1、藥物性肝損害的發生機制及診斷發展以及治療 肝臟是大多數藥物在體內進行代謝轉化的場所， 因此藥物及其代謝產物很容易導致肝損害。 以前認為藥物性肝損害的發病率大約為每10萬用藥者中有l10人發病。但法國學者 Sgro等經對81 301人研究三年認為，每 10萬用藥者中大約有 1115人發病。1 藥物性肝損傷的發病機制根據 Zimmerman 對機制的分析，藥物性肝損害可因藥物的固有毒性引起， 也可因用藥者的特異體質導致。 前者有劑量依賴性的， 在用藥和發生肝損害之間有相對固定的潛伏期； 而后者則與遺傳素質密切相關，通常是無法預測的。1 1 固有毒性 藥物固有毒性引起的肝損害可以通過對肝臟細胞的直接

2、和或間接毒性作用造成。 直接毒性作用是指藥物及其代謝產物通過物理和或化學的攻擊作用直接破壞肝臟細胞結構而影響其功能； 間接毒性作用是指藥物及其代謝產物通過選擇性地干擾或改變肝臟細胞的某些代謝途徑和功能，造成對肝臟的損害。2 1 1 直接毒性作用 某些藥物代謝生成氧自由基，可使脂質發生過氧化，導致細胞膜蛋白變性或其他結構損傷，直接破壞細胞膜和內質網等細胞器。這種毒性作用從藥物進入體內即發生，最終可導致肝細胞壞死和或脂肪變性。3 1 2 間接毒性作用 某些藥物通過選擇性地干擾肝臟細胞特定的代謝途徑，或通過共價結合改變分子結構造成肝損傷。 其結構損傷繼發于某些代謝異常， 這與直接毒性作用恰恰相反。

3、換句 話說，直接毒性作用好似發射霰彈，而問接毒性作用更象是一次狙擊。藥物固有毒性引起肝損害的特點：4 、給予足夠劑量，基本上所有患者都將發生肝損害；5 、攝入毒性劑量后數天內就會有明顯的臨床表現；6 、可預測性毒物多數是在臨床前研究動物實驗）中鑒定出來。1 2 特異體質 有些藥物造成的肝損害是難以預計的，它是由特異的個體敏感性造成的，而非藥物固有毒性所致。目前研究認為，這種肝損害與下述兩方面的機制有關。2 2 1 免疫因素 有些藥物僅在極少數用藥者出現肝損害，且無劑量依賴性，這提示肝損害是對藥物的過敏反應。這種肝損害通常潛伏期相對固定；再次給藥后立即復發； 多伴隨發熱、 皮疹和血液中嗜酸性細胞

4、增多等藥物過敏反應常見的臨床表現； 而且具有過敏的組織學改變， 可見嗜酸性細胞在匯管區或肝小葉內浸潤， 有些用藥者可出現肉芽腫性炎癥。 研究發現， 有些藥物的代謝產物可與肝臟細胞固有蛋白相結合形成抗原， 引起免疫反應。 近來有些學者推測， 免疫反應能與抗體依賴的淋巴細胞釋放損傷性淋巴因子有關。3 2 2 代謝因素 多種跡象表明免疫反應與肝損害有關，但也有少數用藥者并無藥物過敏的臨床表現， 這說明有可能存在另一種特異體質的肝損害機制， 即一種代謝機制。 目前推測其與參與藥物生物轉化的酶系異常有關，這種代謝異常有可能是先天的，也有可能是因其他藥物的影響，還有可能是代謝產物失活障礙所造成的。 這種肝

5、損害的潛伏期通常變化較大， 而且再次給藥后發生肝損害需數天甚至數周。特異體質者藥物性肝損害特點：4 不可預測性;5 僅發生在某些人或人群（ 特異體質） , 或有家族集聚現象;6 與用藥劑量和療程無關;7 在實驗動物模型上常無法復制 ;8 具有免疫異常的指征;9 可有肝外組織器官損害的表現。2 藥物性肝損傷的診斷藥物性肝損害在多數情況下發病較為隱蔽， 且常與原發疾病相重疊， 輕者及發病初期癥狀和體征缺乏特異性， 故難以明確診斷。 為此， 許多學者進行了多方面的研究， 達成了一定的共識。 在此，向大家推薦兩個較為系統全面的診斷方案，供大家參考，便于臨床應用。2 1 l990 年巴黎國際會議達成的有

