布區域差別血流量較大，存在分布區域差別 ( (頰黏膜頰黏膜2.40ml/(min cm2.40ml/(min cm2 2),),舌下黏膜舌下黏膜0.97)0.97) 避免肝臟首過作用避免肝臟首過作用 3 3、

7、唾液：、唾液： 0.5-1.5L0.5-1.5L，pH5.8-7.4pH5.8-7.4，99%99%水，水， 含粘蛋白、淀粉酶、羧酸酯酶、肽酶含粘蛋白、淀粉酶、羧酸酯酶、肽酶 （一）生理因素（一）生理因素 1 1）藥物吸收屏障：復層扁平細胞）藥物吸收屏障：復層扁平細胞 2) 2) 口腔粘膜滲透性介于皮膚和小腸黏膜之間口腔粘膜滲透性介于皮膚和小腸黏膜之間 舌下粘膜頰粘膜牙齦粘膜硬腭粘膜舌下粘膜頰粘膜牙齦粘膜硬腭粘膜 3) 3) 唾液量大，無緩沖能力（最大影響因素）唾液量大，無緩沖能力（最大影響因素） 4) 4) 味覺要求高味覺要求高 5) 5) 粘蛋白有利于黏膜貼附制劑的附著粘蛋白有利于黏膜貼附

8、制劑的附著 6) 6) 酶：活性低酶：活性低 7) 7) 粘膜病變粘膜病變二、影響口腔粘膜吸收的因素二、影響口腔粘膜吸收的因素 （二）劑型因素（二）劑型因素1 1給藥部位給藥部位 舌下黏膜給藥：舌下黏膜給藥： 藥物吸收迅速，給藥方便，避免首過作用，但保留時間短藥物吸收迅速，給藥方便，避免首過作用，但保留時間短 制劑要求藥物溶出速度快、劑量小、作用強制劑要求藥物溶出速度快、劑量小、作用強 頰黏膜給藥：頰黏膜給藥：保留時間較長，加入生物黏附材料保留時間較長，加入生物黏附材料 2 2藥物：藥物：脂溶性和解離度，分子量和粒子大小脂溶性和解離度，分子量和粒子大小 3 3吸收促進劑吸收促進劑 三、口腔粘膜

9、給藥的研究方法三、口腔粘膜給藥的研究方法（一）體外法：（一）體外法： 人或動物（豬，狗）離體口腔粘膜擴散實驗人或動物（豬，狗）離體口腔粘膜擴散實驗（二）體內法：（二）體內法： 口腔灌流口腔灌流 測定血藥濃度或灌流液中藥物殘留量測定血藥濃度或灌流液中藥物殘留量第三節第三節 皮膚給藥皮膚給藥 一、皮膚的結構與藥物的轉運一、皮膚的結構與藥物的轉運 1 1皮膚的結構皮膚的結構 表皮表皮-活性表皮層，角質層活性表皮層，角質層 真皮真皮-毛發，毛囊，皮脂腺，汗腺，血管，神經毛發，毛囊，皮脂腺，汗腺，血管，神經 皮下組織皮下組織 2 2藥物在皮膚內的轉運藥物在皮膚內的轉運 細胞間隙擴散細胞間隙擴散 細胞膜擴

10、散細胞膜擴散二、影響藥物經皮滲透的因素二、影響藥物經皮滲透的因素（一）生理因素（一）生理因素 1. 1. 年齡年齡 2. 2. 身體部位滲透性：身體部位滲透性： 陰囊耳后腋窩區頭皮手臂腿部胸部陰囊耳后腋窩區頭皮手臂腿部胸部 3. 3. 水化程度水化程度 4. 4. 微生物和酶微生物和酶 5. 5. 積蓄作用積蓄作用 6. 6. 溫度溫度 7. 7. 病變病變（二）（二）藥物理化性質藥物理化性質 脂溶性脂溶性 解離度解離度 分子大小分子大小 熔點熔點 （三）（三）劑型因素劑型因素1.1.基質性質：基質性質： 藥物與基質的親和力藥物與基質的親和力 基質基質pHpH2.2.透皮吸收促進劑透皮吸收促進

11、劑 有機溶劑：乙醇，丙二醇，醋酸乙酯，二甲亞砜有機溶劑：乙醇，丙二醇，醋酸乙酯，二甲亞砜 有機酸：油酸有機酸：油酸 脂肪醇：月桂醇，月桂氮酮脂肪醇：月桂醇，月桂氮酮 表面活性劑表面活性劑 角質保濕劑角質保濕劑3.3.離子導入技術離子導入技術三、經皮吸收的研究方法三、經皮吸收的研究方法 1 1體外經皮滲透研究體外經皮滲透研究 單室擴散池，雙室擴散池單室擴散池，雙室擴散池 2 2透皮吸收的體內研究透皮吸收的體內研究第四節第四節 鼻粘膜給藥鼻粘膜給藥 一一. . 鼻腔的結構與生理鼻腔的結構與生理 局部作用：局部作用：殺菌，抗病毒，血管收縮，抗過敏殺菌，抗病毒，血管收縮，抗過敏 溶液劑，氣霧劑溶液劑，