6、關藥物性肝損害診斷標準的共識： “肝損傷 ”是在缺乏組織學檢查依據的，懵況下， ALT或結合膽紅素升高達正常上限 2倍以上(ALTR2N),或AST、AP和總膽 紅素(TBil)聯合升高，且其中之一升高達正常上限 2倍以上；若單純AST、AP或TBil R2N< ALT、 AST、AP和TB升高介于N2N,則稱為 肝臟化驗檢查異常”，不宜稱為 肝損傷”。將ALT及ALP均以正常上限的倍數表示，若其比值 R(ALT/ALP)>5或ALT> 2N ,則診為 肝細胞性肝損傷”；若ALP>2N或RC2 ,則診為 膽汁淤積性肝損傷"若ALT> 2N , ALP升高

7、，且2<R<5 , 則診為 “混合性肝損傷” 。該會議共識將藥物與肝損傷的因果關系分為以下三類：2. 1. 1藥物相關性肝損害：具有下述四點中的前三點中的其中兩點及第四點：1.用藥后5 -90 天出現癥狀或發現化驗檢查異常支持藥物性肝損害， 用藥后 <5 天或 >90 天出現癥狀或發現化驗檢查異常，停藥后 15 天內出現肝細胞損害， 30 天內出現淤膽與藥物性肝損害相符； 2停藥后 8 天內轉氨酶超過正常上限的部分下降50 以上強烈支持藥物性肝損害；肝細胞型停藥后3O 天內轉氨酶超過正常上限的部分下降50以上， 淤膽型停藥后 180 天內轉氨酶超過正常上限的部分下降50

8、 以上支持藥物性肝損害；3排除其它致病因素；4 再次用藥，轉氨酶升高達正常上限兩倍以上。藥物性肝損傷診斷標準：符合以下診斷標準1+2+3 ，或前 3 項中有 2 項符合，加上第4 項，均可確診為藥物性肝損傷。1 、有與藥物性肝損傷發病規律相一致的潛伏期：一般 5 90d特異質反應<5d慢性代謝藥物可 >90d停藥后出現V15天停藥后膽汁淤積 < 30d2 、有停藥后異常肝臟生化指標迅速恢復的臨床過程：ALT 8d內下降 > 50%高度提示ALT30d下降 > 50%提示ALP/TB 峰值下降 > 50% (180d)3 、必須排除其他病因或疾病所致的肝損傷；

9、4、再次用藥反應陽性。2 1 2 非藥物相關性肝損害：具有下述三點中前兩點的任何一點及第三點： 1 用藥前即出現癥狀及化驗檢查異常，或在除外藥物代謝慢等因素的情況下，停藥15 天后出現癥狀或發現化驗檢查異常不支持藥物性肝損害；2 肝細胞型停藥后30 天內轉氨酶超過正常上限的部分下降不足 50 ，淤膽型停藥后180 天內轉氨酶超過正常上限的部分下降不足50 不支持藥物性肝損害； 3 存在其它致病因素。藥物性肝損傷排除標準：具備以下第 3 項，且具備 1、 2 中的任何 1 項，則認為藥物與肝損傷無相關性，可臨床排除藥物性肝損傷1 、不符合藥物性肝損傷的常見潛伏期；2 、停藥后異常肝臟生化指標不能

10、迅速恢復3 、有導致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據。2 1 3 不確定性藥物性肝損害： 1在存在其它致病因素的情況下，用藥與出現癥狀或發現化 驗檢查異常的時間支持藥物性肝損害； 2 無其它致病因素，但用藥與出現癥狀或發現化驗檢查 異常的時間不支持藥物性肝損害。 2 2 1997 年， Maria 等 提出了 “藥物性肝損害診斷臨床評分 ”系統： I 用藥與臨床表現的時間關系： A 用藥至出現癥狀或發現化驗檢查異常的時間： 4 天一 8 周 （ 再 次用藥時小于4 天）加 3 分； 4 天或 8 周加 1 分；B 停藥至出現癥狀或發現化驗檢查異常的時間：0 7天加3分；815天不加分；15天（

11、需除外胺碘酮等停藥后在體內的持續作用）減3分；C.停藥至轉氨酶降至正常上限兩倍以下的時間：6個月（淤膽型或混合型）；2個月（肝細胞型 ）加 3 分； 6 個月 （淤膽型或混合型） 或2 個月 （肝細胞型 ） 不加分。n.排除其他致病因素：病毒性肝炎、酒精性肝病、已有肝病和其它（妊娠，急性低血壓）完全排除加 3 分；部分排除不加分；可能存在減1 分；很可能存在減3 分。田.肝臟外表現：皮疹、發熱、關節痛、嗜酸性粒細胞增多（6 %）、血細胞減少，有=4項加3分；有23項加2分；僅有1項加1分；無不加分。IV.再次用藥：再次出現癥狀或發現化驗檢查異常加3分；未再出現癥狀或發現化驗檢查異常不加分。 V

12、 既往有關該藥引起藥物性肝損害的報道：有加2 分；無且該藥上市不足 5 年不加分；無且該藥上市超過5年減3分。總分17可確診為藥物性肝損害；1417很可能為藥物性肝損害；10 13 可能為藥物性肝損害；69藥物性肝損害的可能性很小；6可排除藥物性肝損害。Aithal 等 回顧了 1992 1996 年間 135 例發生藥物不良反應的患者的資料， 并將其按 1990 年 巴黎國際會議共識 區分為 “藥物相關性肝損害 ”、 “非藥物相關性肝損害”和 “不確定性藥物性肝損害” 。同時，將其按 “藥物性肝損害診斷臨床評分 ”系統 進行評分，以6 分和 9 分為界分為三組。研究表明，上述兩套診斷系統具有

13、良好的一致性。 3 藥物性肝損傷的臨床監測 3.1 監測原則： 1 、提高防治藥物性肝損傷的臨床意識； 合理用藥，及時檢測及停用疑似藥物 2 、藥物性肝毒性臨床檢測建議： - 生化指標 無報道藥物 不須監測 可能藥物 密切檢測 3.2 藥物性肝損傷的臨床監測方法： 1 、血清轉氨酶大于正常上限2 5 倍，無癥狀著， 2-4 周監測；2 、血清轉氨酶大于正常上限10 倍 肝損傷 ，立即停藥觀察；3 、血清轉氨酶大于正常上限3 倍， TB 隨之升高至正常上限的 2 倍以上，而ALP 正常 高危險性肝細胞黃疸，立即停藥觀察。 4 藥物性肝損傷治療 4.1 治療原則 1 、關鍵是停用和防止再次使用引起

14、肝損傷的藥物，盡量避免同類藥物； 2 、誤服大量肝毒性藥物者，早期洗胃、導瀉、并加用吸附劑，清除殘余藥物；也可用血液透析、 利尿等措施促進其排泄和清除； 3 、加強支持療法，維持內環境穩定，維護重要器官功能，促進肝細胞再生； 4、應用特殊解毒劑和（或）防治肝損傷藥物； 5 、重癥患出現肝功能衰竭時，可采用人工肝支持療法，對預期有可能死亡的高危患者，應考慮 緊急肝移植治療。 4.2 治療方法4.2.1 一般支持療法1. 臥床休息2. 攝入足量熱卡和蛋白質，維持水電平衡-充足熱卡-減少體內蛋白消耗-利于肝細胞再生和修復-成年人每日總熱量不少于2000kcal ， 除肝性腦病外， 日供蛋白質1.0-

15、1.5g/kg ， 保證必需氨基酸、支鏈氨基酸的供給葡萄糖能夠解毒、補充熱量，高滲葡萄糖還能夠利尿、排毒、退黃作用。靜脈補充葡萄糖時應每 4-6 克糖加 1 個單位胰島素以促進糖原的合成， 并注意補鉀。 需要注意長期、 過量使用葡萄糖有發生糖尿病、 脂肪肝的潛在危險。 嚴重的患者在液體受限制的情況下單純補充葡萄糖其熱量往往不夠，可以輸入中長鏈脂肪乳（單純長鏈脂肪乳因氧化不全可引起脂肪肝和膽紅素升高） 。3. 補充多種維生素- 維生素 C 是一種氧化還原劑，有解毒作用-維生素 E 為脂溶性維生素，動物實驗表明維生素 E 缺乏可以引起肝細胞壞死。-維生素 K 為脂溶性維生素，在肝內促進凝血酶原及凝