12、氣霧劑 全身作用：全身作用：滲透性高滲透性高 避免肝臟首過作用，消化道降解避免肝臟首過作用，消化道降解 吸收程度和速度可與靜脈注射相當吸收程度和速度可與靜脈注射相當 給藥方便給藥方便 適用：適用：口服個體差異大、生物利用度低的藥物口服個體差異大、生物利用度低的藥物 口服易破壞不吸收藥物口服易破壞不吸收藥物二、影響鼻黏膜吸收的因素二、影響鼻黏膜吸收的因素（一）生理因素（一）生理因素 水性孔道分布較豐富水性孔道分布較豐富 鼻腔血液循環和分泌機制受外界溫度，濕度，鼻腔血液循環和分泌機制受外界溫度，濕度， 及病理狀況影響及病理狀況影響 pH5.5-6.5pH5.5-6.5 含多種酶含多種酶 鼻黏膜纖毛

13、的作用鼻黏膜纖毛的作用 吸收部位：鼻中隔和鼻甲粘膜表面吸收部位：鼻中隔和鼻甲粘膜表面 鼻腔嗅區，避開血腦屏障鼻腔嗅區，避開血腦屏障（二）劑型因素（二）劑型因素 1 1藥物的脂溶性和解離度藥物的脂溶性和解離度 2 2藥物分子量和粒子大小：藥物分子量和粒子大小： 分子量：加入吸收促進劑分子量：加入吸收促進劑 粒子大小：粒子大小：50m50m粒子在鼻腔中沉積粒子在鼻腔中沉積 2m2m粒子被氣流帶入肺粒子被氣流帶入肺 2-20m2-20m可分布在吸收部位可分布在吸收部位3 3吸收促進劑與多肽蛋白類藥物的吸收吸收促進劑與多肽蛋白類藥物的吸收（1 1）良好的鼻黏膜吸收促進劑：）良好的鼻黏膜吸收促進劑： 對

14、鼻黏膜刺激性小對鼻黏膜刺激性小 促進作用強促進作用強 對鼻纖毛功能影響小，無毒副作用。對鼻纖毛功能影響小，無毒副作用。 （2 2）常用品種：）常用品種：月桂醇硫酸鈉，聚氧乙烯月桂醇硫酸鈉，聚氧乙烯- -月桂醇醚，月桂醇醚， 牛磺膽酸鹽，甘氨膽酸鹽，牛磺膽酸鹽，甘氨膽酸鹽， 脫氧牛磺膽酸鹽，脫氧膽酸鹽脫氧牛磺膽酸鹽，脫氧膽酸鹽（3 3）作用機制：）作用機制：增加膜流動性和通透性，降低鼻黏液黏度增加膜流動性和通透性，降低鼻黏液黏度 氣霧劑，噴霧劑，吸入劑：氣霧劑，噴霧劑，吸入劑： 黏膜表面分布面積大，粒子小黏膜表面分布面積大，粒子小 溶液劑：藥物擴散速度快溶液劑：藥物擴散速度快 混懸劑：粒子大小與

15、保留時間有關混懸劑：粒子大小與保留時間有關 凝膠劑和生物粘附性微球：延長保留時間凝膠劑和生物粘附性微球：延長保留時間4 4劑型劑型三、鼻黏膜吸收的研究方法三、鼻黏膜吸收的研究方法（一）體外法：（一）體外法： 采用家兔、綿羊、狗等較大型動物的離體采用家兔、綿羊、狗等較大型動物的離體 鼻黏膜組織，雙室擴散池研究鼻黏膜組織，雙室擴散池研究（二）在體法：（二）在體法：鼻腔灌流鼻腔灌流 （三）體內法：（三）體內法：鼻腔給藥，測定血藥濃度鼻腔給藥，測定血藥濃度第五節第五節 肺部給藥肺部給藥一呼吸器官的結構與生理一呼吸器官的結構與生理 特點：吸收迅速特點：吸收迅速 避免肝首過效應避免肝首過效應 肺泡表面積大

16、肺泡表面積大 (100m(100m2 2) ) 毛細血管豐富毛細血管豐富 轉運距離小轉運距離小 (1m)(1m)二、影響肺部藥物吸收的因素二、影響肺部藥物吸收的因素 1 1生理因素：生理因素： 纖毛運動（肺深部，藥物清除比例少）纖毛運動（肺深部，藥物清除比例少） 呼吸運動的氣體動力學呼吸運動的氣體動力學 呼吸道直徑呼吸道直徑 粘液層粘液層 巨嗜細胞和代謝酶（磷酸酯酶，肽酶）巨嗜細胞和代謝酶（磷酸酯酶，肽酶） 病人使用方法病人使用方法 病人的呼吸量，頻率病人的呼吸量，頻率2 2、藥物的理化性質、藥物的理化性質脂溶性，油水分配系數脂溶性，油水分配系數分子量分子量粒子大小：粒子大小：0.5-5m0.

17、5-5m最適宜最適宜 1010被咳嗽、吞咽及纖毛運動清除；被咳嗽、吞咽及纖毛運動清除； 8 m8 m有有5050停留咽部停留咽部 3 35m5m在下呼吸道沉積在下呼吸道沉積 2 23m3m到達肺泡到達肺泡 過小粒子不能停留在呼吸道過小粒子不能停留在呼吸道粒子形態粒子形態吸濕性吸濕性 3 3制劑因素制劑因素 處方組成，吸入裝置的結構處方組成，吸入裝置的結構 粒子大小，粒子形態，噴出速度粒子大小，粒子形態，噴出速度第六節第六節 直腸與陰道給藥直腸與陰道給藥一、直腸的解剖與生理一、直腸的解剖與生理長長12-20cm12-20cm，直徑，直徑5-6cm5-6cm，液體少，液體少2-3ml2-3ml，p

18、H7.3pH7.3無緩沖能力無緩沖能力直腸黏膜上皮細胞沒有絨毛，吸收面積小直腸黏膜上皮細胞沒有絨毛，吸收面積小 吸收途徑吸收途徑 直腸上靜脈（距肛門口直腸上靜脈（距肛門口4cm4cm）通過肝門靜脈）通過肝門靜脈 直腸中、下靜脈（距肛門口直腸中、下靜脈（距肛門口2cm2cm）不通過肝門靜脈）不通過肝門靜脈 淋巴系統淋巴系統 局部作用及全身作用局部作用及全身作用 二、影響吸收的因素二、影響吸收的因素（一）生理因素（一）生理因素 類脂膜結構，水性微孔數量少，分子量類脂膜結構，水性微孔數量少，分子量300300以上的以上的 極性分子難以透過極性分子難以透過 pH7.3pH7.3，無緩沖能力，局部，無緩

19、沖能力，局部pHpH可調整可調整 粘液層阻礙藥物擴散，含蛋白水解酶使藥物酶解粘液層阻礙藥物擴散，含蛋白水解酶使藥物酶解 糞便影響藥物的擴散，吸收糞便影響藥物的擴散，吸收 蠕動差，液體含量少，影響難溶性藥物的溶出蠕動差，液體含量少，影響難溶性藥物的溶出 （二）劑型因素（二）劑型因素 1 1藥物因素藥物因素 脂溶性與解離度脂溶性與解離度 溶解度溶解度 2 2基質因素基質因素 水溶性基質水溶性基質PEGPEG，溶解慢，降低溶液極性，增加粘度，溶解慢，降低溶液極性，增加粘度， 影響藥物向黏膜分布影響藥物向黏膜分布 油脂性基質油脂性基質融化快，易在黏膜表面涂展融化快，易在黏膜表面涂展3. 3. 吸收促進

20、劑吸收促進劑表面活性劑（表面活性劑（HLBHLB1111）: :有利于藥物吸收有利于藥物吸收 增大藥物溶出速度增大藥物溶出速度; ; 促進基質在粘膜表面涂展促進基質在粘膜表面涂展; ; 增加粘膜通透性增加粘膜通透性用量過多，吸收反而降低，對生物膜損傷用量過多，吸收反而降低，對生物膜損傷三、陰道的解剖與生理三、陰道的解剖與生理 陰道上皮具有多層細胞，形成吸收屏障，藥物很難吸收。陰道上皮具有多層細胞，形成吸收屏障，藥物很難吸收。 上皮細胞之間連接存在周期性變化，影響藥物吸收。上皮細胞之間連接存在周期性變化，影響藥物吸收。 pH4-5pH4-5 微生物影響藥物穩定性。微生物影響藥物穩定性。 主要為局部作用，也有全身作用主要為局部作用，也有全身作用第七節第七節 眼部給藥眼部給藥局部作用局部作用劑型：水溶液，油溶液，水混懸液，油混懸液，眼膏，劑型：水溶液，油溶液，水混懸液，油混懸液，眼膏， 眼用膜劑眼用膜劑 一、眼的結構與生理一、眼的結構與生理 眼瞼眼瞼 眼球：纖維膜眼球：纖維膜 角膜，鞏膜角膜，鞏膜 血管膜血管膜- - 虹膜，睫狀體，脈