16、血因子2、 7 、 9、 10 的合成，激發肝細胞攝取營養物質而促進肝細胞的修復，并延緩皮質激素在肝內的分解而間接加強皮質激素的作用。維生素 K1 10-40mg/ 日肌注或靜滴，靜脈應用每分鐘不要超過2.5mg 。復合維生素B 參與糖脂蛋白質的代謝并促進肝細胞的再生。4.2.2 保肝治療1 降酶聯苯雙酯（停藥后反彈率高達 40% 以上） 、甘草甜素（甘利欣、強力寧、美能：具有保護肝細胞膜，抗炎、免疫調節、類固醇作用、抑制病毒增殖的作用） 、中藥水飛薊類（復方益肝靈） 、茵枝黃等。2 退黃苯巴比妥類（魯米那） 、腺苷蛋氨酸（思泰美：特異性針對肝內膽汁淤積） 、熊去氧膽酸（促進內源性膽汁酸分泌，

17、減少重吸收。增加膽汁轉運蛋白活性） 、門冬氨酸鉀鎂（降BIL ，防止肝壞死，促進肝細胞再生） 、消膽胺（陰離子交換樹脂，親和膽鹽，可止癢） 、膽維他（能夠增加肝內還原性谷胱甘肽的水平，促進膽汁的分泌、能夠降低門靜壓、 促進唾液的分泌，促進胃腸的蠕動、消除口臭） 、納洛酮（有止癢作用） 。3 改善微循環丹參（活血化淤、改善微循環、促進肝細胞再生和抗纖維化） 、葛根素、前列腺素（凱時、保達新、勃樂欣：能夠改善微循環、保護肝細胞膜和溶酶體膜防止和減輕肝細胞的壞死，主要用于肝衰竭的早期） 。4 . 改善肝細胞代謝（解毒） -還原型谷胱甘肽（阿拓莫蘭或者古拉定：能夠與含巰基毒物結合而解毒，并有抗自由基氧

18、化作用而保護肝細胞膜） 、硫普羅寧（凱西萊：能夠與含巰基毒物結合而解毒， 并有抗自由基作用而保護肝細胞膜， 對急性肝細胞損害和放化療引起的白細胞下降有較好的防治作用） 、肝泰樂。5促進肝細胞再生促肝細胞生長素、易善復（它主要成分為磷脂，從大豆中提取，作用于肝細胞膜和參與肝脂肪代謝，從而護肝和防治脂肪肝）5 .2.3 腎上腺皮質激素4.2.3.1 機制： 腎上腺皮質激素可以抑制免疫反應、 穩定肝細胞膜而起到非特異性抗炎、 抗過敏、抗滲出的作用，并能夠促進肝細胞對非結合膽紅素的攝取。主要用于利膽，短程給藥。4.2.3.2 適應癥：黃疸迅速加重（膽紅素每日上升超過 17.1umol/L ） ，或者其

19、他方法治療10 天左右黃疸無明顯下降（膽紅素超過340umol/L ）的青壯年患者。對于有肝炎病毒復制、嚴重感染、嚴重糖尿病、嚴重高血壓、有精神病史、有活動性消化性潰瘍有近期出血史、有食道胃靜脈曲張近期出血史、有活動性結核病、妊娠3 個月以內的孕婦、以及肝癌患者要慎用或者不用。老年人也要慎重。4.2.3.3 藥物選擇常用的有強的松（強的松龍）、甲基強的松龍、琥鉗酸氫化考的地松、地塞米松等。地塞米松為長效制劑，組織作用時間可達36小時，抗炎作用是強的松的200倍，水鈉滯留副作用輕，但其在體內的替代作用特別強，應用 1個月就可以使得腎上腺皮質萎縮。氫化考地松含50%的酒精成分，對肝臟不利，所以常用琥粕酸氫化考的松。強的松需要在肝臟轉化為強的松龍后才能夠起作用，并有可能加重肝臟負擔，所以口服最好選擇強的松龍